Mentre la secondaria, con infezioni batteriche, virali, e di altri agenti patogeni sono ben descritti fenomeni di influenza, la SARS, la MERS, e altri respiratorio malattie virali, i dati relativi superinfections/coinfezioni in COVID-19 polmonite sono limitati e ancora emergenti. L’incidenza relativamente elevata di infezione grave e mortalità in COVID-19 è pensato in parte a causa di infezioni secondarie, accanto alla mancanza di immunità naturale e replicazione virale nel tratto respiratorio inferiore che porta a gravi lesioni polmonari e sindrome da distress respiratorio acuto. In particolare, vi è il desiderio di evitare procedure diagnostiche invasive come la broncoscopia e l’imaging radiologico come la tomografia computerizzata (CT), al fine di ridurre al minimo le procedure di generazione di aerosol e l’esposizione degli operatori sanitari. Ciò ha creato una sfida diagnostica un po ‘ unica nel valutare e gestire le infezioni secondarie in questa popolazione rispetto ad altre malattie virali respiratorie.

Qui forniamo una breve rassegna delle attuali conoscenze ed esperienze in materia di infezioni secondarie in COVID-19, al fine di assistere i fornitori di prendere decisioni critiche di trattamento in pazienti ospedalizzati e / o gravemente malati con infezione da SARS-CoV-2.

Forniremo aggiornamenti man mano che saranno disponibili nuovi dati ed esperienza clinica.

Punti chiave

Mentre i dati sono limitati, ancora emergenti, e principalmente dall’esperienza internazionale, notiamo le seguenti tendenze:

• Le infezioni secondarie sono apparentemente comuni nei pazienti ricoverati in ospedale, gravemente malati COVID-19, che comprendono tra ~10% -30% dei casi con frequenza molto maggiore in ambito ICU.
• I pazienti con malattia grave hanno molte più probabilità (10 volte) di avere infezioni secondarie batteriche/fungine rispetto a quelle virali (2 volte).
• I pazienti in terapia intensiva con malattia / intubazione prolungata hanno una rilevazione più frequente di patogeni Gram-negativi multiresistenti, che probabilmente riflettono l’infezione acquisita in ospedale.
• Le coinfezioni in COVID-19, in particolare con altri virus respiratori stagionali, sono estremamente comuni e si riflettono in tassi di sieropositività fino all ‘ 80% e positività della PCR di ~20%; questi non sembrano essere al di sopra dei livelli di fondo delle infezioni virali respiratorie in pazienti non COVID-19 che presentano sintomi respiratori.
• La malattia di COVID-19 nei bambini sembra essere meno grave, che può riflettere le differenze sottostanti in immunologia o biologia; tuttavia, fino al 6% dei casi pediatrici di COVID-19 può essere grave / critico.

Definizioni

Secondo il CDC, una superinfezione è “un’infezione a seguito di un’infezione precedente, specialmente se causata da microrganismi resistenti o diventati resistenti agli antibiotici usati in precedenza”, mentre una coinfezione è un’infezione concomitante con l’infezione iniziale. La differenza è temporale: le coinfezioni si verificano simultaneamente, mentre le superinfezioni si sviluppano dopo l’infezione iniziale. Mentre i due termini sono usati in modo intercambiabile nella letteratura medica e nella pratica clinica e possono o non possono coinvolgere gli stessi gruppi di agenti patogeni, sono in realtà entità cliniche distinte.

Le superinfezioni e le coinfezioni sono comuni nelle malattie virali respiratorie.

Gli studi hanno dimostrato che fino al 65% dei casi confermati in laboratorio di infezione influenzale sono complicati da co/superinfezioni batteriche con la maggioranza compresa tra l ‘ 11% e il 35% in una meta-analisi. Le infezioni secondarie a seguito di malattie virali respiratorie coinvolgono più comunemente il tratto respiratorio inferiore, con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus che sono i patogeni più frequentemente segnalati.

Le superinfezioni e le coinfezioni possono aumentare la patogenesi, aumentando la morbilità e la mortalità delle infezioni virali.

Infatti, la maggior parte dei decessi associati alla pandemia influenzale spagnola del 1918 non si pensava fosse causata dal virus H1N1 stesso, ma piuttosto dalla polmonite batterica secondaria. La superinfezione batterica è stata anche associata ai più alti tassi di morbilità e mortalità osservati durante le pandemie influenzali del 1957, 1968 e 2009. Ad esempio, durante la pandemia di influenza suina del 2009, le superinfezioni batteriche sono state identificate nel 29% -55% dei decessi. La tempesta di citochine, o ipercitokinemia, descrive l’iperattivazione del sistema immunitario che può essere provocata o peggiorata da infezioni secondarie. Ciò può portare alla distruzione devastante e irreparabile del tessuto polmonare poiché le citochine proinfiammatorie danneggiano gli alveoli, minuscole sacche nei polmoni responsabili dello scambio gassoso e dell’ossigenazione.

Le superinfezioni e le coinfezioni sono difficili da diagnosticare

La diagnosi di infezioni batteriche secondarie richiede in genere il test di campioni ottenuti mediante espettorazione/induzione dell’espettorato, tamponi nasofaringei/orofaringei delle vie respiratorie, broncoscopia, toracentesi e / o biopsia del tessuto polmonare. I test diagnostici convenzionali hanno scarsa sensibilità nell’identificare gli organismi eziologici responsabili delle infezioni respiratorie. In una revisione di 5.025 casi di polmonite batterica acquisita in comunità dai record della FDA dal 1996 al 2007, solo il 44,7% dei casi ha identificato un agente patogeno. Anche quando i metodi convenzionali basati sulla coltura sono combinati con nuove tecniche molecolari come la PCR multiplex e il test dell’antigene delle urine, il 62% dei pazienti ospedalizzati con polmonite rimane senza una diagnosi microbiologica .

Studi preliminari e prove aneddotiche da aree COVID-19 ad alto carico all’estero suggeriscono che le superinfezioni sono comuni, in particolare nei casi più gravi. Uno studio che analizzava i predittori di mortalità tra 150 casi di COVID-19 a Wuhan ha riferito che su 68 decessi, 11/68 (16%) aveva infezioni secondarie, anche se non sono stati forniti ulteriori dettagli. In un altro studio di Wuhan su 41 pazienti, le infezioni secondarie (definite come respiratorio positivo o emocoltura insieme a sindrome clinica compatibile) sono state una complicanza riportata nel 31% dei pazienti in terapia intensiva e nel 10% dei pazienti in generale. Un breve rapporto che descrive le caratteristiche di 3.200 decessi correlati alla COVID-19 da numerose regioni d’Italia ha riportato “superinfezione nell’ 8,5%” dei casi, ma non sono stati forniti ulteriori dettagli.

Una revisione completa di 221 pazienti con polmonite SARS-CoV-2 ricoverati all’ospedale Zhongnan, Wuhan, fornisce informazioni penetranti, ma un po ‘ poco chiare. Nella nostra interpretazione, 57/221 (25,8%) pazienti sono stati segnalati per avere coinfezioni, che presumiamo include infezioni secondarie che erano presenti al momento del ricovero. La maggior parte di questi erano virali (57,9% o 33/57) al contrario di batteriche (29,8% o 17/57) o fungine (12,3% o 7/57), come mostrato in Figura 1. Diciannove pazienti (8,6%) hanno riferito di aver sviluppato infezioni nosocomiali durante il ricovero in ospedale. La serie comprendeva 55 casi gravi/166 non gravi. In particolare, i pazienti con malattia grave avevano 10 volte più probabilità di avere superinfezioni con batteri o funghi rispetto ai casi non gravi e il doppio delle probabilità di avere superinfezioni virali.

In particolare, tra i casi di terapia intensiva COVID-19 nell’ospedale di Zhongnan, è stata segnalata un’alta frequenza di infezioni secondarie con Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi, in particolare tra i decessi in terapia intensiva (55,6% o 5/9) rispetto ai pazienti in terapia intensiva trasferiti in reparto (17,4% o 4/23). Un singolo caso di infezione secondaria sia con A. baumannii che con Klebsiella pneumoniae è stato riportato anche in una revisione di 99 pazienti ricoverati all’ospedale di Wuhan Jinyintan. Una scoperta simile è stata riportata in una piccola serie di cinque casi ricoverati negli ospedali francesi, tutti visitatori provenienti dalla Cina, dove un singolo caso di grave malattia con ARDS e insufficienza multiorgano è cresciuto nelle colture endotracheali di A. baumannii e Aspergillus flavus. Mentre le dimensioni del campione erano limitate, questi risultati suggeriscono la trasmissione nosocomiale di organismi ospedalieri in pazienti ventilati in condizioni critiche e / o la colonizzazione endogena con flora che ospita resistenza antimicrobica. Ciò è coerente con le segnalazioni di organismi fortemente multiresistenti che circolano nel sud e nel sud-est asiatico. I fornitori preoccupati per le infezioni secondarie nei casi gravi di COVID-19 dovrebbero consultare antibiogrammi istituzionali e/o considerare la resistenza ai farmaci locale e i modelli epidemiologici ospedalieri quando scelgono regimi empirici, in particolare mirati a patogeni gram-negativi, nosocomiali e/o opportunistici.

Recenti osservazioni limitate suggeriscono che le coinfezioni nei pazienti con COVID-19 sono più frequentemente virali che batteriche e i tassi di coinfezioni virali nella malattia di COVID-19 sono coerenti con ciò che si vede con altre malattie virali respiratorie.

Uno studio su 30 pazienti con COVID-19 a Qingdao (provincia dello Shandong, Cina nord-orientale) ha suggerito un’alta percentuale di coinfezioni con altri patogeni respiratori basati sul rilevamento di anticorpi IgM sierici. Da notare, questo pannello anticorpale è stato limitato a nove agenti patogeni respiratori (tra cui influenza A/B, virus parainfluenzale, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) e la finestra di positività IgM rispetto a ciascuno di questi agenti patogeni non è stata definita, probabilmente riflettendo l’infezione nel recente passato. A condizione di queste limitazioni, 24 (80%) di questi pazienti hanno mostrato evidenza di coinfezione con almeno un patogeno respiratorio; i co-patogeni più comunemente rilevati sono stati l’influenza A (60%) e l’influenza B (53%), seguiti da M. pneumoniae (23%) e L. pneumophila (20%).

I dati recenti del nostro ospedale di Stanford supportano alti tassi di coinfezione tra i pazienti COVID-19 nel nord della California. Su 1.217 campioni di pazienti sintomatici provenienti da diverse località della California settentrionale testati per SARS-CoV-2 e altri patogeni respiratori:

• 116 (9,5%) sono risultati positivi per SARS-CoV-2 e 1.101 (90,5%) sono risultati negativi
• 318 (26,1%) sono risultati positivi per altri virus respiratori mediante test PCR multiplex
• 24/116 (20.7%) dei casi di SARS-CoV-2-positivi ha avuto una coinfezione respiratoria, rispetto a 294/1.101 (26,7%) dei casi di SARS-CoV-2-negativi

Statisticamente, non vi è stata alcuna differenza nei tassi di coinfezioni respiratorie confrontando i casi di SARS-CoV-2 e non-SARS-CoV-2.

al contrario, una lettera che descrive l’esperienza clinica a Shenzhen (provincia di Guangdong, Cina sud-orientale) hanno notato che un gruppo di 186 sintomatico di pazienti ricoverati in Ospedale di Shenzhen, 92 pazienti sono risultati positivi per la SARS-COV-2 e di questi, solo il 3,2% erano coinfezione con altri patogeni respiratori determinato mediante multiplex PCR test di campioni respiratori.

Mentre è difficile determinare stime affidabili di coinfezione, la maggior parte dei dati disponibili ha costantemente dimostrato che le coinfezioni respiratorie virali con SARS-CoV-2 sono comuni e sono più prevalenti delle coinfezioni batteriche o fungine, che è previsto data l’entità dei patogeni respiratori stagionali co-circolanti durante l’attuale pandemia di COVID-19.

Pazienti pediatrici

Storicamente, i bambini sono stati popolazioni vulnerabili durante pandemie come l’influenza H1N1. Tuttavia, prove emergenti suggeriscono che i bambini hanno tassi più bassi di infezione da SARS-CoV-2 e tendono a sperimentare malattie meno gravi, nonostante abbiano alti tassi di coinfezioni respiratorie. Uno studio su 20 pazienti pediatrici ricoverati a Wuhan ha riferito che il 40% aveva coinfezioni respiratorie. In particolare, i patogeni più comuni erano il micoplasma (20%), seguito dall’influenza B (10%) e dall’influenza A, dal virus respiratorio sinciziale e dal citomegalovirus (ciascuno 5%).

Pur avendo alti tassi di coinfezioni respiratorie, i bambini con COVID-19 tendono a sperimentare sintomi lievi o assenti. Il CDC ha recentemente riportato dati da 2.572 casi di COVID-19 confermati in laboratorio in bambini <18 anni, notando tassi più bassi di malattia sintomatica rispetto agli adulti (73% vs 93%), così come tassi più bassi di ospedalizzazione (5,7% vs 10%). Tuttavia, va sottolineato che malattie gravi e/o critiche si verificano ancora in questa fascia di età.

Questi risultati sono coerenti con uno studio su oltre 2.000 pazienti pediatrici provenienti da più regioni della Cina, inclusi 731 casi confermati in laboratorio di SARS-CoV-2 e 1.412 casi sospetti, in cui oltre il 90% dei pazienti è stato classificato come asintomatico, lieve o moderato. Solo il 6% dei casi è stato ritenuto grave o critico, rispetto al 19% dei casi di adulti.

“Ci potrebbero essere una serie di ragioni”, ha detto Bonnie Maldonado, MD, professore di malattie infettive pediatriche a Stanford e presidente della American Association of Pediatrics’ Committee on Infectious Diseases, in riferimento al motivo per cui i bambini sperimentano sintomi meno gravi. “È possibile che il recettore per il virus non sia nella stessa configurazione nei bambini degli adulti. È possibile che ci fossero solo più adulti che sono stati testati perché questo è stato l’obiettivo. Tuttavia, ci sono stati altri studi su donne in gravidanza e bambini che non hanno avuto una malattia così grave.”

Un’altra spiegazione potenziale è immunologica, secondo Zhengde Xie, un clinico presso il Centro nazionale di ricerca clinica cinese per le malattie respiratorie. Il sistema immunitario immaturo dei bambini può non montare una risposta così robusta o grave all’infezione da SARS-CoV-2 come gli adulti. Questi fenomeni possono imitare l’infezione primaria del virus di Epstein-Barr, che causa tipicamente la malattia drammatica e prolungata (mononucleosi infettiva) in bambini più grandi ed in giovani adulti, ma soltanto i sintomi delicati in bambini piccoli immunocompetenti.

Apprezzeremmo la tua condivisione dei tuoi commenti e delle tue esperienze cliniche / impressioni qui sotto.

Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur, e Noah Magbual sono studenti di medicina presso la Stanford University. Sudeb Dalai, MD, PhD, è un medico-scienziato specializzato in malattie infettive presso Stanford e la Palo Alto Medical Foundation, e serve come direttore medico presso Karius, lo sviluppo di diagnostica genome-based per le malattie infettive.