Tabella 1. Caratteristiche di base e sua relazione con la stratificazione del rischio del set di allenamento.

Tabella 2. Modello di regressione Cox multivariata (Training set).

Tabella 3. Calcolo del punteggio e dei punti di taglio dei gruppi prognostici.

Discussione

Nella presente analisi di 1.022 pazienti trattati nel nostro istituto dal 2007 al 2018, abbiamo dimostrato che i sottotipi molecolari (HR e stato HER2), IFM, siti di metastasi extraepatiche (cervello, polmone e metastasi ossee), test di funzionalità epatica (bilirubina totale, LDH, e GAR) erano fattori prognostici indipendenti di BCLM pazienti. Quindi, un modello prognostico per i pazienti con BCLM è stato costruito utilizzando fattori prognostici.

Per quanto riguarda i sottotipi molecolari, HR positivo può indicare che la crescita e la proliferazione del cancro al seno sono ancora regolate da ormoni, chiamati tumori ormono-dipendenti. Allo stesso tempo, la terapia endocrina ha benefici tra cui poche reazioni avverse e effetti di lunga durata, che spesso possono portare benefici di sopravvivenza a lungo termine ai pazienti HR-positivi. Pertanto, HR positivo è stato considerato come un fattore significativo che suggerisce una prognosi favorevole nel cancro al seno precoce e metastatico (1, 3-5, 8-10, 16). Sebbene l’amplificazione e la sovraespressione di HER2 siano considerate un predittore di un rischio di metastasi a distanza e morte correlata al cancro al seno, gli agenti anti–HER2 sviluppati successivamente hanno notevolmente migliorato la sopravvivenza dei pazienti con cancro al seno HER2-positivi (2, 9, 17). Nell’era della terapia mirata, uno studio nei Paesi Bassi sudorientali ha rilevato che il rischio di mortalità dei pazienti HER2-negativi era aumentato del 44% (IC 95% 1,13–1,83, P = 0,003) rispetto ai pazienti HER2 positivi (9). Nel nostro studio, il rischio di morte dei pazienti HR-negativi e HER2-negativi è aumentato rispetto alle controparti HR o HER2-positive, in linea con queste osservazioni. I pazienti con una IFM breve, solitamente definita come ≤24 mesi, avevano una prognosi peggiore (3, 5, 9). Inoltre, i pazienti con MBC de novo sembravano avere una prognosi significativamente migliore rispetto ai pazienti con MBC ricorrenti, sebbene questa differenza fosse gradualmente ridotta con l’estensione dell’intervallo disease-free (DFI) o MFI (9, 18, 19). Lobbezoo et al. ha rilevato che i pazienti con IFM ≤24 mesi avevano un tempo di sopravvivenza significativamente più breve (9,1 vs. 29.4 mesi, P< 0,001) rispetto a quelli con malattie di stadio IV de novo, ma i pazienti con una IFM più lunga (>24 mesi) avevano una prognosi simile (27,9 contro 29,4 mesi, P = 0,73) (9). La possibile ragione di questo fenomeno è che i pazienti con MBC recidivante precedentemente sottoposti a terapia sistematica possono essere più resistenti alla chemioterapia rispetto ai pazienti naive alla terapia con MBC de novo, ma ulteriori indagini sono giustificate (9, 18, 19). Questo studio ha confermato che il tempo di sopravvivenza dei pazienti con una IFM lunga è stato ridotto rispetto alla MBC de novo con pazienti con una IFM breve che hanno dato un risultato significativamente peggiore.

La sopravvivenza MBC differiva significativamente in base ai siti metastatici e i pazienti con metastasi viscerali erano associati ad un aumentato rischio di mortalità rispetto a quelli con metastasi non viscerali (3-5, 9, 18). Inoltre, la presenza di metastasi cerebrali ha avuto un impatto maggiore sulla sopravvivenza rispetto a qualsiasi altro sito metastatico(3, 5, 9, 18). Non sorprende che più metastasi abbiano avuto un’influenza più sfavorevole sulla prognosi (3, 5, 9, 17, 18). In questa analisi, le metastasi extraepatiche, ad eccezione delle metastasi dei linfonodi distanti, potrebbero portare a una sopravvivenza ridotta, probabilmente perché le metastasi epatiche erano il fattore critico di pericolo di vita rispetto alle metastasi dei linfonodi.

Va notato che i pazienti con livelli più elevati di bilirubina avevano un rischio molto più basso per diverse malattie in parte attraverso le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie (20). Uno studio recente ha anche riferito che una riduzione di quasi il 40% del rischio di morte è stata dimostrata tra i pazienti con cancro al seno precoce con un livello di bilirubina totale più elevato (21). Tuttavia, l’iperbilirubinemia è stata associata a prognosi infausta tra i pazienti con BCLM (22). È possibile che, a differenza della bilirubina totale relativamente più alta tra i pazienti con carcinoma mammario non metastatico, una bilirubina aumentata 1,5 volte superiore al limite superiore della norma (ULN) tra i pazienti con BCLM possa prevedere gravi lesioni epatiche e, quindi, contribuire alla sospensione del farmaco o all’encefalopatia epatica.

L’effetto Warburg spinge le cellule tumorali a dipendere dalla glicolisi aerobica anche quando l’apporto di ossigeno è sufficiente, che è il segno distintivo del metabolismo del cancro in contrasto con i tessuti normali (23). LDH svolge un ruolo indispensabile nella glicolisi grazie alla sua capacità di convertire il piruvato in lattato durante le condizioni anaerobiche (24). I livelli deregolamentati di LDH potrebbero riflettere un carico tumorale più elevato, una risposta al trattamento più povera e una prognosi, che erano stati precedentemente riportati in tumori multipli (21, 24-26). Una meta-analisi sull’effetto prognostico di LDH in pazienti con cancro al seno ha mostrato che livelli più elevati di LDH hanno portato a OS insoddisfacente e sopravvivenza libera da progressione, che ha incluso 11 studi che hanno coinvolto 6.102 pazienti (27).

GGT, il principale antiossidante endogeno, rende gli amminoacidi precursori assimilati e coinvolge nella sintesi del glutatione (28). Il GGT nei tumori consente alle cellule di ricostituire rapidamente il glutatione dopo aver ricevuto una terapia antitumorale pro-ossidante e, pertanto, è correlato alla resistenza ai farmaci e alla scarsa sopravvivenza (29). È interessante notare che, Fentiman et al. ha riferito che è stata identificata una relazione significativamente positiva tra GGT elevato e rischio di cancro al seno (30). L’ALB sintetizzato dal fegato funziona come antiossidante, trasportatore di sostanze nutritive e partecipa alle vie del segnale grazie alle sue proprietà strutturali uniche (31). L’ipoalbuminemia di solito si verifica nei pazienti oncologici avanzati ed è attribuita a vari meccanismi, tra cui compromissione della sintesi epatica, aumento del catabolismo e cachessia (21, 31). L’ipoalbuminemia è un indicatore indipendente di prognosi infausta di vari tumori (21, 22, 32, 33). In contrasto con la diminuzione dei livelli di albumina sierica, i livelli sierici di GGT tendono ad essere elevati quando la funzionalità epatica è compromessa. Pertanto, GAR sulla base dei due parametri di cui sopra può avere il vantaggio di riflettere la capacità di riserva del fegato e prevedere la prognosi (32, 33). Nello studio attuale, la funzionalità epatica anormale (bilirubina totale, LDH e GAR) erano tutte correlate con un impatto prognostico sfavorevole sul sistema operativo.

Dopo aver analizzato la prognosi di 123 pazienti BCLM, Duan et al. trovato che i pazienti con tre o più metastasi epatiche portavano 2.rischio di morte aumentato di 26 volte rispetto ai pazienti con metastasi epatiche<3 in analisi multivariata (10). Tuttavia, le caratteristiche delle metastasi epatiche in questo studio sembravano non fare differenza. Ci sono due potenziali ragioni che contribuiscono a questa discrepanza. Prima di tutto, la distribuzione, il numero e il diametro massimo delle metastasi epatiche erano significativamente diversi nei tre gruppi di rischio, indicando che il rischio di mortalità aumentava con l’espansione delle metastasi epatiche nell’analisi univariata. Successivamente, la funzionalità epatica anormale era strettamente correlata al carico tumorale delle metastasi epatiche, regolando il ruolo di questi fattori nell’analisi multivariata.

Ci sono stati molti studi sui fattori prognostici nell’impostazione di BCLM. Un’analisi di 145 pazienti BCLM ha mostrato che ipoalbuminemia, età avanzata e negatività ER erano predittori indipendenti di scarsa sopravvivenza (22). Un’analisi del registro greco ha ottenuto risultati simili, in cui la positività delle risorse umane, il basso grado istologico, l’assenza di metastasi extraepatiche e il buon stato di prestazione erano fattori prognostici significativi per la prognosi favorevole nell’analisi univariata (34). Un recente studio basato sulla popolazione che ha incluso più di 4.000 pazienti con BCLM de novo ha identificato fattori demografici e socioeconomici, grado patologico, numero totale di metastasi extraepatiche, trattamento e sottotipo molecolare come parametri che influenzano significativamente la sopravvivenza globale (17). Regierer et al. sviluppato un punteggio prognostico per MBC basato sullo stato HR, IFM e siti di metastasi per prevedere la loro prognosi e individuare il trattamento ottimale, che è stato convalidato internamente ed esternamente (5). Sfortunatamente, lo stato HER2 non è stato incluso nel punteggio prognostico e, quindi, ne ha limitato l’applicabilità. Il GPA mammario modificato per i pazienti con BCBM che integrava quattro semplici parametri clinici ha avuto un ruolo immediato nel predire la loro sopravvivenza, ma non è stato applicabile per i pazienti con BCLM (7). A nostra conoscenza, non esiste un modello prognostico che integri questi fattori prognostici per i pazienti con BCLM, quindi il nostro modello ha un senso pragmatico.

C’erano anche alcune limitazioni in questa ricerca. In primo luogo, uno studio a centro singolo e retrospettivo ha inevitabilmente portato a pregiudizi di selezione sebbene il nostro modello prognostico sia stato convalidato internamente ed esternamente. In secondo luogo, i pazienti che hanno sviluppato metastasi epatiche più tardi nel corso della malattia sono stati esclusi in modo che non siamo stati in grado di valutare questi pazienti. In terzo luogo, in questo studio non erano disponibili informazioni dettagliate sullo stato di prestazione e sul trattamento.

Conclusioni

Nonostante queste limitazioni, questa ricerca può fornire un modello prognostico semplice e affidabile. Il principale vantaggio del nostro studio è l’incorporazione di parametri facilmente accessibili nella pratica clinica sulla base del grande campione di pazienti BCLM. A parte la squisita classificazione dei tumori secondo i metodi di sequenziamento di nuova generazione, il nostro modello può aiutare a identificare sottogruppi con prognosi diversa e guidare la terapia successiva.

Data Availability Statement

I contributi originali presentati nello studio sono inclusi nell’articolo/Materiale supplementare, ulteriori richieste possono essere indirizzate all’autore/i corrispondente/i.

Ethics Statement

Il presente studio è stato approvato dai comitati etici indipendenti del FUSCC. I pazienti / partecipanti hanno fornito il loro consenso informato scritto a partecipare a questo studio.

Contributi dell’autore

LJ ha proposto lo studio. XZ e YG hanno raccolto i dati. LJ e LF hanno analizzato i dati e scritto la prima bozza. ZW recensì criticamente il manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito all’articolo e hanno approvato la versione presentata.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Riconosciamo Lei Cheng per l’analisi dei dati.

Materiale supplementare

Abbreviazioni

BCLM, cancro al seno con metastasi epatiche; FUSCC, Fudan University Shanghai Cancer Center; ROC, curva caratteristica di funzionamento ricevitore; MFI, metastatico intervallo libero, risorse umane, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; OS, overall survival; MBC, metastasi del cancro al seno; BCBM, il cancro al seno con metastasi cerebrali; LM, metastasi epatiche; GPA, classificati valutazione prognostica; HB, emoglobina; HR, ormone recettore; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; TC, tomografia computerizzata; risonanza magnetica, risonanza magnetica; ALT alanina aminotransferasi; AST aspartato aminotransferasi; ALP, fosfatasi alcalina; LDH, lattato deidrogenasi; GAR, γ-glutamil transferasi all’albumina rapporto; GGT, γ-glutamil transferasi; ALB, albumina; CTCAE, Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi; ULN, limite superiore della norma.