Fattori di rischio per lo sviluppo di restenosi in-stent

Diversi fattori svolgono un ruolo importante nello sviluppo di ISR in BMS e DES (Figura 7). Il diabete è forse il fattore di rischio per il paziente più consolidato per ISR, in particolare con BMS – il tasso di ISR BMS può essere alto come 30-50%.16-19 Ci sono varie caratteristiche della lesione che conducono alla distribuzione non uniforme della droga e quindi contribuiscono ad una più alta incidenza di ISR.

La presenza di calcificazione moderata o grave è forse uno degli aspetti più impegnativi della PCI nella pratica contemporanea. Ci sono chiare prove che il grado di calcificazione della lesione influenza direttamente l’espansione dello stent. In molti studi clinici su larga scala, è stato dimostrato che la calcificazione è correlata proporzionalmente al fallimento dello stent, con un aumento dei tassi di fallimento della lesione bersaglio, rivascolarizzazione dei vasi bersaglio, infarto miocardico e morte nei pazienti con la maggior calcificazione della lesione.20,21 Far avanzare uno stent attraverso un recipiente tortuoso calcificato può portare alla rottura del polimero e/o del farmaco sulla superficie, che può ridurre l’efficacia anche del DES meglio progettato.

Il PCI delle lesioni lunghe (>20 mm) e dei vasi di piccolo calibro (<3 mm e specialmente quelli<2,5 mm) comporta un rischio molto più elevato di ISR e tali caratteristiche sono spesso osservate nel trattamento dell’occlusione totale cronica. Il rischio di ISR raddoppia se la lunghezza dello stent segmento >35 mm rispetto alla <20 mm.12,22,23 La relazione del diametro del vaso di ISR è stato segnalato in Armonizzare i Risultati Con Rivascolarizzazione e Stent nell’Infarto Miocardico Acuto (HORIZONS-AMI) di prova, in cui le dimensioni del vaso <3 mm era collegato ad una incidenza significativamente più alta di ISR.24 Le lesioni da biforcazione, specialmente quelle trattate con un doppio stent (la tecnica del vaso principale e del ramo laterale), hanno una maggiore incidenza di guasto dello stent, in particolare nel ramo laterale.25

Fisiopatologia della restenosi in-stent

È stato osservato che l’ISR secondario a BMS versus DES ha caratteristiche diverse, con importanti quali il ritardo temporale dall’impianto dello stent alla presentazione, la morfologia dell’ISR stesso e la risposta al trattamento.26,27 BMS ISR presenta presto (tipicamente 6-8 mesi) rispetto a DES ISR (tipicamente dopo 2 anni) che spesso ha una presentazione ritardata.28

Il processo infiammatorio iniziale si verifica subito dopo l’impianto dello stent ed è caratterizzato dalla deposizione di piastrine e fibrina, nonché da aderenze di neutrofili e macrofagi circolanti. Per diverse settimane queste cellule vengono sostituite da cellule infiammatorie croniche, che includono macrofagi e cellule giganti. Allo stesso tempo, questa lesione vascolare dai montanti dello stent nell’intima induce gli stimoli iniziali per la proliferazione e l’attivazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Di conseguenza, le cellule muscolari lisce vascolari migrano dai mezzi di tunica e i miofibroblasti migrano dalla tunica avventizia nella tunica intima, formando una matrice extracellulare. Ciò è dimostrato dall’aumento sistemico dei livelli dei marcatori infiammatori post PCI e anche dalla presenza di cellule infiammatorie nella placca.29 Questi processi culminano nella formazione di uno strato neointimale sopra il segmento stentato, con il suo lato luminale coperto dalle cellule endoteliali.22,30

DES ISR è caratterizzato da una guarigione ritardata della parete del vaso secondaria ai componenti dello stent come il polimero resistente. Sebbene il polimero durevole faciliti la somministrazione del farmaco, si traduce anche in un processo infiammatorio cronico non specifico (in particolare il polimero durevole su DES di prima generazione), che si traduce in neoendotelializzazione incompleta e occasionalmente può causare una specifica reazione di ipersensibilità.31 Ciò ha portato allo sviluppo di polimeri biodegradabili, ma dati recenti hanno suggerito sicurezza ed efficacia simili del polimero biodegradabile DES rispetto al polimero durevole di seconda generazione DES.32

I suddetti processi patogeni portano a diversi tempi di insorgenza e caratteristiche morfologiche. Mentre il BMS ISR raggiunge un picco di circa 3-6 mesi dopo l’impianto dello stent e presenta un pattern diffuso di formazione di neointima, il DES ISR ha un pattern prevalentemente focale, con insorgenza dopo 6-9 mesi e aumento fino a 2 anni dopo l’impianto.31,33

Neo-aterosclerosi

Quando si descrive la fisiopatologia dell’ISR, è importante comprendere il processo di neo-aterosclerosi. Come con la nave nativa, il processo aterosclerotico può influenzare anche neointima. Ciò si verifica a causa di endotelializzazione incompleta, che si osserva più comunemente nel DES rispetto al BMS, principalmente a causa dell’eluizione del farmaco stesso.34,35 Ciò si traduce in assorbimento di lipidi circolanti e formazione di placca, che è sottile e si verifica prima nel DES rispetto al BMS (2 anni contro 6 anni, rispettivamente).34 Ci sono diversi fattori di rischio indipendenti che portano alla neo-aterosclerosi: giovane età, durata più lunga dopo l’impianto dello stent, stent sirolimus o paclitaxel, fumo, malattia renale cronica e colesterolo LDL >3,9 mmol/l.34

L’ISR era precedentemente considerato una patologia clinica benigna, ma può presentarsi come sindrome coronarica acuta (ACS).36,37 Magalhaes et al. ha rilevato che l’incidenza di ACS nel paziente che si presentava con DES-ISR (DES di seconda generazione) che richiedeva la rivascolarizzazione dei vasi bersaglio era del 66,7% e l’IM era del 5,2%.38 Ciò si verifica a seguito di un’accelerazione del processo neo-aterosclerotico, che culmina nella rottura della placca e nella formazione di trombi, che può manifestarsi come trombosi tardiva dello stent.39 È anche importante ricordare che i pazienti stabili con ISR hanno una prognosi favorevole e dovrebbero essere valutati con tecnologie convalidate contemporanee come il filo di pressione prima di intraprendere la PCI.40,41

Diagnosi e valutazione della restenosi in-stent

L’angiografia coronarica selettiva è lo strumento diagnostico iniziale per diagnosticare e valutare l’ISR, nonostante la sua risoluzione limitata. Sebbene le caratteristiche moderne delle apparecchiature fluoroscopiche, come il potenziamento dello stent, consentano la diagnosi di uno stent sottoespandito, è raro che l’angiografia coronarica da sola fornisca informazioni sufficienti sul meccanismo del fallimento dello stent. Gli strumenti di imaging intra-coronarico come l’ecografia intravascolare e la tomografia a coerenza ottica (OCT) sono ora raccomandati per PCI per il fallimento dello stent, poiché entrambe le tecniche di imaging consentono una valutazione dettagliata del vaso nativo e del segmento stentato per fornire informazioni meccanicistiche precise (Figura 8).42 Tali fattori che possono essere facilmente identificati sono sottodimensionamento dello stent, sottodistribuzione o sottoespansione, mancanza geografica della lesione e frattura dello stent.43,44 L’imaging intra-coronarico aiuta anche la visualizzazione di iperplasia neo-intimale, neo-aterosclerosi, stenosi del bordo, calcificazione sottostante e fornisce istruzioni chiare su quali dispositivi sono necessari per preparare la lesione e quindi dimensionare ed espandere accuratamente lo stent.45 Le prove confermano questo approccio. Ad esempio,è stato dimostrato che la rivascolarizzazione intravascolare ecoguidata fornisce migliori risultati clinici e angiografici,46, 47 con un aumento di 1 mm2 dell’area minima dello stent associato a una diminuzione del 20% dell’ISR BMS.27,48

OCT ha una migliore risoluzione assiale (15 µm), che aiuta a differenziare morfologicamente tra la banda tissutale omogenea ad alto segnale di BMS (costituita da iperplasia neointimale ricca di cellule muscolari lisce vascolari) e la banda tissutale eterogenea, focale e stratificata di DES (ricca di proteoglicani e contenuto di fibrina).27,49

Inoltre, prima di considerare la terapia sulla ISR diagnosticata angiograficamente in pazienti stabili, è importante valutare se la lesione sta causando ischemia e guidare la terapia utilizzando una tecnologia aggiuntiva e convalidata come il filo di pressione (Figura 8).40,41 Precedentemente è stato indicato che l’angiografia coronarica da sola correla male con il significato funzionale delle lesioni ISR moderate.41,50 Con l’avvento della tecnologia iFR e SyncVision, è ora possibile valutare simultaneamente il significato funzionale della lesione, misurare la lunghezza del segmento stented atteso e prevedere l’iFR post rivascolarizzazione, il tutto può essere eseguito senza indurre iperemia.51

Trattamento della restenosi in-stent

Stent di metallo nudo Restenosi In-stent

Nel corso degli anni, sono stati fatti diversi progressi nel trattamento dell’ISR con un focus iniziale su BMS-ISR, che aveva un alto tasso di incidenza.4-6 L’identificazione del meccanismo di ISR è fondamentale per la comprensione del modo migliore per affrontare la lesione. Ad esempio, uno stent sottodimensionato con materiale intraluminale minimo può essere meglio ottimizzato semplicemente dilatando il palloncino (Figura 8). Meccanismi più complessi di ISR come iperplasia neointimale grave o neo-aterosclerosi possono richiedere strategie di debulking, utilizzando strumenti come palloni di punteggio o aterectomia (Figura 2). Ci sono stati molti studi che confrontano le strategie alterative PCI per il trattamento di ISR (Tabella 1).

Due studi che studiavano il ruolo dell’aterectomia rotazionale nel trattamento dell’ISR BMS hanno prodotto risultati contrastanti. L’aterectomia rotazionale ha avuto tassi di fallimento delle lesioni target significativamente più bassi nella aterectomia rotazionale rispetto all’angioplastica a palloncino per la restenosi diffusa nello stent (ROSTER), mentre la POBA ha avuto una restenosi significativamente più bassa nell’angioplastica rispetto all’aterectomia rotazionale per il trattamento della restenosi diffusa nello stent (ARTIST).52,53

L’uso dell’aterectomia laser ad eccimeri conferisce diversi vantaggi, come la capacità di modificare la placca dietro i montanti dello stent, riduzione del rischio potenziale di emboli distali e minor rischio di frattura o intrappolamento dello stent.54-56 Questi vantaggi si sono tradotti in risultati superiori come un maggiore guadagno luminale acuto nel trattamento del complesso DES ISR, come recentemente riportato da Ichimoto et al.57 In ISR cronicamente occluso o dove c’è un’incapacità di attraversare la lesione con dispositivi che modificano la malattia, l’aterectomia laser ad eccimeri è l’opzione migliore.

Una volta che lo stent esistente è stato adeguatamente ottimizzato, la decisione successiva è come prevenire l’ISR futuro a causa di lesioni del vaso e fornire una soluzione duratura a lungo termine. L’uso di un DEB (drug-eluting balloon) conferisce potenzialmente alcuni vantaggi rispetto a un DES. Questi includono distribuzione omogenea del farmaco nella parete del vaso (specialmente se lo stent originale è stato espanso in modo non ottimale), assenza di polimero che porta alla riduzione del processo infiammatorio cronico e riduzione del numero di strati dei montanti dello stent.58 Il vantaggio clinico e angiografico di paclitaxel-eluting balloon (PEB) rispetto a POBA e PES nel trattamento di BMS ISR è stato dimostrato nel trattamento della restenosi in-stent mediante palloni rivestiti di Paclitaxel PTCA (PACCOCATH ISR) I e II e catetere a palloncino Paclitaxel-Eluting PTCA negli studi sulla malattia coronarica (PEPCAD) II, rispettivamente.59-61 Il ruolo del PEB nel trattamento dell’ISR del BMS è stato ulteriormente stabilito quando ha dimostrato risultati comparabili con lo stent a eluizione di everolimus (EES) nello stent intra-stent di stent di metallo nudo (COSTOLE) V e nel trattamento degli studi di restenosi in-stent (TIS).62,63

L’uso del DES nel trattamento dell’ISR del BMS è stato valutato e confermato con fermezza dallo stent a eluizione Sirolimus per la restenosi in-stent (SISR) e dallo Stent coronarico a eluizione TAXUS Paclitaxel nel trattamento della restenosi In-Stent (TAXUS V ISR), evidenziando tassi più bassi di restenosi binaria e migliori risultati clinici con DES rispetto alla brachiterapia complessa.64,65 Allo stesso modo, quando DES è stato confrontato con POBA per il trattamento di BMS ISR, ha mostrato risultati superiori nello studio ISAR-DESIRE e RIBS II.66,67

Stent in-stent Restenosi

DES ISR è associato a risultati peggiori rispetto a BMS ISR, e questo ha portato allo sviluppo di diverse strategie di trattamento utilizzando DES o PEB.68,69 Preparazione lesione nel trattamento di-limus DES ISR è stato studiato nel Stenting intracoronarico e risultati angiografici: Stent farmaco-Eluting per Restenosi In-stent (ISAR-DESIRE) 4 studio, dove l’uso di un palloncino punteggio prima di DEB ha portato ad una percentuale significativamente inferiore di diametro stenosi e tasso di restenosi rispetto a POBA.70 Questa differenza è dovuta a una migliore precisione, potenza (15-25 volte superiore al POBA), espansione uniforme e sicurezza (velocità di dissezione e perforazione inferiori) del palloncino di punteggio angiosculpt rispetto al POBA.71-73

Dato che la maggior parte dei casi contemporanei di ISR sono in DES e non BMS, l’opzione di trattare semplicemente la lesione con un altro DES di solito non è l’ideale. Come descritto sopra, DEB offre diversi vantaggi, e questi sono stati stabiliti anche nel trattamento del DES ISR. PEB è risultato essere migliore o altrettanto efficace nel trattamento di DES ISR rispetto a POBA o PES, come studiato negli studi PEPCAD-DES e PEPCAD China ISR e ISAR-DESIRE 3, rispettivamente.74-76 Allo stesso modo, Naganuma et al. non è stata segnalata alcuna differenza negli endpoint di rivascolarizzazione della nave bersaglio e della MAZZA, quando la biforcazione BMS/DES ISR è stata trattata utilizzando EES o PEB.77 Quando PEB è stato confrontato con EES nel trattamento di DES ISR, risultati contrastanti sono stati rivelati dallo studio Drug-Eluting Balloon for In-Stent Restenosis (DARE) e dai dati di esito a 3 anni recentemente pubblicati dallo studio RIBS IV.78,79 Vi è quindi un sufficiente corpo di prove a sostegno dell’uso di DEB nel trattamento di DES ISR dove clinicamente adatto e indicato.

Trattare DES ISR secondario a sottodimensionamento dello stent, dissezione del bordo o frattura dello stent è meglio trattato usando un altro DES. Il ruolo di DES simile (homo) o DES diverso (etero) è stato valutato per capire se un farmaco anti-proliferativo simile o diverso offre alcun vantaggio. Questo è stato studiato negli studi ISAR-DESIRE 2, Stent di eluizione di farmaci di nuova generazione per la restenosi in-stent di stent di eluizione di farmaci (RESTENT-ISR) e RIBS III.80-82 Mentre ISAR-DESIRE 2 e RESTENT-ISR non hanno rivelato alcuna differenza significativa tra l’uso di stent homo o etero, RIBS III ha trovato risultati clinici e angiografici significativamente migliori nel gruppo etero-DES.

Un concetto alternativo all’uso ripetuto di DES quando un DEB da solo è considerato inadeguato è stato quello di considerare dispositivi bioresorbibili. Ciò potrebbe potenzialmente offrire l’opportunità di trattare l’ISR senza impiantare strati multipli a lungo termine di stent (noti come “pelle di cipolla”). L’Absorb (Abbott Vascular) è stato lo scaffold vascolare bioresorbibile più utilizzato sin dai primi studi condotti nell’uomo su lesioni semplici de novo nel 2006.83

In letteratura recentemente pubblicata, sono stati riportati tassi di fallimento delle lesioni target a 12 mesi del 9,1-12,2% con scaffold vascolari bioresorbibili nel trattamento di BMS/DES ISR.84,85 Sebbene utilizzato da alcuni operatori in casi ISR, lo spessore relativo del puntone (160 µm), l’impronta e la necessità di una preparazione della lesione quasi perfetta hanno limitato significativamente l’uso in caso di guasto dello stent per la maggior parte degli impiantatori BVS. Absorb è stato rimosso dal mercato in 2017 dopo che diversi studi hanno evidenziato un aumento dei tassi di trombosi dello scaffold rispetto a DES e la mancata corrispondenza dei tassi di fallimento della lesione bersaglio/rivascolarizzazione della nave bersaglio entro i primi 3 anni mentre il dispositivo si è riassorbito.

Conclusione

Il fallimento dello stent attraverso la restenosi dello stent rimane un evento che i cardiologi interventisti affronteranno di routine. L’utilizzo di strumenti diagnostici, come la valutazione del filo di pressione e l’imaging intracoronarico, fornisce informazioni migliori rispetto alla sola angiografia e consente terapie più mirate per trattare queste lesioni. La rivascolarizzazione ripetuta richiede spesso dispositivi aggiuntivi per ottimizzare il risultato e fornire risultati duraturi a lungo termine. Sebbene i dati siano disponibili per supportare attualmente le strategie PCI che abbiamo discusso in questo articolo, saranno necessarie ulteriori ricerche per distinguere quali sono le tecniche PCI superiori all’interno di questa coorte eterogenea di pazienti.