Attualmente, la cardiomiopatia dilatativa non ischemica (NICM) rappresenta la principale causa di insufficienza cardiaca avanzata, rappresentando>il 50% di tutte le procedure di trapianto cardiaco. Proponiamo che quando confrontatocon pazienti con insufficienza cardiaca ischemica (IHF), i pazienti con nicmdimostrano una risposta clinica più favorevole alla terapia cellulare, che offre un potenziale nuovo approccio terapeutico promettente per questa popolazione di pazienti.

L’insufficienza cardiaca cronica rappresenta uno dei più importanti problemi sanitari a livello mondiale. Sebbene la sopravvivenza dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca sia migliorata, la mortalità complessiva rimane elevata.1 Negli ultimi anni, diversi nuovi approcci per la gestione dell’insufficienza cardiaca sono stati testati in studi clinici, con la terapia cellulare che rappresenta una delle modalità di trattamento potenzialmente più promettenti.

La maggior parte degli studi clinici di terapia cellulare nell’insufficienza cardiaca cronica si sono concentrati su pazienti con IHF. In questa coorte, i primi studi hanno dimostrato benefici clinici e un miglioramento della funzione ventricolare sinistra dopo la terapia cellulare; tuttavia, successivi studi più ampi non sono riusciti a confermare questi risultati. Inoltre, una recente meta-analisi di 38 studi randomizzati controllati in IHF ha trovato solo prove di bassa qualità che il trattamento con cellule derivate dal midollo osseo riduce la mortalità e migliora la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).2 Sebbene le ragioni dei risultati incoerenti rimangano scarsamente definite, potrebbero essere parzialmente spiegate dal fatto che, nonostante i potenziali effetti benefici sul miocardio, la terapia cellulare non influenza la progressione dell’aterosclerosi, che può limitare l’efficacia clinica di questo approccio nei pazienti con IHF.

Nell’ultimo decennio, la NICM è diventata la principale causa di insufficienza cardiaca avanzata, rappresentando>il 50% di tutti i trapianti di cuore.1 Queste tendenze indicano che i pazienti con NICM possono rappresentare la più grande sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca con una particolare necessità di modalità di trattamento alternative, inclusa la terapia cellulare. Si ritiene che la progressione della malattia nella NICM derivi dalle interazioni tra specifiche proteine sarcomeriche e citoscheletriche. Oltre alle alterazioni dei miociti, i pazienti con NICM mostrano anche una vascolarizzazione difettosa e una vasculogenesi e angiogenesi alterate.3 Tuttavia, rispetto ai pazienti con IHF, i pazienti con NICM mostrano una quantità significativamente minore di cicatrici miocardiche con un coinvolgimento meno transmurale.4 Prove recenti suggeriscono che il processo di malattia di base nei pazienti con NICM può essere reversibile, con ≈25% dei pazienti con NICM con recente insorgenza di insufficienza cardiaca con un decorso relativamente benigno con recupero spontaneo della funzione ventricolare sinistra.5 Inoltre, nella NICM, i vasi coronarici epicardici sono normali e l’unico obiettivo per la terapia cellulare è la disfunzione miocardica, che potrebbe rappresentare un importante meccanismo sottostante per le differenze nella risposta clinica alla terapia cellulare nei pazienti con IHF e NICM.

Ad oggi, gli studi clinici che indagano gli effetti della terapia cellulare nella NICM sono stati relativamente scarsi. Tuttavia, in contrasto con gli studi in pazienti con IHF, i risultati di questi studi sono stati costantemente positivi, indipendentemente dalla scelta dei punti finali dello studio, dei tipi di cellule e delle modalità di consegna cellulare (Tabella).

Uno dei primi studi è stato lo studio TOPCARE-DCM (Transplantation of Progenitor Cells and Functional Regeneration Enhancement Pilot Trial in Patients with Nonischemic Dilatated Cardiomiopathy) 6,in cui è stata eseguita l’infusione intracoronarica di cellule derivate dal midollo osseo in 33 pazienti con NICM. A 3 mesi, c’è stato un miglioramento del movimento regionale della parete dell’area target, accompagnato da un aumento del LVEF. In accordo con questi risultati, i livelli sierici di NT-proBNP (peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B) sono diminuiti significativamente entro il primo anno dopo la terapia. Lo studio ABCD (Autologous Bone Marrow Cells in Dilatated Cardiomiopathy)7 ha incluso 85 pazienti con NICM randomizzati al braccio di trattamento, che ricevevano cellule derivate dal midollo osseo non selezionate attraverso il seno coronarico, o al braccio di controllo, trattati con terapia medica. Durante il periodo medio di follow-up di 28 mesi, si è verificato un miglioramento significativo della LVEF nel braccio di trattamento, con una concomitante riduzione dei volumi end-sistolici. Risultati simili sono stati riscontrati in uno studio in stadio terminale NICM8 in cui 22 pazienti sono stati sottoposti a somministrazione casuale di G-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie) o stimolazione di G-CSF seguita da infusione intracoronarica di cellule derivate dal midollo osseo. A 1 mese dopo la terapia, i pazienti che hanno ricevuto infusioni di cellule staminali hanno mostrato miglioramenti nella LVEF, consumo massimo di ossigeno, classe funzionale della New York Heart Association e qualità della vita.

Sulla base dei risultati incoraggianti degli studi pilota, il nostro gruppo ha eseguito il primo studio prospettico, randomizzato, in aperto, che studia gli effetti a lungo termine della terapia cellulare nei pazienti con NICM.9 Abbiamo arruolato 110 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale nel gruppo di cellule staminali (n=55) o nel gruppo di controllo (n=55). Nel gruppo delle cellule staminali, le cellule CD34 + del sangue periferico sono state mobilizzate dal G-CSF, raccolte tramite aferesi e iniettate nell’arteria coronaria che fornisce segmenti miocardici target. A 5 anni, la terapia con cellule staminali è stata associata ad un aumento di LVEF, un aumento della distanza a piedi di 6 minuti e una diminuzione di NT-proBNP. Poiché in questo studio, la risposta alla terapia cellulare CD34+ intracoronarica dipendeva dal grado di ritenzione delle cellule del miocardio, abbiamo eseguito uno studio di follow-up che studia se migliorare i tassi di ritenzione cellulare utilizzando l’iniezione transendocardica si traduce in un miglioramento clinico superiore.10 Dei 40 pazienti con NICM, 20 sono stati randomizzati a ricevere iniezione intracoronarica e 20 hanno ricevuto terapia cellulare transendocardica CD34+. A 6 mesi, la LVEF è migliorata in entrambi i gruppi; tuttavia, il miglioramento è stato più evidente nel gruppo transendocardico. Lo stesso schema è stato osservato per la distanza di prova a piedi di 6 minuti e NT-proBNP.

In uno studio più recente, randomizzato, controllato con placebo con una combinazione di G-CSF e terapia cellulare intracoronarica arruolando 60 pazienti con NICM (REGENERATE-DCM ),11 hanno trovato un miglioramento significativo della funzione cardiaca, dei sintomi e dei parametri biochimici a 3 mesi dopo la terapia cellulare. Infine, in uno studio POSEIDON-DCM (Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilatated Cardiomiopathy), 12 gli autori hanno condotto un confronto randomizzato di cellule mesenchimali autologhe rispetto a cellule mesenchimali derivate dal midollo osseo allogenico in 37 pazienti con NICM. LVEF è aumentato in entrambi i gruppi con il miglioramento che è più prominente con la terapia a cellule allogeniche. Lo stesso vale per i cambiamenti nella capacità di esercizio e nella qualità della vita, suggerendo che la terapia cellulare allogenica può offrire una nuova opportunità per migliorare la potenza della terapia cellulare nella NICM.

Collettivamente, i risultati di questi studi dimostrano che rispetto ai pazienti con IHF, il grado di effetto del trattamento con la terapia cellulare nella NICM è più pronunciato e può persistere più a lungo. In contrasto con questa ipotesi, i risultati dello studio Ixmyelocel-T hanno dimostrato un miglioramento significativo a 12 mesi dalla terapia cellulare in pazienti con IHF ma non con NICM.13 Tuttavia, sebbene non significativo rispetto al gruppo di controllo, i pazienti con NICM hanno dimostrato una diminuzione assoluta della classe di associazione cardiaca di New York e un aumento della capacità di esercizio dopo la terapia cellulare, che era paragonabile ai cambiamenti nei pazienti con IHF. Ciò ha portato gli autori a concludere che il potenziale di valutare i benefici di ixmyelocel-T nel gruppo NICM potrebbe essere stato limitato a causa dei significativi miglioramenti nel gruppo di controllo.

Sebbene meno ingombranti dei dati in IHF, questi risultati suggeriscono che la terapia cellulare può rappresentare una modalità di trattamento potenzialmente benefica nella NICM e che futuri studi più ampi sul campo dovrebbero concentrarsi maggiormente su questa sottopopolazione di pazienti con insufficienza cardiaca cronica. È interessante notare che recenti studi in NICM hanno anche dimostrato che la terapia cellulare può influenzare le proprietà diastoliche14 e portare a una migliore funzione ventricolare destra.15 Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che un effetto terapeutico della terapia cellulare nella NICM può andare oltre la sola variazione della LVEF, che è stata più volte messa in discussione come punto finale valido negli studi sulle cellule staminali. Pertanto, per comprendere meglio l’impatto della terapia cellulare nella NICM, in futuro dovrebbero essere analizzati diversi punti finali combinati.

Nonostante le sfide, sembra che la terapia cellulare offra una strategia di trattamento promettente per una popolazione crescente di pazienti con NICM che attualmente stanno affrontando opzioni terapeutiche relativamente limitate. I risultati degli studi clinici in corso e futuri forniranno maggiori informazioni sui meccanismi della progressione della malattia e definiranno meglio se gli effetti della terapia cellulare nella NICM possano essere ulteriormente migliorati dall’uso di tipi di cellule staminali più potenti o strategie di dosaggio ripetitivo.

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