CASE REPORT

Congenita leucemia dopo la pesante abuso di spray permetrina durante la gravidanza

Un Borkhardt, M Wilda, U Fuchs, L Gortner e ho Reiss

i Bambini dell’Ospedale dell’Università di Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Germania

la Corrispondenza a:
Dr Borkhardt, Pediatrica Ematologia e Oncologia, Feulgenstr 12, 35392 Giessen (Germania);
arndt.borkhardt-at-paediat.Med.uni-giessen.de

Accettato 6 ottobre 2002

ABSTRACT
Un singolo caso è descritto di leucemia congenita con riarrangiamento 11q23/MLL in un neonato femminile pretermine. A causa dell’aracnofobia, la madre aveva abusato pesantemente della permetrina aerosolizzata, un insetticida domestico ampiamente usato. La permetrina è considerata relativamente sicura, ma, in considerazione della storia della madre, è stato testato il suo potenziale di indurre la scissione del gene MLL nella coltura cellulare. Incubazione della linea cellulare BV173 con 50 µM permetrina prontamente indotta scissione MLL.

Parole chiave: leucemia congenita; leucemia; permetrina; insetticida; 11q23/MLL

La leucemia congenita è una malattia rara che colpisce circa un bambino su 200 000-250 000 nati vivi all’anno. Nonostante la sua rarità, la leucemia congenita ha stimolato molto interesse a causa dell’opportunità di saperne di più sulle cause alla base della leucemogenesi in utero. Ci sono molti fattori di rischio che possono aumentare la probabilità di induzione precoce di un fenotipo leucemico—per esempio, l’esposizione dei genitori alle tossine professionali e ambientali, l’uso di tabacco, marijuana, alcol e altre tossine.1 Leucemia congenita e infantile sono spesso associati con riarrangiamenti del gene MLL al cromosoma 11q23. 2 Diverse sostanze sono state esaminate per il loro potenziale di attraversare la barriera placentare e di indurre una tale rottura cromosomica a 11q23/MLL.3,4

Qui estendiamo l’elenco dei farmaci in grado di scindere il gene MLL, almeno quando le cellule sono esposte in coltura. Insieme a una case history piuttosto insolita, i nostri dati sperimentali fanno luce sulla generazione di leucemia congenita e possono aiutare a prevenire alcuni dei casi fatali di questa malattia.

CASE REPORT
Una donna sana di 27 anni è stata ricoverata nel reparto di ginecologia a causa di un parto prematuro. Era nella 35a settimana della sua prima gravidanza. I controlli prenatali erano stati normali. Poiché il cardiotocogramma non ha mostrato alcun ritmo cardiaco fetale, è stato pianificato un taglio cesareo di emergenza. Tuttavia, sei minuti dopo, la donna ha dato alla luce spontaneamente un bambino prematuro del peso di 2300 g e che non mostra segni vitali ma un sorprendente colore livido della pelle. La rianimazione cardiopolmonare primaria è stata avviata immediatamente con intubazione endotracheale, compressione toracica e somministrazione ripetitiva di adrenalina. Tuttavia, il punteggio Apgar è rimasto 0 dopo cinque e 10 minuti. Il team di emergenza pediatrica è arrivato 10 minuti dopo e ha continuato a eseguire la rianimazione cardiopolmonare. Una linea centrale è stata raggiunta mediante cateterizzazione della vena ombelicale. A 25 minuti dopo il parto, è stata stabilita una circolazione stabile, con una frequenza cardiaca di 140 battiti/min. Un esame fisico ha mostrato epatomegalia di 5 cm sotto il margine costale e infiltrazioni livide nodulari della pelle (fig 1A sotto).

Oltre alla normale anatomia del cuore, l’ecografia ha mostrato una sostanziale ipertensione polmonare combinata con insufficienza di secondo-terzo grado della valvola tricuspide. Oltre all’epatomegalia, è stata trovata un’emorragia intracranica bilaterale. Per una sufficiente ossigenazione e rimozione dell’anidride carbonica, era necessaria una ventilazione ad alta frequenza con 10 Hz, FIO2 = 1 e una pressione media delle vie aeree di 13 cm H2O. La conta iniziale dei globuli bianchi era di 400 000/µl con un eccesso di blasti mieloidi. L’esame del midollo osseo ha confermato la diagnosi di una leucemia mieloide acuta congenita, con il 95% di blasti di morfologia mielomonocitica (FAB-M5). È stato eseguito uno scambio ematico completo, che ha ridotto la conta dei globuli bianchi a 56 000 / µl e ha portato a un miglioramento dell’ossigenazione e della ventilazione. Dodici ore dopo il numero dei globuli bianchi era aumentato di nuovo, a 125 000 / µl. L’ossigenazione extracorporea della membrana è stata presa in considerazione, ma alla fine è stata respinta a causa dell’emorragia intracranica progressiva che coinvolge una vasta area del parenchima. Il bambino è morto 48 ore dopo la nascita per fallimento multiorgano. A parte il grave danno cerebrale già diagnosticato dagli ultrasuoni, l’autopsia ha mostrato infiltrazione diffusa di polmoni, fegato, milza e cuticola.

ESPERIMENTI DI COLTURA CELLULARE: INDUZIONE DI RIARRANGIAMENTI MLL DA PARTE DELLA PERMETRINA
Il test sperimentale è stato eseguito esattamente come descritto da Strick et al,3 che hanno analizzato una vasta gamma di sostanze naturali negli alimenti e negli integratori alimentari per la loro capacità di indurre la scissione site specific all’interno del gene MLL.

RISULTATI E DISCUSSIONE
L’analisi citogenetica dell’aspirato del midollo osseo ha mostrato la presenza di una traslocazione t(11;19)(q23;p13) in tutte le metafasi analizzate. Inoltre, abbiamo mostrato un riarrangiamento dell’oncogene MLL al cromosoma 11q23 mediante Southern blotting. L’immunofenotipizzazione di routine ha mostrato l’espressione di CD15, CD33, CD 65s e MPO (dati non mostrati). In studi precedenti, l’anticorpo monoclonale 7.1 è emerso come un valido strumento immunofenotipico per la rilevazione di cellule leucemiche, con espressione dell’antigene NG2 fortemente correlata ai riarrangiamenti MLL nei neonati.5,6 Nel nostro caso, tuttavia, la colorazione con questo anticorpo monoclonale è rimasta negativa, il che ci ha impedito di effettuare ulteriori esperimenti di smistamento cellulare.

La madre aveva apparentemente sofferto di aracnofobia fin dalla prima infanzia. Due anni prima della sua gravidanza ha iniziato a usare eccessivamente la permetrina aerosolizzata. Da allora, aveva vissuto da sola. La gente evitava di visitarla a causa dell’odore penetrante nella sua casa. La permetrina è un insetticida domestico ampiamente usato che fornisce protezione dal vettore anofele della malaria.7,8 È anche noto per essere un farmaco efficace contro la scabbia e la testa pidocchio Pediculosi capitis.9,10 Rispetto ad altri farmaci, è considerato sicuro e il suo uso topico è raccomandato anche per i neonati con scabbia.11 Tuttavia, è stato collegato alla generazione di entrambe le aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo dei topi e delle lesioni del DNA nei linfociti umani.12-14 Abbiamo quindi ipotizzato che la permetrina attraversasse la placenta della donna incinta e colpisse le cellule precursori ematopoietiche nel feto in via di sviluppo, con conseguente leucemogenesi. Abbiamo quindi cercato di generare i riarrangiamenti all’interno dell’oncogene MLL in vitro esponendo le cellule BV173 alla permetrina 50 µM. Dopo 24 ore di esposizione, le cellule BV173 trattate con permetrina hanno mostrato un chiaro riarrangiamento MLL, mentre le cellule non trattate hanno mostrato solo il gene wild type MLL (fig 1B sopra). Pertanto si consiglia vivamente grande cautela nell’uso di permetrina durante la gravidanza. Anche se non è possibile trarre conclusioni definitive da un singolo caso isolato, i nostri dati suggeriscono fortemente che la permetrina può avere gravi effetti collaterali quando le cellule precursori ematopoietici fetali sono esposte in utero. Allo stesso modo, un recente rapporto di una collaborazione multinazionale ha indicato che l’uso di farmaci mosquitocidal durante la gravidanza è significativamente associato alla leucemia infantile.4 È particolarmente degno di nota che gli autori hanno trovato questa associazione solo per i casi riorganizzati MLL e non per i casi germinali MLL. Questo argomenta fortemente contro il bias di selezione nel loro studio caso-controllo e supporta l’ipotesi che in utero l’esposizione causi i riarrangiamenti MLL.

Infine, la madre nel nostro caso è stata trattata con successo per l’aracnofobia dalla psicoterapia. Due anni dopo, ha dato alla luce un ragazzo a termine sano che non aveva alcun segno clinico di leucemia e che è ancora sano all’età di 13 mesi.

RINGRAZIAMENTI
L’assistenza tecnica di Claudia Keller e Stefanie Garkisch è riconoscente. Ringraziamo Jochen Harbott, Giessen, Germania per averci fornito i dati citogenetici. I dati immunofenotipici sono stati gentilmente forniti da W-D Ludwig, Robert Rössle Cancer Centre, Humboldt University, Berlino, Germania. Gli studi molecolari sono stati sostenuti dalla German Cancer Foundation (grant 10-1658-Bo2).

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