Dati mancanti

Il principio Intention-to-Treat10 richiede che tutti i soggetti randomizzati, indipendentemente dall’aderenza al protocollo, siano analizzati nel braccio di trattamento a cui sono stati assegnati in modo casuale. L’approccio predefinito della maggior parte delle procedure statistiche è indicato come analisi completa dei casi, che comporta l’omissione di soggetti con dati mancanti su una qualsiasi delle variabili specificamente nominate nell’analisi. Questo approccio non è coerente con il principio Intention-to-Treat; per analizzare tutti i soggetti randomizzati, i dati mancanti devono essere imputati, o compilati, in qualche modo. Le procedure di imputazione presuppongono che i dati osservati (sulle caratteristiche di base, l’assegnazione del trattamento, i risultati post-trattamento, ad esempio) possano essere utilizzati per prevedere la risposta mancante.

Gli approcci di imputazione singola [ad esempio, Last Observation Carried Forward (LOCF), best case, worst case) creano un singolo set di dati completo. Il LOCF può essere applicato in studi longitudinali; gli ultimi dati di outcome osservati vengono riportati per sostituire il risultato mancante. Il LOCF non è appropriato per i disturbi degenerativi in cui ci si aspetta che lo stato di esito diminuisca costantemente nel tempo. L’imputazione LOCF può essere più affidabile agli estremi della distribuzione del risultato. Un soggetto che è deceduto a 3 mesi rimarrà naturalmente tale a 6 mesi, e un soggetto che ha raggiunto un GOSE di 3 mesi di buon recupero probabilmente rimarrà tale a 6 mesi. Nel mezzo della distribuzione, tuttavia, i 3 mesi che scadono tra le valutazioni dei risultati possono lasciare notevoli margini di miglioramento tra gli stati dei risultati. In alternativa, gli approcci best-e worst-case attribuiscono risultati mancanti utilizzando i migliori e peggiori risultati possibili, rispettivamente. Una combinazione di questi è anche possibile, dove il miglior risultato possibile è imputato per i soggetti nel braccio di controllo e il peggior risultato possibile è imputato per i soggetti nel braccio di trattamento, con conseguente stima conservativa dell’efficacia del trattamento. I singoli approcci di imputazione ignorano l’incertezza associata alla procedura di imputazione, con conseguente valori P che sono sbilanciati verso il basso, cioè, che rifiuterà l’ipotesi di nessun effetto di trattamento troppo spesso.48

L’inferenza risultante da procedure di imputazione multipla49 riflette l’incertezza della procedura e quindi è preferita rispetto a procedure di imputazione singole. Sotto imputazione multipla, l’imputazione viene ripetuta più volte (spesso tra 5 e 10 volte) e ogni set di dati completo viene analizzato nel solito modo. I singoli risultati vengono quindi combinati statisticamente, risultando in una singola stima dell’effetto del trattamento e del suo corrispondente errore standard e valore P, per fare inferenza.

La mancanza di dati è, in una certa misura, inevitabile in qualsiasi studio clinico con follow-up a lungo termine. I soggetti possono revocare il consenso per qualsiasi numero di motivi; i soggetti possono uscire dallo stato, transizione tra fornitori di assistenza, ecc., diventando così perso al follow-up (LTFU). Questi dati di esito mancanti possono essere affrontati attraverso procedure di imputazione come descritto sopra; tuttavia, troppi dati mancanti possono compromettere la validità di uno studio clinico. È meglio sia prespecificare un piano per la gestione dei dati mancanti nell’analisi e fare sforzi estesi per evitarne il verificarsi. Durante lo sviluppo del protocollo, i ricercatori devono considerare con molta attenzione la popolazione di pazienti, il regime di trattamento e i requisiti di follow-up, per identificare gli elementi che potrebbero influire sull’aderenza. Il protocollo deve specificare chiaramente la differenza tra la sospensione dal trattamento in studio e la sospensione dallo studio; tutti i soggetti randomizzati devono essere seguiti fino a quando non sia stato ottenuto il risultato primario indipendentemente dal fatto che il trattamento in studio sia stato interrotto, a meno che il consenso non sia stato ritirato.48 L “esito primario di studi TBI è generalmente accertato a 6 mesi postinjury; molto può accadere tra dimissione ospedaliera, che potrebbe verificarsi già pochi giorni dopo l” infortunio, e la visita di 6 mesi. Il contatto frequente, forse mensile, con i soggetti, per mantenere aggiornate le informazioni di contatto e come promemoria delle visite programmate, può aiutare a ridurre al minimo l’LTFU. La selezione dell’endpoint primario può anche essere un fattore. Il GOSE include la morte come categoria, il che significa che la morte non è una causa di dati mancanti sul risultato primario, né è un funzionamento neurologico così scarso da non essere in grado di cooperare con i test. Questo non è ovviamente vero per tutti gli endpoint, come discusso nella sezione Misure di risultato. Un risultato come il GOSE, che può essere somministrato per telefono e può essere risposto da un proxy, se necessario, potrebbe comportare meno dati di esito mancanti rispetto a un risultato neuropsicologico, che richiede una visita clinica da parte del soggetto. Si potrebbe considerare di ottenere il risultato per telefono quando la visita è programmata o quando viene effettuata una chiamata di promemoria; se il soggetto non viene visualizzato per la visita clinica, i dati di esito sarebbero disponibili e, se il soggetto appare, i dati potrebbero essere aggiornati per riflettere il loro stato attuale. Semplici misure per aiutare con i viaggi potrebbero avere un impatto drammatico sui tassi di follow-up associati alle visite cliniche.

Anche i dati mancanti dovuti alla revoca del consenso dovrebbero essere anticipati. Ancora una volta, il protocollo dovrebbe essere rivisto per gli elementi che potrebbero influenzare la volontà di un paziente di continuare. Un soggetto potrebbe stancarsi di visite cliniche mensili, soprattutto se il risultato primario è a 6 o 12 mesi. L’imaging invasivo di follow-up o l’analisi del sangue potrebbero influire sulla volontà di un soggetto di continuare come soggetto di studio. In situazioni di emergenza e in determinate condizioni, un soggetto può essere iscritto in deroga al consenso informato senza il consenso del soggetto o di un rappresentante legalmente autorizzato; vedere il codice FDA dei regolamenti 21 CFR 50.2450 per i dettagli. Recenti studi TBI con progesterone15 ed eritropoietina51 hanno permesso di arruolare soggetti in deroga al consenso informato. Qualora il soggetto o il rappresentante rifiutino il consenso una volta che sono in grado di farlo, tuttavia, un ulteriore follow-up dovrebbe essere interrotto.

Quando si progetta una prova, la dimensione del campione deve essere gonfiata per tenere conto della velocità di trasmissione dati mancante prevista per evitare una bassa potenza. Se si prevede che i soggetti con dati mancanti siano esclusi dall’analisi, è sufficiente un fattore di inflazione pari alla percentuale prevista di soggetti con dati mancanti. Tuttavia, lo stesso fattore di inflazione è insufficiente se lo studio sarà analizzato secondo il principio Intention-to-Treat. Il fattore di inflazione dovrebbe invece tenere conto sia del tasso di mancanza previsto che della diluizione associata dell’effetto del trattamento.48

Le proprietà statistiche dell’approccio prescritto possono variare in base al meccanismo di missingness. Se i dati mancanti non dipendono da caratteristiche osservate o non osservate, il meccanismo viene indicato come Mancante Completamente a caso. I dati sono considerati Mancanti a caso se i dati mancanti si riferiscono solo a caratteristiche osservate e Mancanti non a caso se i dati mancanti si riferiscono a caratteristiche non osservate. La maggior parte delle applicazioni software per l’imputazione multipla presuppone che Manchi completamente a caso o che manchi a caso.