US Pharm. 2020;45(7/8):18-24.

ABSTRACT: Stabilire il controllo dei sintomi dell’asma utilizzando interventi farmacologici e non farmacologici migliora la qualità della vita e previene le esacerbazioni nei pazienti con asma. Le linee guida Global Initiative for Asthma 2019 forniscono raccomandazioni per il trattamento dell’asma organizzate in cinque fasi correlate alla gravità della malattia. Le opzioni del farmaco includono i corticosteroidi inalatori (ICS), gli agonisti a lunga durata d’azione beta2, gli agonisti a breve durata d’azione beta2 (SABAs), gli antagonisti del ricevitore del leucotriene ed i corticosteroidi orali. Dati recenti mostrano esiti sfavorevoli per SABAS usato da solo per il trattamento dei sintomi di asma lieve al bisogno. Le modifiche delle linee guida includono l’uso di un ICS a basse dosi con formoterolo per il trattamento al bisogno negli adulti con asma lieve, o per l’uso ogni volta che un SABA sarebbe usato. Regimi di farmaci appropriati ed efficaci combinati con la consulenza sulla corretta tecnica dell’inalatore aiuteranno i pazienti a raggiungere gli obiettivi di gestione dell’asma.

L’asma, una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da iperresponsività delle vie aeree, può presentare sintomi come respiro sibilante, mancanza di respiro, senso di oppressione toracica e tosse.1 Questi sintomi possono variare nel tempo e nell’intensità, rendendo importante una gestione efficace dell’asma. I trigger dei sintomi possono includere esercizio fisico, infezioni respiratorie virali e fattori ambientali, come il fumo. I sintomi che non vengono trattati possono portare a esacerbazioni. Una riacutizzazione è un episodio acuto in cui i sintomi peggiorano drasticamente e la funzione polmonare diminuisce progressivamente. Qualsiasi evento di esacerbazione richiede una discussione sull’attuale regime di trattamento dell’asma del paziente a causa dei rischi di ospedalizzazione, visite di emergenza e morte correlata all’asma.

Le linee guida 2019 Global Initiative for Asthma (GINA) non raccomandano l’uso di un solo inalatore beta2 agonista a breve durata d’azione (SABA) per il trattamento dell’asma lieve; invece, raccomandano l’uso inalato a basso dosaggio del corticosteroide (ICS)-formoterol come stato necessario e per terapia di mantenimento.2 Nei pazienti che presentano asma grave o difficile da trattare, altre opzioni possono essere considerate come aggiunte alla terapia inalatoria, come antagonisti del recettore dei leucotrieni (LTRAs), tiotropio, farmaci biologici, azitromicina e corticosteroidi orali (OCS).

Controllo dell’asma indica la misura in cui le caratteristiche dell’asma possono essere osservate nel paziente o sono state ridotte o eliminate dal trattamento.2 Il controllo dell ‘ asma deve essere rivisto nelle 4 settimane precedenti. Al paziente devono essere poste le seguenti domande :” Nelle precedenti 4 settimane, hai avuto: 1) sintomi di asma diurno più di due volte a settimana? 2) eventuali risvegli notturni dovuti all’asma? 3) per utilizzare un mitigatore di asma per i sintomi più di due volte a settimana? 4) eventuali limitazioni di attività a causa di asma?”Se il paziente risponde” No ” a tutte e quattro le domande, la sua asma è ben controllata. Se il paziente risponde ” Sì “a una o due delle domande, l’asma è parzialmente controllata, ma se la risposta è” Sì” a tre o quattro delle domande, l’asma non è ben controllata.2 I fattori di rischio che possono causare un’esacerbazione includono asma incontrollata, fumo, esposizione agli allergeni, inquinamento atmosferico, comorbidità come l’obesità e uso elevato di SABA.

Valutare l’aderenza al farmaco inalato del paziente è un altro passo importante. Ci sono una moltitudine di ragioni per cui un paziente potrebbe non essere aderente ai farmaci per l’asma, tra cui difficoltà nell’uso di dispositivi inalatori, costo del farmaco, dimenticanza, mancata comprensione delle indicazioni prescritte e percezione che il farmaco non sia necessario.2

GESTIONE E TRATTAMENTO

Gli obiettivi della terapia per l’asma includono il raggiungimento del controllo dei sintomi per mantenere i normali livelli di attività, prevenire la limitazione persistente del flusso d’aria e ridurre gli effetti avversi dei farmaci discussi nella TABELLA 1. Gli interventi farmacologici e non farmacologici riducono il rischio di esacerbazioni future che portano al ricovero in ospedale o alla morte correlata all’asma.2

Gestione nonfarmacologica

Gli interventi nonfarmacologici per tutti i pazienti asmatici comprendono esercizi di respirazione, aumento dell’attività fisica, incorporazione di una dieta sana ed evitare l’esposizione al fumo e ad altre sostanze.2 La pratica dello yoga e dei metodi di respirazione come le tecniche Buteyko e Papworth altera i modelli respiratori per ridurre l’iperventilazione, promuovendo così la riduzione volontaria dell’uso del sollievo e migliorando i sintomi dell’asma.3 Nei pazienti obesi, la perdita di peso combinata con esercizi aerobici e di forza due volte alla settimana è più efficace dell’attività fisica da sola per il controllo dei sintomi.2 La consulenza sulla corretta tecnica dell’inalatore aiuterà i pazienti a raggiungere gli obiettivi di gestione dell’asma.

Gestione farmacologica

Gli aggiustamenti sono fatti ai regimi di trattamento dell’asma attraverso il ciclo di gestione dell’asma basato sul controllo descritto nella FIGURA 1.2

Una volta che è stata fatta una diagnosi di asma, deve essere iniziato un trattamento con controller contenente ICS a causa del maggiore miglioramento della funzionalità polmonare rispetto a quando non viene utilizzato il trattamento con controller ICS. Questo è un cambiamento importante nelle linee guida GINA 2019, poiché in precedenza era stato raccomandato di somministrare ai pazienti di nuova diagnosi un SABA da solo. L’inalatore di combinazione ICS-formoterolo è la terapia di sollievo preferita, se necessario, indipendentemente dalla gravità dell’asma. La terapia di sollievo alternativa è un SABA; tuttavia, deve essere accoppiato con un secondo inalatore contenente ICS. Gli inalatori ICS-formoterol sono sicuri ed efficaci e la loro capacità di essere utilizzati sia come necessario che per la terapia di mantenimento li rende facili da usare per i pazienti.2

GINA raccomanda le seguenti fasi di trattamento dell’asma2:

• Fase 1: Questa fase è consigliata per i pazienti con asma lieve che presentano sintomi meno di due volte al mese e nessun rischio di esacerbazioni. Come accennato in precedenza, sulla base di nuove prove, le linee guida GINA 2019 non raccomandano più l’uso di SABA da solo per trattare l’asma.
• Fase 2: Il regime di controllo preferito è se necessario a basse dosi ICS-formoterolo o giornaliero a basse dosi ICS più SABA come necessario. Il regime di ICS-formoterol evita la necessità di ICS quotidiano mentre fornisce i simili benefici per la broncocostrizione esercizio-indotta come ICS quotidiano con SABA come-necessario.
• Fase 3: I trattamenti di controllo preferiti includono un agonista beta2 a lunga durata d’azione a basso dosaggio ICS (LABA) più SABA o basso dosaggio ICS-formoterolo per la terapia di mantenimento e di sollievo.
• Fase 4: Il trattamento di controllo preferito è a basso dosaggio ICS-formoterolo come terapia di mantenimento e sollievo o a dose media ICS-LABA come manutenzione più SABA come necessario. Si noti che ICS-formoterolo non deve essere combinato con un ICS-LABA contenente un LABA diverso.
• Fase 5: esacerbazioni persistenti o peggioramento dei sintomi si verificano nonostante l’aderenza e la corretta tecnica inalatoria. Questi pazienti sono considerati affetti da asma grave o difficile da trattare e devono essere indirizzati a un pneumologo.

È opportuno intensificare gli stadi sopra descritti quando i pazienti hanno un controllo dei sintomi o esacerbazioni persistentemente scarso nonostante il trattamento con ICS a basse dosi per 2-3 mesi. Fare un passo verso il basso è appropriato quando il paziente ha un buon controllo dei sintomi e una funzione polmonare stabile per almeno 3 mesi. Le opzioni per fare un passo verso il basso dipendono da quale farmaco il paziente sta prendendo e quale passo il paziente è su, ma per la maggior parte dei pazienti, il risultato è peggiore se l’ICS o LABA viene interrotto completamente.2 Il dosaggio di ICS è descritto nella TABELLA 2.

I sintomi possono essere valutati con strumenti come il questionario di controllo dell’asma, il test di controllo dell’asma e le tre domande del Royal College of Physicians.2 Questi questionari consentono di associare un punteggio ai sintomi e chiedono ai pazienti la frequenza e i tipi di sintomi come i risvegli notturni e le limitazioni nelle attività quotidiane.

Riacutizzazioni

Il termine esacerbazione dell’asma si riferisce al peggioramento acuto della funzione polmonare e dei sintomi al di là di ciò che il paziente di solito sperimenta. Il trattamento di sollievo preferito durante un’esacerbazione è l’ICS-formoterolo a basse dosi che può essere aumentato se necessario quando i sintomi peggiorano. L’uso di un ICS-LABA (beclometasone o budesonide e formoterolo) come farmaco di sollievo e controller migliora il controllo dei sintomi e riduce i ricoveri e l’uso di OCS rispetto alla stessa o più alta dose di un controller più SABA come necessario.4

Un breve OCS corso è un’opzione di trattamento durante un’esacerbazione quando il paziente non riesce a rispondere a una maggiore dose di sollievo e controller dopo 2 a 3 giorni, ha una storia di improvvisa esacerbazioni gravi, o ha subito un rapido deterioramento della funzione polmonare (picco di flusso espiratorio o volume espiratorio forzato in 1 secondo <60% del predetto o del personal best value).4

Effetti avversi dei farmaci per l’asma

Vedere la TABELLA 1 per un riepilogo degli effetti avversi di vari farmaci per l’asma.5-16

ASMA GRAVE O DIFFICILE DA TRATTARE

L’asma grave o difficile da trattare si riferisce all’asma non controllata alle fasi 4 e 5 del trattamento nonostante un’adeguata aderenza al trattamento e al trattamento dei fattori contributivi. Dopo la valutazione iniziale, i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma non adeguatamente controllata che stanno assumendo un ICS a dose media più un LABA e/o un terzo controller, come LTRA o teofillina a rilascio prolungato, sono passati a uno studio di un ICS ad alte dosi per 3-6 mesi. Oltre ad aumentare l’ICS, può essere considerato uno studio di un nonbiologico aggiuntivo come tiotropio, un modificatore di leucotriene o OCS. Per i pazienti adulti che hanno sintomi di asma persistenti nonostante ICS e LABA a dose moderata o alta, le linee guida GINA 2019 raccomandano l’azitromicina come aggiunta.17

Se i modificatori non biologici come LABA, tiotropio e leucotriene non riescono a gestire i sintomi dell’asma di un paziente, i farmaci biologici possono essere considerati a seconda del prezzo e delle risorse del paziente. La terapia anti-immunoglobulina E, come omalizumab, può essere presa in considerazione in quelli con asma allergico. Nel caso in cui i farmaci biologici non siano un’opzione per un paziente, può essere preso in considerazione un OCS alla dose di 7,5 mg o meno al giorno equivalente al prednisone. Tuttavia, gli OC sono associati a effetti collaterali sostanziali, come osteoporosi, obesità, diabete, cataratta, ipertensione e soppressione surrenale, e quindi dovrebbero essere considerati l’ultima riga.17

STUDI

Uno studio in doppio cieco condotto da O’Byrne e colleghi ha studiato il beneficio dell’uso di un ICS più un SABA rispetto al trattamento convenzionale.Un totale di 3.849 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma lieve sono stati assegnati in modo casuale a terbutalina (placebo due volte al giorno più terbutalina 0,5 mg prn), budesonide-formoterolo (placebo due volte al giorno più budesonide-formoterolo 200 mcg/6 mcg prn), o budesonide di mantenimento (budesonide due volte al giorno 200 mcg più terbutalina prn). L’obiettivo primario era determinare se il budesonide-formoterolo al bisogno fosse superiore alla terbutalina al bisogno per il controllo dei sintomi. Questo risultato è stato misurato tramite dati ottenuti da un diario elettronico dei sintomi.

Come necessario budesonide-formoterolo è risultato superiore in termini di controllo dei sintomi dell’asma rispetto alla terbutalina come necessario nei pazienti con asma lieve. I pazienti con Budesonide-formoterolo hanno mostrato asma ben controllato per il 34,4% delle settimane rispetto al 31,1% delle settimane nel gruppo trattato con terbutalina (P = .046). La terbutalina è stata associata al più alto tasso annuale di esacerbazioni gravi (0.20) rispetto al budesonide-formoterolo (0,07) e al mantenimento di budesonide (0,09). Un vantaggio dell’uso di budesonide-formoterolo era che l’esposizione ai corticosteroidi era ridotta a causa della dose di budesonide inferiore del 17% in questo gruppo rispetto al gruppo di mantenimento di budesonide (57 mcg contro 340 mcg, rispettivamente).18

Bateman e colleghi hanno studiato l’efficacia di un componente glucocorticoide inalato con un mitigatore ad azione rapida per l’asma lieve.5 Questo studio multicentrico di 52 settimane, in doppio cieco, ha incluso 4.215 pazienti con asma lieve di età pari o superiore a 12 anni che erano eleggibili per il trattamento con glucocorticoidi inalatori regolari. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi per valutare se la terapia di mantenimento budesonide-formoterolo o budesonide due volte al giorno avesse una migliore efficacia per quanto riguarda i tassi annuali di esacerbazioni gravi. Il gruppo budesonide-formoterolo non era inferiore al gruppo budesonide-mantenimento per esacerbazioni gravi. Inoltre, la dose mediana giornaliera misurata di glucocorticoide inalato era inferiore nel gruppo budesonide-formoterolo (66 mcg) rispetto al gruppo budesonide-mantenimento (267 mcg). Il tempo alla prima esacerbazione era simile tra i gruppi; tuttavia, c’era una differenza di 0,11 U a favore del gruppo budesonide-mantenimento, che aveva punteggi più bassi sul questionario di controllo dell’asma-5 (ACQ-5) rispetto al gruppo budesonide-formoterolo. La minima differenza clinicamente importante nei punteggi ACQ-5 è 0,5 U. Inoltre, non vi è stata alcuna differenza negli eventi avversi, nelle interruzioni correlate all’asma o nel tasso di mortalità tra i due gruppi. Questo studio e lo studio O’Byrne supportano l’attuale raccomandazione GINA 2019 contro l’uso di un SABA da solo e per l’uso di ICS-formoterolo invece.

Uno studio condotto da Gibson e colleghi ha studiato l’efficacia e la sicurezza dell’azitromicina orale come terapia aggiuntiva in pazienti con asma persistente non controllata che assumevano anche un ICS a dose media o alta più un LABA.17 In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, 420 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento (azitromicina 500 mg o placebo tre volte alla settimana per 48 settimane). Gli endpoint primari di efficacia includevano il tasso di esacerbazioni asmatiche totali (gravi e moderate) e la qualità di vita complessiva correlata all’asma durante il periodo di studio.

Nello studio Gibson, l’azitromicina è stata trovata per ridurre le esacerbazioni asmatiche; il 44% dei pazienti con azitromicina ha avuto almeno una esacerbazione, rispetto al 61% dei pazienti con placebo (P<.0001). Inoltre, l’uso di azitromicina ha beneficiato in modo significativo della qualità della vita correlata all’asma, denotata dal miglioramento in tutte le categorie della scala di valutazione (cioè, attività, sintomi, emozioni e domini ambientali) per la qualità della vita correlata all’asma. L’unica altra differenza notevole tra i gruppi di studio era nell’insorgenza di diarrea, che era significativamente più alta nei pazienti con azitromicina (34% contro 19% dei pazienti placebo). Per il monitoraggio della sicurezza, gli ECG sono stati condotti allo screening, dopo 6 settimane di trattamento e alla fine del trattamento. Un prolungamento del QTc più lungo di 480 ms ha portato alla sospensione dallo studio in due pazienti (uno per ciascun gruppo).17

CAMBIAMENTI NELLE LINEE GUIDA DEL 2019

Le linee guida del 2019 includono cinque cambiamenti notevoli per quanto riguarda il trattamento dell’asma negli adulti. Il primo cambiamento è il passaggio dal trattamento solo con SABA al trattamento contenente ICS per il trattamento dei sintomi nell’asma lieve.4 La seconda modifica è l’uso di azitromicina a basso dosaggio aggiuntivo tre volte alla settimana per il trattamento a lungo termine di pazienti con asma sintomatico nonostante il trattamento con ICS-LABA a dose moderata o alta; tuttavia, devono essere presi in considerazione potenziali eventi avversi.

La terza modifica è la raccomandazione per dupilumab, un anticorpo monoclonale alfa del recettore anti–interleuchina-4, come opzione di trattamento aggiuntiva per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma grave di tipo 2 o asma OCS-dipendente.19 Uno studio condotto da Wenzel e colleghi ha dimostrato che dupilumab ha aumentato la funzionalità polmonare e ridotto le esacerbazioni gravi in pazienti con asma persistente incontrollata.20

La quarta modifica consiste nel includere il trattamento con ICS-LABA ad alte dosi solo nella fase 5, mentre in precedenza era stato incluso nella fase 4 con ICS-LABA a dosi moderate; ciò è dovuto alla raccomandazione di prescrivere ICS ad alte dosi solo per alcuni mesi in base alla considerazione degli eventi avversi associati.17 La quinta modifica è il passaggio dell’OCS di manutenzione da un’opzione di trattamento” preferita “a” altra opzione di controllo” nel passaggio 5, in base all’alto rischio di esiti avversi.19

CONCLUSIONE

Sulla base di nuovi dati, le linee guida GINA aggiornate del 2019 non raccomandano l’uso di un inalatore SABA da solo per il trattamento dell’asma lieve; invece, ICS-formoterolo a basse dosi è raccomandato per la terapia di base e di mantenimento. Per i pazienti che presentano asma grave o difficile da trattare, altre opzioni possono essere considerate come trattamento aggiuntivo alla terapia inalatoria, tra cui LTRA, tiotropium, biologics, azitromicina e OCS. Per garantire una migliore aderenza ai farmaci, i regimi di terapia dell’asma dovrebbero essere specifici per il paziente, con un approccio graduale per trovare un regime che controlli i sintomi dell’asma del paziente mantenendo il paziente alla dose più bassa possibile e dovrebbe anche essere conveniente.

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