disfunzione endoteliale Vascolare, un importante mediatore nella cardiomiopatia diabetica
la malattia Cardiovascolare è la principale causa di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici. È stato a lungo stabilito che il diabete aumenta significativamente il rischio di malattie cardiovascolari, con gli uomini diabetici che hanno due volte più probabilità di soffrire di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) rispetto agli individui non diabetici e alle donne diabetiche che hanno cinque volte più probabilità di sviluppare CHF . Infatti, il 68% dei decessi nei pazienti diabetici di tipo 2 sono causati da complicanze cardiache . È interessante notare che un sottoinsieme di pazienti diabetici sviluppa disfunzione ventricolare sinistra in assenza di malattia coronarica, ipertensione o malattia vascolare. Questa osservazione, fatta per la prima volta da Rubler et al. nel 1972, è ora noto come cardiomiopatia diabetica . Attualmente, la cardiomiopatia diabetica è definita come disfunzione ventricolare che si verifica indipendentemente dall’ipertensione o dall’ischemia miocardica nei pazienti diabetici. È importante notare, tuttavia, che la cardiomiopatia diabetica esiste raramente senza queste caratteristiche e che la presenza di queste comorbidità gioca un ruolo nel migliorare le complicanze associate alla malattia.
Mentre la cardiomiopatia diabetica è ora riconosciuta come un’entità clinicamente distinta, i meccanismi alla base della sua patogenesi sono ancora poco conosciuti. In questa recensione, esamineremo le prove su come la disfunzione endoteliale indotta dal diabete media la disfunzione cardiaca. In particolare, ci concentreremo sui cambiamenti indotti dall’iperglicemia che si verificano nell’endotelio vascolare durante il diabete e su come questi cambiamenti possono contribuire allo sviluppo della cardiomiopatia diabetica. Verranno discussi diversi potenziali meccanismi che sono stati implicati nella disfunzione endoteliale nella cardiomiopatia diabetica.
Manifestazioni cliniche della cardiomiopatia diabetica
La cardiomiopatia diabetica colpisce sia i pazienti diabetici di tipo 1 che di tipo 2 ed è caratterizzata da una varietà di cambiamenti funzionali e strutturali nel cuore. Nelle prime fasi della malattia, la disfunzione diastolica ventricolare sinistra (LVDD) è la complicanza cardiaca più diffusa . Sebbene precedenti rapporti utilizzando l’ecocardiografia Doppler abbiano stimato che LVDD colpisce ~40% -64% dei pazienti diabetici asintomatici, l’emergere di misurazioni più dirette e accurate della funzione diastolica, come il colore M-mode e l’imaging del tessuto Doppler, hanno causato queste stime a salire fino al 75% . La disfunzione sistolica è un’altra caratteristica della cardiomiopatia diabetica, anche se di solito si sviluppa durante le fasi successive della malattia dopo che è stata stabilita la disfunzione diastolica . Lo sviluppo di disfunzione sia diastolica che sistolica nei diabetici può essere spiegato dall’iperglicemia e dall’iperinsulinemia piuttosto che dall’obesità, dall’ipertensione o dalla malattia coronarica .
La cardiomiopatia diabetica è anche associata all’ipertrofia ventricolare sinistra, indipendente dalla malattia coronarica . L’ipertrofia sembra essere osservata solo in pazienti con diabete, non in pazienti con ridotta glicemia a digiuno o ridotta tolleranza al glucosio, suggerendo che sia una conseguenza di effetti diabetici a lungo termine . Inoltre, la cardiomiopatia diabetica è caratterizzata da un aumento sia della fibrosi perivascolare che interstiziale .
Meccanismi potenziali alla base della cardiomiopatia diabetica
È probabile che lo sviluppo della cardiomiopatia diabetica sia multifattoriale. Diverse vie sono state implicate, tra cui disfunzione endoteliale vascolare, tossicità del glucosio, disfunzione mitocondriale e lipotossicità . È difficile determinare come ciascuno di questi fattori contribuisca individualmente alla disfunzione cardiaca nei pazienti diabetici. Tuttavia, il coinvolgimento dell’endotelio vascolare sta diventando un front-runner nella patogenesi di questa malattia. L’iperglicemia, un segno distintivo del diabete, è stata identificata come una delle cause principali della disfunzione endoteliale sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2 . Alti livelli di glucosio portano a molteplici modificazioni biochimiche nelle cellule endoteliali e nei miociti. Queste modifiche includono glicazione non enzimatica migliorata, cambiamenti mediati da sorbitolo-myo-inositolo, alterazioni potenziali redox e attivazione della protein chinasi C (PKC) . L’iperglicemia causa anche un aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle cellule endoteliali, travolgendo la capacità della cellula di superare lo stress ossidativo . Nella sezione seguente, discuteremo gli effetti del diabete sull’endotelio vascolare e come possono potenzialmente svolgere un ruolo nello sviluppo della cardiomiopatia diabetica.
Meccanismi di disfunzione endoteliale nella cardiomiopatia diabetica
Normale metabolismo delle cellule endoteliali
In condizioni di salute, le cellule endoteliali sono quiescenti e svolgono un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi vascolare. Il metabolismo delle cellule endoteliali è mostrato in Fig. 1. Il glucosio entra nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-1, la cui attività è prevalentemente regolata dalle concentrazioni extracellulari di glucosio . L’assorbimento di glucosio attraverso questo recettore avviene in modo indipendente dall’insulina . Di conseguenza, le cellule endoteliali sono più suscettibili al danno indotto dall’iperglicemia rispetto ad altri tipi di cellule.
Normale metabolismo delle cellule endoteliali. Nelle cellule endoteliali sane, il glucosio entra nella cellula attraverso il recettore GLUT-1, in modo indipendente dall’insulina. La produzione di energia avviene principalmente per glicolisi, piuttosto che attraverso la fosforilazione ossidativa. Durante la normale funzione endoteliale, parte del glucosio-6-fosfato prodotto durante la glicolisi viene deviato nella via del pentoso fosfato. Lo scopo di questo percorso è quello di produrre NADPH, un importante antiossidante nelle cellule endoteliali, così come i pentosi, che possono essere utilizzati per produrre acidi nucleici, nucleotidi e amminoacidi. Permette anche la conversione di glutatione disolfuro (GSSG) torna all’glutatione (GSH), che aiuta a prevenire lo stress ossidativo mediante la conversione di H2O2 in H2O
La generazione di ATP nelle cellule endoteliali avviene principalmente attraverso il pathway glicolitico, piuttosto che attraverso la fosforilazione ossidativa . Durante la glicolisi, alcuni glucosio-6-fosfato (G-6-P) viene deviato nella via del pentoso fosfato, producendo NADPH, un antiossidante trovato nelle cellule endoteliali, così come i pentosi, che possono essere usati per produrre acidi nucleici, nucleotidi e amminoacidi. Questo processo consente anche la conversione del glutatione disolfuro in glutatione, che aiuta a prevenire lo stress ossidativo convertendo H2O2 in H2O.
L’ossidazione degli acidi grassi si verifica nelle cellule endoteliali; tuttavia, non è chiaro quale ruolo giochi questa ossidazione poiché sembra contribuire molto poco alla produzione di energia nell’endotelio . Durante i periodi di privazione del glucosio, vi è un aumento dell’ossidazione degli acidi grassi, suggerendo un grado di compensazione metabolica . Diverse teorie sono state proposte per la ragione dietro l’ossidazione degli acidi grassi nelle cellule endoteliali. L’ossidazione degli acidi grassi è una fonte di NADPH che aiuta a mantenere l’equilibrio redox nelle cellule endoteliali. L’ossidazione dei lipidi può anche svolgere un ruolo nella regolazione della permeabilità delle cellule endoteliali . Infine, l’ossidazione degli acidi grassi nelle cellule endoteliali può essere importante nella sintesi de novo dei nucleotidi fornendo gli atomi di carbonio necessari per costruire aspartato e glutammato .
I cambiamenti indotti dal diabete nella via glicolitica
I cambiamenti metabolici associati al miocardio diabetico sono stati ampiamente studiati. In condizioni ipossiche o infiammatorie, come quelle che si verificano durante la cardiomiopatia diabetica, le cellule endoteliali lavorano per rivascolarizzare il tessuto per ripristinare la consegna di ossigeno e sostanze nutritive alle aree danneggiate. Le cellule endoteliali aumentano ulteriormente il loro flusso glicolitico durante la germinazione dei vasi, raddoppiando il loro tasso glicolitico durante i periodi di proliferazione o migrazione . Questo miglioramento permette alle cellule di migrare in aree ipossiche e proliferare dove il metabolismo ossidativo sarebbe compromessa. Questa alterazione, oltre a un maggiore trasporto del glucosio dovuto all’aumento dell’attività di GLUT-1 che si verifica durante il diabete, provoca un aumento delle concentrazioni intracellulari di glucosio nelle cellule endoteliali diabetiche . Le cellule endoteliali affrontano questo eccesso di glucosio attraverso diversi meccanismi.
Il glucosio può essere deviato nei rami laterali della glicolisi, come la via della biosintesi dell’esosammina, la via del pentoso fosfato, la via del poliolo e la via della glicazione. La via del pentoso fosfato è una via laterale della glicolisi con due fasi: la fase ossidativa e la fase non ossidativa. Il glucosio entra nella via del pentoso fosfato come G-6-P. Durante la fase ossidativa, il NADPH è prodotto, mentre durante la fase non ossidativa, i pentosi sono prodotti. In condizioni iperglicemiche, l’ingresso di G-6-P nella via del pentoso fosfato viene inibito, il che porta a una ridotta vitalità e migrazione delle cellule endoteliali . Inoltre, l’inibizione della via del pentoso fosfato porta allo stress ossidativo e alla disfunzione endoteliale , mentre la sovraespressione della G-6-P deidrogenasi, il primo enzima limitante la velocità della via del pentoso fosfato, diminuisce lo stress ossidativo endoteliale . La via della biosintesi dell’esosamina converte il fruttosio-6-fosfato (un intermedio glicolitico) in uridina 5′-difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), che in condizioni normali viene utilizzato per la glicosilazione proteica. Tuttavia, nelle cellule endoteliali diabetiche, la glicosilazione indotta da iperglicemia inibisce l’attivazione e l’angiogenesi dell’ossido nitrico sintasi (eNOS) endoteliale . Nella via del poliolo, l’aldoso reduttasi converte il glucosio in sorbitolo, usando fino NADPH. Il sorbitolo viene quindi convertito in fruttosio e 3-deossiglucosone, un precursore per la formazione di prodotti finali avanzati di glicazione (AGEs). La sovrapproduzione di età, che si verifica durante il diabete, causa una varietà di effetti dannosi nelle cellule endoteliali legandosi al recettore per i prodotti finali avanzati di glicazione (RAGE), come l’aumento della permeabilità delle cellule endoteliali , l’inibizione dell’attività eNOS , l’impatto sul sistema di coagulazione e l’attivazione sia della NADPH ossidasi (NOX) che dell’NF-kB . Durante la via della glicazione, gli intermedi glicolitici vengono convertiti in metilgliossale, che modifica il DNA e le proteine. La sovraregolazione di questa via è stata implicata nella cardiomiopatia diabetica, portando ad un’inibizione dell’attività eNOS nelle cellule endoteliali .
Iperglicemia e permeabilità endoteliale vascolare
Nel diabete, l’iperglicemia è causata da ridotti livelli di insulina e / o resistenza all’insulina, portando a livelli eccessivi di glucosio circolante nel plasma sanguigno. Un livello di zucchero nel sangue con un intervallo costante tra ~5,6 e 7 mmol / L è considerato iperglicemico, mentre una concentrazione superiore a 11,1 mmol/L è considerata diabetica. Tuttavia, i sintomi di solito non sono evidenti fino a quando gli zuccheri nel sangue raggiungono livelli ancora più elevati di ~15-20 mmol / L. È interessante notare che l’iperglicemia a breve termine, causata dalla sospensione dell’insulina, è associata ad un aumento della funzione contrattile sistolica miocardica nei pazienti diabetici di tipo 2 con o senza insufficienza cardiaca . Livelli cronici di glucosio nel sangue superiori a 7 mmol / L possono portare a disturbi metabolici nelle cellule endoteliali e indurre danni agli organi, come mostrato in Fig. 2.
Disturbo metabolico indotto da iperglicemia nelle cellule endoteliali. Durante il diabete, l’ingresso di glucosio-6-fosfato nella via del pentoso fosfato è inibito. Questo provoca una riduzione della produzione di NADPH e un accumulo di H2O2, che contribuiscono allo stress ossidativo in pazienti cellule endoteliali
l’evidenza Sperimentale indica che iperglicemici condizioni di promuovere l’aumento della permeabilità dello strato di cellule endoteliali nel miocardio, mentre anche diminuendo la densità capillare . Un potenziale meccanismo per questo aumento della permeabilità durante il diabete è l’attivazione della via di segnalazione diacilglicerolo (DAG)-PKC . PKC è una famiglia di serina-treonina chinasi. La superfamiglia PKC può essere classificata in tre sottofamiglie: classica PKC (cPKC; α, β1, β2, e γ), romanzo PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, e μ), e atipica PKC (aPKC: ζ, λ/ι). L’attivazione di cPKC e nPKC dipende da DAG, mentre l’attivazione di aPKC non dipende da DAG . Le sottofamiglie DAG-dipendenti cPKC e nPKC sono state precedentemente associate a permeabilità vascolare nel diabete . L’attivazione di questa via può contribuire alla disfunzione endoteliale diabetica aumentando la permeabilità delle cellule endoteliali e l’adesione dei leucociti in diversi tessuti, tra cui il cuore, la retina e il rene . Il meccanismo con cui l’attivazione del PKC porta ad un aumento della permeabilità delle cellule endoteliali rimane poco chiaro. Recentemente è stato dimostrato nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVECs) che l’iperglicemia porta alla fosforilazione della catena leggera della miosina (MLC) da parte di PKC, che a sua volta causa la fosforilazione della tirosina VE-caderina e la rottura delle giunzioni aderenti . Le proteine associate alle giunzioni strette endoteliali includono transmembrana, scaffolding e proteine di segnalazione . In particolare, le proteine transmembrana occludina, tricellulina, la famiglia claudina e le molecole di adesione della giunzione, insieme alle proteine zonula occludens dell’impalcatura (ZO−1, -2 e -3), svolgono un ruolo importante nella formazione e nella regolazione delle giunzioni strette . L’attivazione mediata da iperglicemia di PKC è implicata nello sviluppo dello stress ossidativo ed è accompagnata da un eccessivo rilascio di radicali liberi, che promuovono la disfunzione della barriera endoteliale in molte condizioni vascolari, tra cui il diabete e l’ischemia cerebrale.
Inibizione indotta dal diabete di ossido nitrico
Un altro segno distintivo della disfunzione endoteliale è una carenza nella biodisponibilità di NO, insieme a una varietà di altri fattori vasoattivi prodotti dalle cellule endoteliali. In condizioni di buona salute, l’endotelio rilascia vasodilatatori, come NO, prostaciclina, e bradichinina, così come vasocostrittori, come vasocostrittore prostanoidi, endotelina, e per l’angiotensina-II. L’equilibrio tra il rilascio di vasocostrittori e vasodilatatori di cellule endoteliali aiuta a mantenere vascolare coronarica struttura. Durante la cardiomiopatia diabetica, si verifica uno squilibrio tra il rilascio di fattori costrittivi e rilassanti, come mostrato in Fig. 3. Le condizioni diabetiche causano un upregulation di vari vasocostrittori. Ad esempio , è stato osservato un aumento della produzione di endotelina nel cuore diabetico, che può portare a ipertrofia dei vasi e aumento della fibrosi miocardica, entrambe caratteristiche della cardiomiopatia diabetica . È importante sottolineare che, vasocostrittore prostanoidi, tra cui vasocostrittore prostaglandina H2 (PGH2), trombossano A2 (TXA2), e PGF2a, sono anche migliorate nel diabete. Questi prodotti, a loro volta, upregulate NAPDH ossidasi e fosfodiesterasi di tipo 4 e tipo 5 (PDE4 e PDE5), con conseguente aumento della produzione di ROS, degradazione di cAMP e cGMP e vasocostrizione . Inoltre, nelle cellule endoteliali diabetiche, vi è una risposta compromessa di iperpolarizzazione endoteliale-dipendente (EDH) . Ci sono arterie più piccole in cui la vasodilatazione mediata dall’endotelio è prevalentemente influenzata dall’EDH nelle cellule muscolari lisce vascolari. L’EDH provoca il rilassamento della muscolatura liscia vascolare iperpolarizzando la sua membrana cellulare e chiudendo i canali del calcio azionati dalla tensione, portando ad una riduzione dei livelli di calcio libero intracellulare .
Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC cellula endoteliale, SMC cellula muscolare liscia
Un fattore vasoattivo chiave coinvolto nel rilassamento endotelio-dipendente è NO. In presenza di ossigeno, NO viene sintetizzato da L-arginina e NADPH in una reazione catalizzata dall’ossido nitrico sintasi (NOS). Nei vasi diabetici, tuttavia, questa risposta vasodilatatrice NON dipendente viene persa . Questa carenza può essere causata dall’inattivazione di NO a causa di un aumento dei radicali liberi piuttosto che dalla ridotta attività o espressione di eNOS . Il trattamento di HUVECs e cellule endoteliali del cuore di ratto con D-glucosio porta ad un aumento della generazione di intermedi reattivi di ossigeno (ROI) . Inoltre, vi è un aumento delle concentrazioni ROS mitocondriali nelle cellule endoteliali coronariche da ratti diabetici . Inoltre, la vasodilatazione endotelio-dipendente nei ratti diabetici può essere ripristinata mediante trattamento con antiossidanti e il trattamento di aorta da ratti diabetici indotti da STZ e criceti con superossido dismutasi (uno scavenger specifico di anioni superossido) migliora il rilassamento endotelio-dipendente . Questa evidenza suggerisce un ruolo per gli antiossidanti nel migliorare la funzione cardiaca prevenendo la disfunzione endoteliale in presenza di diabete.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare come un aumento dello stress ossidativo possa portare a una diminuzione della disponibilità di NO nelle cellule endoteliali diabetiche, come la ridotta biodisponibilità di tetraidrobiopterina (BH4) (ossidazione di BH4) e lo sganciamento di eNOS . NOX è un enzima coinvolto nella segnalazione delle cellule endoteliali. Catalizza la riduzione dell’ossigeno in anioni superossido (O2−) usando NADPH come donatore di elettroni. Durante gli alti livelli di glucosio e le condizioni insulino-resistenti, l’attività di NOX, e quindi la produzione di anioni superossido, è aumentata . Anioni superossido reagiscono con NO per formare perossinitrite (ONOO−). Perossinitrite provoca ENOS disaccoppiamento, come descritto in Fig. 4. Il perossinitrite porta all’ossidazione di BH4, un cofattore necessario per l’attività NOS . Tuttavia, alcune prove suggeriscono che l’esaurimento di BH4 non è la causa principale della disfunzione endoteliale in vivo durante i periodi di stress ossidativo . Sebbene sia stato dimostrato che la supplementazione di BH4 è un trattamento efficace per sopprimere la produzione di anioni superossido e migliorare la vasodilatazione nell’endotelio, molti di questi studi sono stati fatti con concentrazioni di BH4 che sono 100 volte più grandi delle concentrazioni fisiologiche. Pertanto, sono stati proposti altri meccanismi. Ad esempio, il perossinitrito può causare l’ossidazione del centro zinco-tiolato di eNOS, con conseguente disaccoppiamento di eNOS .
Meccanismo di disaccoppiamento eNOS. Durante il diabete, l’iperglicemia attiva la NAD (P)H ossidasi (NOX), che è responsabile della conversione dell’ossigeno nell’anione superossido (O2-), utilizzando NADPH durante la reazione. Il superossido reagisce con NO per formare il perossinitrite (ONOO-). Si ritiene che il perossinitrite sia la causa principale dello sganciamento di eNOS nelle cellule endoteliali. In condizioni fisiologiche normali, NO è sintetizzato da eNOS da L-arginina e ossigeno, utilizzando BH4 come cofattore. Durante eNOS disaccoppiamento, tuttavia, ENOS produce superossido invece di NO, portando a stress ossidativo nelle cellule endoteliali. Si pensa che il perossinitrite reagisca con BH4 e che questa perdita di BH4 sia il principale meccanismo con cui eNOS si disaccoppia. Tuttavia, prove più recenti suggeriscono che altri meccanismi possono essere coinvolti
Altri meccanismi sono coinvolti nella disfunzione endoteliale NON indotta nel diabete. Un inibitore endogeno di NO sintasi, dimetilarginina asimmetrica (ADMA), si trova a livelli elevati nei pazienti con diabete di tipo 2 . L’alta compromissione indotta dal glucosio dell’attività della dimetilarginina dimetilaminoidrolasi (DDAH) causa accumulo di ADMA e può contribuire a una riduzione dell’espressione di NO e della disfunzione vasodilatatrice endoteliale nel diabete . La tempra di NO per età nel diabete svolge un ruolo importante nello sviluppo della compromissione vasodilatatoria .
Lo stress mito-ossidativo e la disfunzione mitocondriale nel diabete
Molte prove indicano che il metabolismo del miocardio è alterato nel diabete, che probabilmente contribuisce alla cardiomiopatia diabetica. I mitocondri sono il centro del metabolismo e sono quindi suscettibili di essere influenzati dal metabolismo alterato associato al diabete. Lo stress ossidativo si verifica quando c’è uno squilibrio tra la produzione di ROS, che includono O2−, NO, il radicale idrossilico, il perossido di idrogeno e il perossinitrito e la capacità della cellula di disintossicare gli intermedi reattivi. L’iperglicemia media l’induzione dello stress ossidativo nella patogenesi delle complicanze diabetiche, compresa la cardiomiopatia diabetica . Ad esempio, l’iperglicemia porta ad un aumento del ROS mitocondriale nelle cellule endoteliali diabetiche, che causa danni al DNA ossidativo. Questo danno attiva la via della poliADP-ribosio polimerasi (PARP-1), come mostrato in Fig. 5, un percorso coinvolto nella lesione del DNA. La sua attivazione stimola il trasferimento di unità di ADP-ribosio da NAD + a proteine nucleari, con conseguente esaurimento di NAD + e ATP dalla cellula. L’inibizione di PARP-1 nelle cellule endoteliali può prevenire la disfunzione endoteliale causata dal diabete . L’attivazione di PARP-1 inoltre conduce all’inibizione di glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) , causante l’accumulazione dei mediatori glycolytic. Questi intermedi vengono deviati in diversi percorsi, tra cui la via della biosintesi dell’esosamina, la via dei polioli e la via della glicazione, che sono tutti aumentati nelle cellule endoteliali iperglicemiche .
Effetti dello stress ossidativo mitocondriale sulla funzione endoteliale. Durante il diabete, c’è un aumento dello stress ossidativo mitocondriale, che causa danni al DNA mitocondriale. Questo attiva la via PARP-1 nel nucleo delle cellule endoteliali, che è stata implicata in risposta alla lesione del DNA. L’attivazione di PARP-1 ha dimostrato di inibire la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), un enzima chiave coinvolto nella glicolisi. Questa inibizione causa l’accumulo di intermedi glicolitici, che vengono deviati nella via del poliolo, nella via della biosintesi dell’esosamina o nella via della glicazione. Questi percorsi contribuiscono tutti alla disfunzione endoteliale. Il colore blu rappresenta il nucleo e il verde rappresenta i mitocondri
La sfingosina-1-fosfato (S1P), che si lega ai recettori S1P (S1PRs), regola anche una serie di attività biologiche nelle cellule endoteliali. Recentemente è stato dimostrato che alti livelli di glucosio aumentano la generazione di ROS e riducono marcatamente NO nelle cellule endoteliali e che questo effetto è completamente invertito dall’induzione di S1PR1 o dalla riduzione di S1PR2 . Questa scoperta suggerisce che S1PR1 e S1PR2 svolgono ruoli cruciali nella disfunzione endoteliale causata dalla produzione di ROS indotta da iperglicemia.
Inoltre, la sovrapproduzione indotta da iperglicemia di ROS mitocondriale (mtROS) in cellule endoteliali coltivate può essere inibita dall’attivazione di AMPK , che sembra funzionare attraverso l’upregulation di MnSOD (un antiossidante specifico mitocondriale) e UCP2 . Nei pazienti con malattia coronarica e diabete di tipo 2, elevati livelli di mtROS nell’endotelio hanno portato ad un aumento dell’attivazione di AMPK, che supporta un ruolo per AMPK nella protezione contro lo stress ossidativo . L’upregulation di AMPK nell’endotelio dei topi diabetici può anche impedire la disfunzione endoteliale . Pertanto, AMPK può essere un nuovo obiettivo terapeutico nel trattamento del diabete migliorando l’omeostasi della glicemia, i profili lipidici e la pressione sanguigna . Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l’inibizione del ROS può fornire effetti benefici nella prevenzione della cardiomiopatia diabetica.
C’è anche uno squilibrio tra fissione mitocondriale e fusione nelle cellule endoteliali diabetiche, che può essere correlato ad un aumento dello stress ossidativo. La fissione mitocondriale è definita come la divisione di un mitocondrio in due mitocondri separati, portando all’eliminazione dei mitocondri danneggiati e disfunzionali. La fusione mitocondriale è la fusione di due o più mitocondri in un mitocondrio, che consente la formazione di una rete dinamica in grado di rispondere ai cambiamenti metabolici. Questo equilibrio mantiene la normale funzione mitocondriale . Uno squilibrio tra fissione mitocondriale e fusione può contribuire allo sviluppo di disfunzione endoteliale nel diabete . L’esposizione delle cellule endoteliali all’iperglicemia porta ad un aumento della fissione mitocondriale, che può essere migliorata diminuendo le concentrazioni di anioni superossido . Questa fissione può essere causata da un aumento dell’espressione della proteina 1 (DRP1) correlata alla dinamina, un attivatore della fissione mitocondriale o una diminuzione dell’atrofia ottica 1 (OPA1), un attivatore della fusione mitocondriale . Pertanto, la disfunzione mitocondriale nelle cellule endoteliali rappresenta un passo cruciale nello sviluppo della disfunzione endoteliale.
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