In Advarra, riceviamo spesso domande su esattamente quali eventi dovrebbero essere segnalati all’IRB. Comprendiamo che gli “eventi segnalabili” possono essere complicati: alcuni sono affrontati specificamente nei regolamenti; alcuni sono coperti da documenti di orientamento normativo; e alcuni sono lasciati da definire dalle politiche dei singoli IRBS. In questo blog, daremo un’occhiata a ciò che i regolamenti fanno e non dicono sui requisiti di segnalazione IRB e come Advarra ha affrontato alcune delle “aree grigie” non definite.

Nel 2009, la FDA ha pubblicato un documento di orientamento sulla segnalazione degli eventi avversi all’IRBs, che ha lo scopo di “assistere la comunità di ricerca nell’interpretare i requisiti per la presentazione di segnalazioni di problemi imprevisti, inclusi alcuni rapporti sugli eventi avversi” all’IRB.

Per la ricerca condotta sotto un IND, la guida afferma:

• Gli investigatori sono tenuti a segnalare tempestivamente “allo sponsor qualsiasi effetto negativo che possa ragionevolmente essere considerato causato da, o probabilmente causato da, il farmaco. Se l’effetto avverso è allarmante, lo sperimentatore deve segnalare immediatamente l’effetto avverso” (21 CFR 312.64).
• Gli sponsor sono specificamente tenuti a notificare a tutti gli investigatori partecipanti (e alla FDA) in un rapporto scritto sulla sicurezza IND “qualsiasi esperienza avversa associata all’uso del farmaco che è sia grave che inaspettata” e “qualsiasi risultato derivante da test su animali da laboratorio che suggerisce un rischio significativo per i soggetti umani” (21 CFR 312.32,).
  • E, più in generale, gli sponsor sono tenuti a “tenere informato ogni sperimentatore partecipante delle nuove osservazioni scoperte o segnalate allo sponsor sul farmaco, in particolare per quanto riguarda gli effetti avversi e l’uso sicuro” (21 CFR 312.55).
• I ricercatori sono tenuti a riferire tempestivamente “all’IRB all tutti i problemi imprevisti che comportano rischi per soggetti umani o altri”, compresi gli eventi avversi che dovrebbero essere considerati problemi imprevisti (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 e 21 CFR 312.66).

Quindi cosa significa in pratica?

• Gli investigatori riferiscono allo sponsor: Qualsiasi evento avverso che è determinato essere causato da (o probabilmente causato da) il farmaco.
• Gli sponsor riferiscono agli investigatori e alla FDA: eventuali eventi avversi associati al farmaco in studio che sono sia gravi che inaspettati, nonché qualsiasi scoperta dalla ricerca sugli animali che suggerisce un rischio significativo per i soggetti umani.
  • Gli sponsor dovrebbero anche tenere informati i ricercatori di eventuali nuove osservazioni riguardanti il farmaco, in particolare eventi avversi e problemi di uso sicuro.
• Gli investigatori riferiscono all’IRB: Tutti i problemi imprevisti che comportano rischi per soggetti umani o altri, compresi gli eventi avversi che sono problemi imprevisti.

La sfida: determinare quali eventi avversi devono essere considerati problemi imprevisti che giustificano la presentazione all’IRB. A parte alcuni eventi avversi gravi e non comuni, di solito considerati fortemente correlati all’esposizione al farmaco (ad esempio, sindrome di Stevens Johnson, danno epatico, anafilassi), le segnalazioni di eventi avversi singoli/isolati in genere non soddisfano i criteri di un UAP.

La FDA afferma nei suoi requisiti di segnalazione sulla sicurezza delle linee guida per gli studi INDs e BA/BE che ” La FDA ritiene che lo sponsor sia in una posizione migliore rispetto al singolo investigatore per valutare la sicurezza complessiva del farmaco sperimentale perché lo sponsor ha accesso a rapporti di eventi avversi gravi da più siti di studio e più studi ed è Inoltre, lo sponsor ha più familiarità con il meccanismo d’azione del farmaco, gli effetti di classe e altre informazioni. Per questi motivi, gli investigatori devono immediatamente segnalare qualsiasi evento avverso grave allo sponsor, indipendentemente dal fatto che lo sperimentatore consideri o meno l’evento correlato al farmaco (21 CFR 312.64).”

Che cos’è un problema imprevisto che comporta rischi per soggetti umani o altri (UAP)?

Un problema imprevisto o UAP, che è definito solo nelle linee guida FDA, è:

• Inaspettato (in termini di natura, gravità o frequenza) date le informazioni fornite nei documenti relativi alla ricerca e le caratteristiche della popolazione oggetto di studio;
• Correlati o eventualmente correlati alla partecipazione alla ricerca; e
• Suggerisce che la ricerca pone soggetti o altri a un rischio maggiore di danno di quanto fosse precedentemente noto o riconosciuto.

Ciò significa che un SAE previsto, come identificato nella documentazione dello studio, ma che si verifica con maggiore frequenza o gravità, come determinato dalla valutazione dello sponsor, deve essere segnalato all’IRB come un problema imprevisto. Ma le SAE che sono state determinate per essere non correlate allo studio, o sono direttamente correlate alla malattia della popolazione interessata, non dovrebbero essere presentate all’IRB. E per le SAE in cui la correlazione non è ancora stata determinata e sono necessarie ulteriori analisi, la presentazione all’IRB dovrebbe avvenire solo dopo che sia stato stabilito che la SAE era correlata all’articolo di prova.

Per FDA, ” è importante notare che alcuni eventi che non soddisferebbero i criteri per la segnalazione in un rapporto sulla sicurezza IND sarebbero considerati problemi imprevisti che comportano rischi per i soggetti umani (ad es., consenso informato o problemi di privacy, alcuni eventi avversi che non potrebbero essere causati dal farmaco sperimentale, come gli eventi che si verificano prima della somministrazione dell’articolo di prova come risultato di un periodo di washout o a causa di una procedura di screening).”

Le SAE che si verificano in altri siti e sono fornite a ciascun sperimentatore (come i rapporti sulla sicurezza IND o le sospette reazioni avverse gravi impreviste ) devono essere presentate all’IRB solo dopo che lo sponsor ha valutato che l’evento o gli eventi soddisfano effettivamente i criteri di un problema imprevisto. Per gli studi multisito, lo sponsor segnalerà in genere un problema imprevisto per conto di tutti i siti.

È importante notare che problemi imprevisti avranno implicazioni per lo svolgimento dello studio, come un aggiornamento del protocollo (ad esempio, monitoraggio della sicurezza aggiuntivo, aggiornamenti dei criteri di inclusione/esclusione, ecc.), modifiche all’ICF e / o alla brochure dello sperimentatore, ecc.

L’IRB deve essere informato di un UAP tempestivamente, ma non oltre 2 settimane o 10 giorni lavorativi dal momento dell’identificazione.

In Advarra, quando le SAE o le relazioni di sicurezza che non soddisfano i criteri UAP vengono presentate all’IRB, la parte che lo invia riceverà solo un avviso di ricevimento. L’articolo non sarà esaminato dall’IRB. Quando questi elementi sono inviati da uno sponsor o CRO, il processo predefinito di Advarra è quello di generare una conferma di ricezione a tutti i siti aperti, anche se sponsor/CRO possono scegliere di questo processo.