Introduzione

La malattia della tiroide e le sue complicanze sono state riconosciute come uno dei più importanti problemi economici e sociali in tutto il mondo, specialmente nei paesi in via di sviluppo. Il mixedema pretibiale( PTM; chiamato anche dermopatia tiroidea, mixedema localizzato o dermopatia infiltrativa) è una manifestazione rara della malattia autoimmune della tiroide. È comune nella malattia di Graves (GD) con un’incidenza dello 0,5% -4,3%,1 una causa di ipertiroidismo. La GD è caratterizzata da tre principali manifestazioni extratiroidee: PTM, oftalmopatia di Graves (GO) e acropachia tiroidea.2,3 PTM si verifica anche in pazienti con ipotiroidismo primario e tiroidite di Hashimoto (HT). È interessante notare che la PTM è stata riportata, ma molto raramente, in pazienti senza disfunzione tiroidea passata o presente. Caratterizzato da mixedema localizzato circoscritto e ispessimento della pelle, 4, 5 PTM è una forma di mucinosi diffusa in cui vi è un accumulo di glicosaminoglicani in eccesso nel derma e sottocute della pelle. I glicosaminoglicani, chiamati anche mucopolisaccaridi, sono carboidrati complessi che sono importanti per l’idratazione e la lubrificazione dei tessuti. Il glicosaminoglicano principale nel mixedema pretibiale è l’acido ialuronico, che è fatto da cellule chiamate fibroblasti. Le lesioni presenti più comuni di PTM sono forme di edema e placca non pitting. La dermopatia pretibiale nodulare e le forme di elefantiasi di solito si verificano in casi gravi.6,7

Il sintomo clinico comune e segno di PTM è lesione cutanea invasiva sugli stinchi (aree pretibiali), acrotarsium e punta. PTM è stato anche segnalato, ma molto meno di, che si verificano sulle estremità superiori, in particolare nelle aree esposte a traumi ripetuti, cicatrici chirurgiche, siti di vaccinazione e cicatrici da ustione.8-10 Inoltre, sono stati riportati noduli ai glutei e mixedema ureterale in pazienti con GD.11,12 PTM I pazienti con condizione lieve sono di solito asintomatici, ma i casi gravi possono indurre problemi funzionali come difficoltà a vestirsi e indossare calze e scarpe. Solo pochi pazienti potrebbero avere condizioni dolorose, pruriginose e iperpigmentanti.6,13 In alcuni casi, sono state riportate neuropatia da intrappolamento e persino caduta del piede.14 È sorprendente che la PTM possa mascherarsi da ulcera venosa alle gambe in modo che la PTM sia sotto-riconosciuta perché entrambe hanno una presentazione clinica simile.15 Nel frattempo, nei pazienti anziani con condizioni gravi e malattie concomitanti, può influenzare l’equilibrio corporeo o anche la funzione ambulatoriale.16 La qualità della vita dei pazienti coinvolti è ovviamente influenzata e l’approccio terapeutico è necessario e urgente.4,5,13,17,18

Un gran numero di approcci terapeutici sono stati proposti per prevenire i processi di PTM e alleviare i sintomi clinici. Calze a compressione e pompa intermittente sono stati utilizzati per i pazienti con linfedema.6,19 La fisioterapia decompressiva completa e il bendaggio compressivo graduato potrebbero anche essere utili nei casi più gravi come le forme di elefantiasi.6,20 L’escissione chirurgica non è stata raccomandata a causa della possibilità di aggravamento chirurgico correlato al trauma.6 La plasmaferesi e la terapia citotossica sono state provate, ma l’efficacia di queste terapie nella PTM non è chiara. L’utilità sistemica dei corticosteroidi dovrebbe essere evitata a causa degli effetti contrari indesiderabili, eccetto in VA. La terapia intralesionale o topica con corticosteroidi è attualmente il principale metodo terapeutico nel trattamento della PTM.21,22 La somministrazione precoce di corticosteroidi potrebbe prevenire processi secondari quali fibrosi e ostruzione linfatica.23,24 Applicazione esterna di fluocinolone acetonide, clobetasol propionato, e triamcinolone crema potrebbe essere utile.3,6 Iniezioni multiple intralesionali di una soluzione di desametasone, lidocaina e soluzione salina egualmente sono riferite per provocare le risoluzioni significative.19,25 Sebbene la terapia con corticosteroidi locale abbia un certo effetto curativo sul trattamento della PTM, il tasso di risposta scadente, l’alto tasso di recidiva e le sue reazioni avverse sono ancora problemi enormi.19,24 Pertanto, la chiave per il trattamento del PTM era come scegliere un glucocorticoide appropriato per aumentare l’effetto terapeutico e prevenire la recidiva. Nel presente studio, il betametasone composto con iniezione intralesionale è stato applicato in pazienti con PTM per certificare il tasso di remissione e il tasso di recidiva.

Soggetti e metodi

Pazienti

Un totale di 32 pazienti con PTM (12 maschi e 20 femmine) sono stati arruolati casualmente nello studio. L’età media dei pazienti era di 50 anni (intervallo 18-70 anni). La GD è stata diagnosticata in 20 pazienti su 32 con una durata media di 3.5 anni e la durata media della PTM era di 2,0 anni; cinque pazienti avevano post-trattamento di GD con iodio radioattivo, quattro avevano HT, due avevano ipotiroidismo primario e due avevano eutiroidismo. Ci sono stati 18 casi con PTM diffuso, 9 con mixedema nodulare o simile alla placca e 13 con elefantiasi. In tutto, 30 pazienti su 32 sono stati diagnosticati con GO. In 25 pazienti, GO è stato confermato dalla biopsia cutanea. Questo studio è stato eseguito da gennaio 2008 ad agosto 2016 e approvato dal comitato di revisione istituzionale del Southwest Hospital. Tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto.

Metodi

Trattamento di base

Sulla base della funzione tiroidea, i pazienti con ipertiroidismo sono stati somministrati con agenti antitiroidei (n=20), quelli con ipotiroidismo con sostituzione orale di levotiroxina (LT4) (n=8) e quelli con eutiroidismo senza terapia (n=1). I pazienti con infezione fungina sono stati trattati con agenti antifungini per applicazione esterna.

Terapia topica

Le lesioni cutanee sono state disinfettate regolarmente. In tutto, 1 ml di betametasone composto (betametasone sodio fosfato 2 mg e betametasone dipropionato 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) è stato miscelato sufficientemente in una diluizione 1:5 con 5 ml di lidocaina al 5% in una siringa da 10 ml. L’iniezione intralesionale multipunto è stata condotta con 0,1-0,5 ml di soluzione premiscelata nelle lesioni cutanee con un ago di 0,5 mm di diametro. L’emostasi a compressione con cotton fioc asettici è stata applicata dopo il trattamento con iniezione. Tutte le lesioni cutanee sono state eseguite con lo stesso metodo con intervalli ripetuti di 1 cm. La soluzione è stata iniettata nel mezzo di noduli per il mixedema nodulare e l’iniezione a forma di ventaglio è stata eseguita in noduli di grandi dimensioni. L’area trattata è stata coperta con un tampone sterile per 2 o 3 giorni dopo l’iniezione per evitare infezioni (Figure 1 e 2).

Figura 1 Trattamento PTM nodulare con betametasone composto. Note: (A) PTM nodulare prima del trattamento, (B) intralesionale con betametasone composto, (C) PTM nodulare remissione completa. Abbreviazione: PTM, mixedema pretibiale.

Figura 2 Elefantiasi Trattamento PTM con betametasone composto. Note: (A e B) PTM elefantiasica prima del trattamento, (C) intralesionale con betametasone composto, (D) PTM elefantiasica remissione completa. Abbreviazione: PTM, mixedema pretibiale.

Valutazione dell’efficacia e follow-up

In base ai cambiamenti di PTM dopo il trattamento, definiamo l’efficacia in base ai seguenti tre punti di cambiamento: 1) remissione completa: l’edema si è attenuato completamente; 2) efficace: nodulo diminuito o parziale remissione; e 3) inefficiente: l’area dell’edema non è diminuita o addirittura deteriorata. Una visita di ritorno semestrale è avvenuta nei primi 3 mesi e mensilmente. I cambiamenti nelle lesioni cutanee sono stati osservati quando i pazienti hanno frequentato la clinica e una dose ripetitiva è stata somministrata a coloro che avevano una remissione incompleta ogni volta. Il follow-up si è concluso fino alla completa attenuazione della PTM o dopo un periodo di trattamento di 2 anni.

Risultati

Tutti i 32 casi hanno avuto remissione completa dopo diverse frequenze di somministrazione del farmaco: 7 (21,7%) casi hanno avuto remissione completa e 17 (53,1%) casi hanno avuto efficacia dopo la prima somministrazione. Dopo due somministrazioni, 11 (34,8%) casi hanno avuto remissione completa e 7 hanno avuto efficacia. Ci sono stati sei (17,4%) casi di rimessa completa, e due casi hanno avuto efficacia dopo tre volte di somministrazione. Inoltre, sei casi (17,4%) hanno avuto una remissione completa dopo quattro volte, uno (4,3%) dopo otto volte e uno (4,3%) dopo dieci volte (Tabella 1). Considerando la durata della malattia, 18 casi con <6 mesi hanno sperimentato una remissione completa dopo un trattamento di 1 mese. In 12 casi la cui durata della malattia era compresa tra 6 e 12 mesi, la remissione completa è stata raggiunta dopo un trattamento di 2 mesi. Un caso con PTM per 2 anni ha avuto una remissione completa dopo un trattamento di 5 mesi e un caso con 5 anni è stato trattato per 7 mesi (Tabella 2).

Tabella 1 Recupero dei pazienti dopo il trattamento in base alla frequenza somministrata Nota: ‘–’ indica che non sono disponibili dati alla frequenza dieci volte somministrata.

la Tabella 2 di Recupero dei pazienti dopo il trattamento in base alla durata di malattia

Gli effetti indesiderati più comuni sono dolore e sanguinamento al sito di iniezione nel processo di trattamento del PTM. Questi sintomi potrebbero alleviare con la compressione dell’emostasi per alcuni minuti e senza la necessità di un trattamento aggiuntivo. Nessun paziente ha avuto infezione locale, ecchimosi e atrofia cutanea in questo studio. In tutto, 32 pazienti hanno avuto un tempo medio di follow-up di 18 mesi e 2 pazienti sono stati persi. Un totale di 25 pazienti non ha avuto recidiva nelle lesioni cutanee originali e non si è verificata alcuna reazione avversa sistemica. Un paziente con PTM diffusa ha avuto lesioni cutanee locali recidiva, mentre le lesioni cutanee scomparvero dopo il trattamento due volte di nuovo. Due pazienti con elefantiasi tipo di PTM avevano una ricaduta. Le loro lesioni cutanee sono scomparse dopo due e tre volte di iniezione separatamente.

Discussione

Come una delle manifestazioni cliniche specifiche della sua complicazione nella malattia autoimmune della tiroide, il mixedema degli arti inferiori di solito accompagna con GD, HT e così via. La maggior parte dei pazienti può avere sintomi lievi, ma una condizione grave può compromettere seriamente la qualità della vita. Alcuni pazienti hanno avuto prurito e iperpigmentazione. Enorme e ampia diffusione mixedema nodulo potrebbe influenzare sul piede indossare e outlook. Potrebbe anche causare una cattiva fiducia e persino una grave malattia mentale. Pertanto, una terapia dannosa minore sarebbe vitale per alleviarla. Sebbene la terapia di regolazione immunitaria locale sia stata riportata come un metodo terapeutico importante ed efficace nel nodulo di mixedema, la scarsa risposta e l’alto tasso di recidiva erano ancora problemi enormi. Pertanto, la chiave per il trattamento del nodulo di mixedema era come scegliere correttamente il glucocorticoide per aumentare l’effetto del trattamento e prevenire la recidiva. Studi precedenti hanno rivelato che il glucocorticoide a lunga durata d’azione, il desametasone e il triamcinolone acetonide avevano un effetto ideale sull’alleviamento del nodulo di mixedema, ma avevano un problema di recidiva deludente. L’approccio del trattamento e dei farmaci influenzerebbe direttamente l’efficacia della malattia.26-28 Secondo la patogenesi della malattia, abbiamo scelto una soluzione glucocorticoide premiscelata a breve e lunga durata d’azione nella pratica clinica e abbiamo raggiunto una buona utilità clinica. Betametasone dipropionato e betametasone sodio fosfato potrebbe avere un “doppio effetto” per PTM. Betametasone dipropionato potrebbe entrare in vigore in un breve periodo di tempo dopo l’iniezione intralesionale, mentre betametasone fosfato di sodio è stato lentamente assorbito con tempo effettivo più lungo.

L’eziologia della PTM rimane finora poco chiara. È generalmente considerato come una reazione autoimmune causata prevalentemente da autoanticorpi.6,29 Un’alta concentrazione di anticorpi del recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) è stata trovata in pazienti con PTM. Il recettore della tireotropina situato nella lesione cutanea può essere attaccato dall’anticorpo del recettore TSH nel corpo e innescare un danno autoimmune. Un gran numero di glicosaminoglicani sono stati prodotti dal fibroblasto quando è stato stimolato dall’attivazione dell’immunità umorale e della risposta immunitaria cellulare. Il mixedema regionale è stato sviluppato a causa della deposizione di glicosaminoglicani nel derma e sottocute. È stato riportato l’effetto immunosoppressivo del glucocorticoide a lunga durata d’azione che aveva un certo effetto curativo per il trattamento del PTM, come l’iniezione locale di triamcinolone acetonide o il blocco.24,25,30 Tuttavia, il difetto del monocomponente ha causato l’effetto lento e instabile, oltre che facile da recidivare.30,31 Pertanto, il composto betametasone, un glucocorticoide premiscelato di betametasone fosfato disodio e betametasone dipropionato, era stato utilizzato per PTM in questo studio. Il betametasone fosfato disodico potrebbe essere assorbito rapidamente per le sue buone proprietà di solubilità e la concentrazione plasmatica raggiungerebbe un picco a 1 ora. Allo stesso tempo, il betametasone dipropionato è stato leggermente sciolto e lentamente assorbito. Ha avuto effetto per un lungo tempo continuo nel sito di iniezione. Sulla base della nostra pratica clinica, è stato dimostrato che il betametasone composto con terapia intralesionale ha avuto una risposta rapida efficace, sicura e di lunga durata per PTM. Inoltre, non ha avuto quasi effetti collaterali e lesioni. I probabili meccanismi del betametasone composto si basano su due punti. La prima è la terapia immunoregolatoria locale: creando un’alta concentrazione parziale di glucocorticoidi, la miscela stabilizza la struttura della membrana, controlla l’infiammazione e riduce la risposta immunitaria con contatto diretto e infiltrazione lenta. Riduce anche la produzione di acido ialuronico e granuli nei mastociti. Pertanto, la deposizione di mucopolisaccaridi e glicosaminaglicani è stata ridotta e l’infiltrazione di fagociti, plasmacellule e fibroblasti è stata inibita. Il secondo è composto betametasone con una soluzione glucocorticoide premiscelata a breve e lunga durata d’azione che ha un doppio effetto. Quindi, potrebbe rapidamente prendere e mantenere il suo effetto curativo per PTM. Nel frattempo, abbiamo scoperto che l’efficacia clinica era correlata alla durata della malattia e alla gamma di lesioni cutanee. In questo studio, un paziente con una durata della malattia di 5 anni e tipo diffuso di PTM e due pazienti con tipo di elefantiasi di PTM sono stati recidivati. Ha indicato che i pazienti con PTM con una durata della malattia più breve e lesioni cutanee più piccole avevano un tasso efficace più elevato e un tasso di recidiva più basso. Pertanto, la diagnosi precoce e il trattamento sono molto importanti per la prognosi del paziente.

Ci sono alcuni punti di attenzione: in primo luogo, la soluzione deve essere sufficientemente miscelata prima dell’iniezione. In secondo luogo, per evitare l’atrofia cutanea e la fragilità, la soluzione totale non dovrebbe essere eccessiva e la distanza dell’intervallo dovrebbe essere sufficiente per ogni iniezione. In terzo luogo, la profondità appropriata dell’ago inserito dovrebbe essere considerata basata sulla dimensione della lesione. L’assorbimento della medicina liquida sarebbe influenzato dal fatto che l’ago fosse troppo profondo o troppo superficiale. Infine, come abbiamo osservato, atrofia cutanea e iperpigmentazione potrebbero verificarsi in aree trattate con atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo. Tuttavia, la fossetta delle lesioni locali di solito è stata causata dalla biopsia cutanea, non dall’iniezione topica.

La terapia immunoregolatoria locale del betametasone composto con iniezione intralesionale era un metodo di trattamento pratico, fattibile e sicuro per i pazienti con PTM. Tuttavia, dovrebbe anche essere prestata attenzione se è necessario con una terapia di combinazione, perché la PTM è una malattia autoimmune sistemica. Nel frattempo, alcune limitazioni di studio devono essere considerate. Innanzitutto, il presente studio è uno studio osservazionale. Pertanto, è necessario uno studio controllato randomizzato per verificare ulteriormente l’utilità clinica in futuro. In secondo luogo, si tratta di uno studio di serie di casi; un gran numero di soggetti dovrebbe essere arruolato in studi futuri. In precedenza sono stati riportati alcuni nuovi approcci, tra cui terapia con corticosteroidi ad alte dosi per via endovenosa, agenti immunosoppressori (come ciclofosfamide), immunomodulatori (come immunoglobuline e octreotide),32 o nuovi farmaci (rituximab e plasmaferesi).33 Pertanto, resta da certificare l’utilità clinica del betametasone composto con ulteriori studi sperimentali clinici e di base in futuro.

Riconoscimento

Il progetto sostenuto dal programma medico di Chongqing per la coltivazione di riserve di talenti di fascia alta per Wuquan Deng.

Disclosure

Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.