Di Charles W. O’Connell, MD

Introduzione

La metformina è un agente di prima linea per il diabete mellito di tipo 2 spesso usato in monoterapia o in combinazione con farmaci diabetici orali. È un membro della classe biguanide e il suo principale effetto previsto è espresso dall’inibizione della gluconeogenesi epatica. Inoltre, la metformina aumenta la sensibilità all’insulina, aumenta l’utilizzo periferico del glucosio e diminuisce l’assorbimento di glucosio nel tratto gastrointestinale. Phenformin, un biguanide precedentemente usato, come ritirato dal mercato nel 1970 a causa della sua associazione con numerosi casi di acidosi lattica. La metformina è attualmente ampiamente utilizzata nella gestione del diabete ed è la biguanide più comunemente prescritta in tutto il mondo. Il dosaggio terapeutico di metformina varia da 850 mg ad un massimo di 3000 mg al giorno ed è tipicamente diviso in due volte al giorno. Viene utilizzato principalmente nel trattamento del diabete, ma è stato utilizzato in altre condizioni associate all’insulino-resistenza come la sindrome dell’ovaio policistico. La MALA è un evento raro ma ben segnalato che si verifica sia con l’uso terapeutico che con gli stati di sovradosaggio.

Presentazione del caso

Una donna di 22 anni si presenta al Pronto Soccorso dopo essere stata trovata accanto a una nota di suicidio dalla sua famiglia. Si pensava che avesse assunto una quantità sconosciuta, ma grande di metformina di suo marito. Arriva al DE quasi 10 ore dopo l’ingestione. Era agitata, ma dimestichezza. Riferisce di avere nausea e vaghi sentimenti di malessere ed è molto sconvolta per lo stato del marito gravemente malato. Ha delle lacerazioni superficiali autoinflitte sull’avambraccio anteriore sinistro. I suoi incarichi vitali all’arrivo erano: T 98.9 gradi Fahrenheit, HR inizialmente 140 bpm che è migliorato a 110 bpm subito dopo l’arrivo, BP 100/50, RR 22, O2 sat 98% su aria ambiente. All’esame era agitata e irrequieta, con tachicardia notata e i polmoni erano chiari all’auscultazione con respirazioni leggermente rapide. È vigile e orientata alla persona, al luogo e al tempo senza rigidità o cloni. Aveva delle lacerazioni lineari, superficiali e autoinflitte. Il monitoraggio della telemetria cardiaca ha mostrato una stretta tachicardia sinusale complessa. Le analisi di laboratorio del sangue raccolto subito dopo l’arrivo hanno mostrato i seguenti gas ematici: pH 7,16, pCO2 30 mmHg e bicarbonato di 15. Il quadro metabolico completo è risultato significativo per un sodio di 144 mEq/L, cloruro di 105 mEq/L, bicarbonato di 15 mEq/L e creatinina di 1,2 mg / dL. Anione Gap è stato calcolato per essere 24. Altri laboratori includono: etanolo 105 mg/dL, lattato di 8.7 mmol/L (intervallo normale 1-1, 8 mmol/L), le concentrazioni di paracetamolo e salicilato non erano misurabili.

Domande

1. In quali scenari clinici si dovrebbe sospettare l’avvelenamento da metformina?
2. Quali test di laboratorio possono essere utili nella gestione dell’avvelenamento da metformina?
3. Quando deve essere utilizzata la dialisi nel trattamento dell’acidosi lattica associata alla metformina (MALA)?

Epidemiologia

La MALA è una complicanza rara ma potenzialmente letale associata all’uso di metformina. Si pensa che l’incidenza sia di 2-9 casi ogni 100.000 pazienti all’anno. L’acidosi lattica è circa 20 volte meno frequente con la metformina rispetto alla fenformina.

Fisiopatologia

L’esatto meccanismo e ruolo della metformina nell’ambito della MALA è un argomento controverso. Il meccanismo per la riduzione della gluconeogenesi epatica è dovuto all’inibizione del complesso della catena respiratoria mitocondriale I che causa un calo della produzione di ATP cellulare. La gluconeogenesi, un processo energeticamente costoso, è ridotta come risultato di uno stato energetico compromesso. È questa compromissione mitocondriale che porta ad un accumulo di acido lattico, un substrato di gluconeogenesi bloccata. È un farmaco molto comunemente usato, ma MALA è un’entità clinica piuttosto rara. Il ruolo della metformina nello sviluppo dell’acidosi lattica non è stato completamente chiarito ed è ulteriormente complicato in letteratura da molti casi segnalati di MALA senza concentrazioni elevate di metformina.

La metformina non subisce metabolismo epatico ed è escreta principalmente attraverso il sistema renale immodificata. Le condizioni predisponenti che portano all’insufficienza renale sono tipicamente associate alla MALA. MALA dovrebbe probabilmente essere classificato in entità separate: 1) sovradosaggio acuto associato all’acidosi lattica 2) quelli con cause sottostanti per l’accumulo di metformina e lattato e 3) quelli con acidosi lattica casuale da altra eziologia piuttosto che causale da metformina. La MALA è estremamente rara se prescritta a gruppi a basso rischio meno inclini a sviluppare acidosi lattica ed evitata in quelli con alcolismo, insufficienza cardiaca e significativa malattia respiratoria. Una revisione di Cochrane ha concluso che l’uso terapeutico della metformina non è associato ad un aumentato rischio di acidosi lattica se non sono presenti controindicazioni. A differenza delle sulfoniluree, non è tipicamente associato all’ipoglicemia nell’ambito di sovradosaggio o avvelenamento, ad eccezione di rari casi critici con disfunzione cellulare sistemica.

Manifestazioni cliniche

La MALA è potenzialmente letale e l’identificazione è cruciale. Può essere una diagnosi difficile nell’ambito di una storia limitata. I sintomi tipici possono essere abbastanza nebulosi e includono dolore addominale, nausea, vomito, malessere, mialgia e vertigini. La tachipnea nella risposta fisiologica all’acidosi metabolica può essere un segno precoce. Gli effetti collaterali gastrointestinali sono un effetto collaterale comune con l’uso terapeutico di metformina in assenza di acidosi lattica. Nei casi più gravi può presentarsi con stato mentale alterato, coma, ipotensione, ipotermia e insufficienza respiratoria.

La MALA è spesso associata a insufficienza renale di nuova insorgenza, quindi condizioni concomitanti come sepsi, insufficienza cardiaca e ipovolemia da perdite di liquidi spesso precipitano l’insorgenza della MALA. Queste comorbidità concomitanti e la malattia possono fornire una sfida diagnostica nella capacità di accertare se la metformina è il colpevole o solo un astante nello sviluppo grave acidosi lattica.

Diagnostica

La triade classica della MALA è l’insufficienza renale, l’acidosi lattica grave e le concentrazioni elevate di metformina. Tuttavia, la concentrazione di metformina non è spesso un test di laboratorio facilmente ottenibile nella maggior parte degli ospedali. Il sovradosaggio di metformina può verificarsi anche in assenza di insufficienza renale, in particolare con sovradosaggio acuto. Pertanto, la diagnosi tempestiva è spesso basata su manifestazioni cliniche e sulla dipendenza da marcatori surrogati nel contesto della storia clinica per fare la diagnosi. L’acidosi lattica è tipicamente definita come un pH inferiore a 7,35 e lattato di sangue = 5 mmol / L. L’acidosi lattica grave non è certamente specifica per MALA ed è associata a molte altre condizioni potenzialmente letali come l’intestino ischemico e la sepsi, nonché altre esposizioni tossiche come cianuro, monossido di carbonio, idrogeno solforato, ecc. Queste altre diagnosi alternative dovrebbero essere tutte considerate nel contesto di acidosi lattica grave. La creatinina sarà spesso elevata come marker di insufficienza renale, ma può essere normale, specialmente in caso di sovradosaggio acuto. La misurazione della concentrazione di metformina deve essere ottenuta quando disponibile, tuttavia, i risultati sono raramente disponibili in modo tempestivo per essere utili nel trattamento iniziale e nella gestione clinica.

Trattamento

La gestione iniziale del MALA è in gran parte di supporto e include ossigeno supplementare, nonché supporto delle vie aeree e del ventilatore. Il carbone attivo può essere considerato in pazienti coscienti che presentano subito dopo l’ingestione. Cristalloide per via endovenosa deve essere somministrato inizialmente per rianimare i pazienti ipotensivi. I pazienti che non rispondono alla somministrazione di liquidi devono essere somministrati vasopressori. Il bicarbonato di sodio può essere considerato in pazienti gravemente acidemici che sono refrattari ad altre misure di supporto, ma il suo uso e l’efficacia sono controversi. L’identificazione e il trattamento delle condizioni sottostanti che possono aver contribuito allo sviluppo della MALA è di fondamentale importanza. Ovviamente, la cessazione della metformina nell’ambito dell’insufficienza renale è un fattore chiave sia nella prevenzione che nella gestione della MALA.

La metformina è dializzabile. La rimozione extra-corporea è raccomandata in caso di avvelenamento da metformina grave. Alcune raccomandazioni generali per iniziare la dialisi sono le seguenti: 1) concentrazione di lattato superiore a 20 mmol/L 2) pH inferiore o uguale a 7,0 3) shock 4) diminuzione del livello di coscienza e 5) fallimento di altre cure di supporto standard. L’emodialisi intermittente è l’opzione di trattamento iniziale di scelta. L’ipotensione può rendere l’emodialisi uno sforzo impegnativo.

Discussione delle domande del caso

1. In quali scenari clinici si dovrebbe sospettare l’avvelenamento da metformina?
   Risposta: Avvelenamento da metformina e MALA possono presentarsi con una presentazione clinica piuttosto nebulosa. L’identificazione dell’acidosi e l’ottenimento di una storia clinica di esposizione alla metformina sono componenti essenziali della diagnosi.
2. Quali test di laboratorio possono essere utili nella gestione dell’avvelenamento da metformina?
   Risposta: Metformina avvelenamento e MALA possono presentare clinicamente in modo non specifico. Alterazione dello stato mentale, dolore addominale, nausea, vomito, tachipnea, ipotensione in una persona che assume metformina a livello terapeutico o in caso di sovradosaggio devono destare sospetti di MALA. L’identificazione di un’acidosi lattica inspiegabile è spesso un primo indizio. I pazienti in trattamento con metformina con un recente declino della funzionalità renale sono spesso il precipitante allo sviluppo di MALA. Il pannello di chimica del siero, l’acido lattico e i gas del sangue possono essere utili per stabilire una diagnosi presuntiva di avvelenamento da metformina quando correlato con la storia clinica e le manifestazioni. Questi test possono anche essere utili per monitorare la risposta alla terapia. Le concentrazioni di metformina possono essere utili per confermare la diagnosi, ma questo test non è in genere disponibile in modo tempestivo per guidare le decisioni cliniche al capezzale.
3. Quando deve essere utilizzata la dialisi nella gestione della MALA?
   Risposta: La metformina viene eliminata principalmente dai reni e la MALA si presenta spesso nell’ambito dell’insufficienza renale. Le linee guida generali per iniziare la dialisi includono la presenza di acidosi lattica grave con ph < 7,0 o lattato superiore a 20 mmol / L, shock, stato mentale alterato e fallimento di altre cure di supporto.

Conclusione del caso

Il paziente è stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva e somministrato energicamente idratato con soluzione salina normale per trattare l’ipotensione con pressione arteriosa sistolica nel mmHg di 80-90 durante la notte. I livelli di acidosi e acido lattico sono diminuiti nelle 24 ore successive e i livelli di creatinina sono rimasti normali. È stata dimessa il giorno 2 dell’ospedale dopo essere stata autorizzata dalla psichiatria.