はじめに

乾癬は、米国の成人の推定3.2%に影響を与える慢性の免疫媒介性疾患である。1プラーク型乾癬、最も一般的な臨床変異体は、乾癬の症例の約90％を担当しています。2それは頻繁にそう痒症および苦痛と関連付けられる厚く、うろこ状、よく外接された、紅斑のプラークの再発開発によって特徴付けられます。 生活の質に重大な障害を被る可能性があるその皮膚症状に加えて、乾癬はまた、肥満、3うつ病、4乾癬性関節炎、5心血管疾患、6、7および糖尿病などのいく8

局所療法は、尋常性乾癬の治療のための第一選択の治療選択肢として長い間利用されてきた。 提供者および患者は両方ともケースの推定70%から80%を占める穏やかな乾癬の処置のための項目療法の使用と普通快適です。9生物製剤は、中等度から重度の乾癬のための主力治療としてますます処方されているが、コルチコステロイドなどの局所療法は、まだ日常的に生物学的治療に難治性の乾癬フレアまたはプラークの治療のための補助剤として使用されている。プロピオン酸ハロベタゾールおよびタザロテンローション0.01%/0.045%(HP/TAZ; Duobrii™、Ortho Dermatologics、Bridgewater、NJ、米国）は、成人の尋常性乾癬の治療のために、食品医薬品局（FDA）によって2019年4月に最初に承認された局所薬です。 HPおよびTAZの組合せは乾癬の処理の二重メカニズムの行為を可能にします;hpの項目副腎皮質ホルモンは、主に炎症抑制の効果を提供し、tazのビタミ HPとTAZの両方が独立して使用された場合、尋常性乾癬の治療において成功を示しているが、10-13はそれぞれ、特にその副作用プロファイルのために、そ このように、ＨＰおよびＴＡＺの両方との併用療法の潜在的な利点は、様々な臨床試験において評価されている。 これらの試験の結果と、HP/TAZの臨床使用に対する重要な意味について、このレビューで議論されています。 HP/TAZの使用に関する重要な考慮事項を表1にまとめました。

表1HP/TAZサマリーテーブル

メソッド

pubmed、embase、および米国nlm（国立医学図書館）の文献検索clinicaltrials.gov データベースは、用語”乾癬”および”ハロベタゾールプロピオン酸”または”タザロテン”または”Duobrii”または”IDP-118のために実施された。「検索は、2020年3月23日以前または3月23日に公開された英語の記事に限定されていました。 関連する記事の結果は、レビューのために著者によって手動で識別されました。 重複した記事は除外されました。

作用機序

ハロベタソールプロピオン酸塩

ハロベタソールプロピオン酸塩（HP）は、異常な炎症および有糸分裂活性を阻害することによっ 他の副腎皮質ホルモンと同じように、HPは炎症性蛋白質の統合を調整し、プロスタグランジンの統合を減らし、interleukin-1（IL-1）の形成に必要なmRNAを抑制するた14,15有効性にもかかわらず、HPの連続使用は皮の萎縮、脈理、telangiectasias、紫斑病およびhypothalamic下垂体副腎の(HPA)の軸線の抑制を含む可能な全身の悪影響のようなローカル16

Tazarotene

TAZは、その抗炎症特性およびケラチノサイトの分化および増殖を仲介する能力のために乾癬の治療に有用なビタミンA誘導体である。 レチノイドとして、ＴＡＺは、ＲＡＲ−βおよびＲＡＲ−γに対して特定の親和性を有するその活性形態であるタザロテン酸への変換後、レチノイン酸受容体（Ｒａｒ）に結合する。17,18そうすることで、TAZは、細胞接着を改善し、過剰なケラチノサイト増殖を阻害し、炎症性サイトカインの発現を減少させるために、いくつかの遺伝子の転写を変化させる。19-21TAZの一般的に報告されている副作用には、紅斑、皮膚刺激/灼熱感、乾皮症、および落屑が含まれる。

HP/TAZの臨床的有用性は、局所コルチコステロイドとレチノイドを組み合わせることにより、相乗的な治療効果と改善された副作用プロファイルを提 TAZは単独で使用されたとき、またさまざまな強さの副腎皮質ホルモンと結合されたとき乾癬の処置のための効力を示しました。21HP/TAZは、制限因子を最小限に抑えながらHPおよびTAZの治療効果を最適化する機会を提示する。 ＨＰ／ＴＡＺの投与量、有効性、および安全性は、以下で詳細に議論される。

投与量

HP/TAZは0.01％/0.045％ローションとして処方されています。 HP/TAZの各グラムには、0.1mg HPおよび0.45mg TAZが含まれています。22HPAの軸線の抑制のための心配が原因で、HP/TAZの総週間適量は50g.を超過するべきではない22HP/TAZは乾癬によって影響される乾燥肌に応用べきで、表面、

薬力学および薬物動態

薬力学

健康な主題のvasoconstrictorの試金（人間の皮の白くなる試金）から得られるデータに基づいて、HP/TAZは超高い範囲の項目そのようなものとして、ＨＰ Ａ軸抑制の可能性を評価するために、無作為化薬物動態／薬物動態（ＰＤ／ＰＫ）試験を実施した。 尋常性乾癬の少なくとも20％の体表面積（BSA）の関与を有する成人被験者は、8.2gのHP/TAZの中央値用量を28日間一日一回適用した。22HPA軸抑制（コシントロピン（副腎皮質刺激ホルモン）による刺激後18μ g/deciliter30分以下の血清コルチゾールレベルとして定義）は、第四週および第八週で評価した。22HPA軸抑制は、第四週と第八週でなしで被験者の20（15％）のうち三つで発見されました。注目すべきことに、現在の投与ガイドラインは、ＨＰ／ＴＡＺを１週間あたり５ ０ｇに制限し、これは、このＰＫ／ＰＤ試験において被験者によって使用される投与量の中央値よりも低い。 さらに、この研究の被験者は、連続使用の28日後に評価されたが、推奨される最大連続使用は14日である。 したがって、現在の投与ガイドラインに従って使用される場合、ＨＰ／ＴＡＺは、患者においてＨＰ Ａ軸抑制を引き起こす可能性は低い。

薬物動態

HP/TAZのPKは、28日間の毎日の適用後の22人の成人被験者において評価されている。 ２ ８日目に、ＨＰ（定量下限（ＬＬＯＱ）＝５ ０ｐｇ／ｍｌ）およびＴＡＺ（ＬＬＯＱ＝５ｐｇ／ｍｌ）の全身濃度は、それぞれ、被験体の５ ９％および８ ２％において定量可能であった。22日目の被験者の100％において、TAZの活性部分であるタザロテン酸（LLOQ=5pg/mL）が定量可能であった28.22日目のHP、TAZ、およびタザロテン酸の平均濃度最大（Cmax;pg/mL）は、101.9（標準偏差（SD）=135.4）、24.6（SD=27.3）、および523.4（SD=523）であった。3）、それぞれ。22

有効性と安全性

第III相臨床試験

HP/TAZ（NCT02462070;研究1およびNCT02462122;研究2）を用いて、二つの多施設、無作為化、二重盲検、ビヒクル制御、第III相臨床試験（n=418）が実施されている。23,24両方の研究は、3または4の調査官グローバル評価（IGA）スコアと3％と12％の間の体表面（BSA）の関与として定義された中等度から重度の乾癬を有する成 研究対象は無作為化された2:1HP/TAZローションまたは車両のいずれかを受信するには、8週間毎日一度乾癬プラークに適用されます。 最大許容用量は週に50gであった。 主要な有効性評価項目は、第8週に治療の成功を達成した被験者の割合であり、治療の成功は、ベースラインからのIGAスコアの少なくとも2ポイントの改善とし、クリアまたはほぼクリア（IGA0/1）のIGAスコアを達成すると定義されていた。25ビヒクルと比較した場合、HP/TAZは、試験2で第二週までに有意に効果的であり、試験1.25で第八週、35.8％（試験1）および45で第四週に有意に効果的であった。HP/TAZローションを投与された患者の3％（研究2）が一次有効性転帰を達成していた（対ビークルを投与された患者の7.0％（研究1）および12.5％（研究2））（両方ともp<。001).25第12週において、4週間の治療後期間後、HP/TAZローションを受けた被験者は、ビヒクルを受けた被験者と比較して、持続的な治療の成功を示した（33.3％対8.5％（研究1）、33.4％対8.8％（研究2）;（両方ともp<。001)).25これらの試験の結果は、図1に要約されています。P>

図1試験1（NCT02462070）および試験2（NCT02462070）における一次有効性エンドポイントの達成nct02462122)。23-25

両方の研究における安全性評価は、第12週までに実施されました。 最も一般的な治療関連の有害事象は、接触性皮膚炎（6.3％）、掻痒（2.2％）、および適用部位の痛み（2.6％）であった。25HP/TAZで治療した患者では、治療関連の重篤な有害事象は発生しなかった。25

Blauveltらは、疾患の程度とプラークの質の両方を考慮に入れて、治療応答を評価するために、IGAおよびBSA関与（IGA x BSA）の産物を用いて、上記の研究1および研究2のポストホック分析を実施した。この研究では、臨床的に意味のある結果は、ベースラインからのＩＧＡ ｘ ＢＳ Ａスコア（ＩＧＡ ｘ ＢＳ Ａ−７ ５）の７ ５％以上の減少の達成として定義された。 第8週の評価では、IGA x BSAスコアはベースラインから51.9％および9％改善した。21%(P<0.001)HP/TAZとvehicleのそれぞれ。26HP/TAZで治療された患者の41.7％およびビヒクルで治療された患者の9.9％（p<0.001）は、IGA x BSA-75を8.26週までに達成し、12週目に、治療後四週間の期間後、ベースラインからのIGA x BSAスコアの平均変化率は46.6％および7.92％であった（p<。/div>0.001)、それぞれ。26この改善は、12週目のIGA x BSA-75評価と一致し、HP/TAZローション患者の41.4%がIGA x BSA-75を達成したのと比較して10%であった。車両治療患者の7％（p<0.001）。26ベースラインIGA x BSAスコアの改善率は、患者がベースライン疾患の重症度によって層別化された場合でも同様であった。

Lebwohlらは、重度の限局性乾癬（n=62）を有する患者を特異的に検査するために、研究1および研究2の別個の事後分析を実施し、4のIGAを登録した患者と前に論じたＢｌａｕｖｅｌｔらの事後分析と同様に、この事後分析はまた、臨床的に意味のある治療応答の達成を、ＩＧＡ ｘ ＢＳ Ａ−７ ５の達成として定義した。 8週目に、HP/TAZで治療されたこれらの患者の34.8％が、ビヒクル上の0.0％と比較して治療成功と考えられた（p=0.004）。研究者らはまた、個々の乾癬の徴候および症状（紅斑、プラーク上昇、およびスケーリング）を4点スケールで評価した場合、HP/TAZはビヒクルより有意に優れてい HP/TAZ患者は、少なくとも2ポイントの改善を達成しました：47.4％（紅斑）、66.4％（プラーク上昇）、および65.4％（スケーリング）、14.0％（p=0.016）、14.8％（p<0.001）および14.7％（p<0.001）、それぞれ、車両を受信した患者と。HP/TAZローションで治療された27人の患者は、ベースライン平均BSAの32.8％の減少を達成し、ビヒクルで見られる39.6％の増加と比較して（p=0.013）。27この事後分析はまた、HP/TAZが治療開始後の早期に実証可能な改善を提供する可能性を有することを研究1および研究2からの知見を改めて表明した。 HP/TAZローションは、第2週までに車両と比較して平均IGA x BSAの統計的に有意な減少を達成した（p<0.001対車両）。27第8週までに、HP/TAZ治療患者のほぼ半数が臨床的に意味のある応答（IGA x BSA-75）を達成し、平均IGA x BSAスコアが52.9％減少した（17と比較して）。車両処理におけるIGA x BSAスコアの5％の増加（p<0.001）。27HP/TAZ患者で最も頻繁に報告された治療関連有害事象は、適用部位の痛み（7.9％）、接触性皮膚炎（5.3％）、および掻痒（5.3％）であった。27

HP/TAZの長期有効性および安全性の結果（最大1年）は、lebwohlらによって、中等度から重度の尋常性乾癬を有する成人を対象とした第III相試験（n=555）において報告されており、この試験ではベースラインIGAが3または4.28、4.7％および20であると定義されている。被験者の9％は、無効のために、それぞれ12週目および24週目までにHP/TAZによる治療を中止した。28最も一般的に報告されている治療関連有害事象は、皮膚炎、掻痒、および疼痛を生じる適用部位反応であり、被験者の7.5％がこれらの副作用によりHP/TAZによる治療を中止した。28全体として、有害事象の発生率は試験の60日目頃にピークに達し、試験の90日目から試験の終了まで安定したままであった。前述した第III相臨床試験と比較した場合、HP/TAZに対する新たな安全性に関する懸念は、本試験では確認されなかった。

第II相臨床試験

Bhatiaらは、成人被験者を2:2:1で無作為化し、HP/TAZローション、HPクリーム、またはvehicleを2週間一度局所的に適用した多施設、無作為化、二重盲検、平行群、ビヒクル制御、第II相臨床試験（n=154）を実施した。第III相試験と同様に、この試験には、IGAスコアが3または4、BSAの関与が3〜12％の患者が含まれていた。 主要な有効性評価項目は、ベースラインIGAスコアから少なくとも2ポイントの改善を達成し、また0/1のIGAスコアを達成していた（クリアまたはほぼクリア）。 第二週では、HP/TAZは車両よりも効果的であり、これらの目標を達成する上でHPに匹敵しました（HP/TAZの32.79％対33.97％および3.33％、それぞれ、p=0.002対車両）。また、HP/TAZによる平均ベースラインBSAは、HP患者の24.8％およびビヒクルで治療された患者の5.0％と比較して25％減少した（p<0.001）。29人の研究者はまた、改善を評価するために、各被験者の標的病変を同定した。 各ターゲット病変は、紅斑、プラーク上昇のための4ポイントスケールで評価され、スケーリングと改善は、すべての三つのコホートにわたって評価されました。 2週目に、ベースラインからの少なくとも2点の改善は、HP/TAZ治療患者の34.43％（紅斑、p=0.08対ビヒクル）、54.10％（プラーク上昇、p=0.003対ビヒクル）、および60.66％（スケーリング、p=0.003対ビヒクル）によって達成された。比較して、HP治療コホートは43.49％、50.79％、および50を達成した。HP治療患者の79％（すべて非有意対HP/TAZ）およびビヒクル治療患者の16.67％、20.67％、および27.33％。29HP/TAZの有効性はHP単独と同等であったが、研究者らは、HP/TAZによるプラーク上昇およびスケーリングのより大きな改善を指摘し、これはTAZの角質溶解作用に帰29安全性に関しては、治療関連の有害事象はまれであり、最も一般的なのは適用部位の痛みおよび適用部位の萎縮であった。 適用部位の痛みは、HP/TAZ患者の1.6％、HP患者の4.8％、およびビヒクル患者の0％で報告された。29適用部位萎縮は、HP/TAZ患者の1.6％、HP患者の0％、および車両患者の3.4％で報告された。29

Sugarmanらは、より大きな、多施設、無作為化、二重盲検、第II相臨床試験（n=212）を実施し、被験者を2:2:2:1に無作為化して、HP/TAZローション、HPローション、TAZローション、またはビヒクルローションのいずれかを8週間毎日一度投与した。他の報告された研究と同様に、登録された被験者は、ベースラインのＩＧＡスコアが３または４であり、ＢＳ Ａは３％〜１ ２％であった。 有効性は、ベースラインIGAスコアから少なくとも2ポイントの改善と0/1のIGAの達成によって評価された。 紅斑，プラーク上昇，および特定の標的病変のスケーリングの改善も各患者において評価した。 第8週では、HP/TAZ被験者の52.5％が一次有効性エンドポイントを達成し、HP（p=0.033）、TAZ（p<0.001）、およびビヒクル（p<0.001）の被験者の33.3％、18.6％、および9.7％と比較して、それぞれ有効性エンドポイントを達成した。30第八週では、HP/TAZローションは、紅斑、プラーク上昇、およびターゲット病変のスケーリングを減少させることで、HP単独、TAZ単独、およびビヒクルよりも優れていた。30IGAの二点改善は、紅斑のための被験者の54.2％、プラーク上昇のための67.8％、およびHP/TAZ群のスケーリングのための64.4％によって達成された。30第12週では、四週間の治療後の期間に続いて、治療の成功を達成したHP/TAZ治療参加者の67.7％が、HP群の61.9％およびTAZ群の54.5％と比較して改善を維持した。30人のTAZ患者は79人であった。7％の遵守率は、HP/TAZグループの94.9％と比較しました。30最も頻繁に報告された治療創発有害事象は、適用部位反応であった。 適用部位の痛み、紅斑、掻痒などの副作用は、TAZ群（22.4％）対HP/TAZ群（10.6％）で最も頻繁に発生した。30

その後、Sugarman et alの研究で複数の事後分析が行われている。31,32Kircikらは、もしあれば、HP/TAZがHPおよびTAZ単独と比較して、治療後4週間の期間後の第12週に相乗的な治療効果を提供したかどうかを評価することを目的とした。相乗効果は、ＨＰ／ＴＡＺローションの組み合わせの利益が、ｈｐ単独の利益とＴＡＺ単独の利益の合計よりも大きく、比率＜ｄｉｖ ｉｄ＝“７ｂａ４ ０ ２ ３ ７ｅ１”＞＜／ｄｉｖ＞１． 8週目では、HP/TAZローションによる治療の成功率は、車両と比較して42.8％であり、32％であった。HP plus TAZの場合は5%、車両に対するiga x BSAスコアのベースラインからの変化率はHP plus TAZの場合は40.6%と比較して51.6%でした。31第12週では、hp/TAZローションによる治療の成功率は、hp plus TAZの31.3％と比較して20.0％であった。車両に対するIGA x BSAスコアのベースラインからの31パーセントの変化は、HPプラスTAZの34.2％と比較して47.3％であった。31HP/TAZローションは、臨床的に意味のある結果を達成するという点で相乗的な利点を提供しました,の比率で1.3と2.0週八と12.31

別の事後分析において、Goldらは、Blauveltらの第III相HP/TAZ試験の事後分析と同様のアプローチを用いて、Sugarmanらの研究からの有効性を評価した。 Goldらは、Sugarmanらのコホートからの第8週および第12週の治療後期間に続いて、IGA x BSAの改善を調べた。32第8週までに、HP/TAZは、治療後4週間持続した平均IGA x BSA複合スコア（p<0.001vs TAZおよびvehicle）の63.5％の減少を達成した（p<0.001vs TAZおよびVEHICLEおよびP=0.003vs HP）。32IGA x BSAの25%および50%の改善はそれぞれ1.9および4.6週以内に達成され、患者の47.5%はHP/TAZコホートの八週までにIGA x BSA-75を達成した。32

別の分析では、結果は、ビヒクルとTAZ単独の両方と比較した場合、HP/TAZは、治療の成功（p=0.047とp=0.029、それぞれ）のための統計的に有意な優位性を2週間33第2週までに、患者の47.5％は、それぞれHP、TAZ、またはビヒクルで治療された患者の33.3％、16.9％、および12.9％と比較して、”軽度”、”ほぼクリア”、または”クリア”であった。33プラークの上昇およびスケーリングは、HP、TAZ、またはビヒクルと比較して有意に改善され、紅斑はTAZと比較して有意に改善された。 ベースラインのかゆみ（45.6％）、乾燥（42.2％）、燃焼/刺す（55.9％）の改善は、HP/TAZローションで2週間で見られたものと同様であり、TAZで達成されたものよりも大きかった（それぞれ30.8％（p=0.099）、35.4％、および13.3％）。33

Sugarmanらの研究の別の分析は、4週間の治療後期間の終わりに、HP/TAZで治療された患者の38.2％が治療成功であることを見出した; HP（p=0.042）、TAZ（p=0.004）、またはビヒクル（p=0.002）で治療された患者の21.0％、12.8％および6.9％と比較した。34HP/TAZローションは、紅斑、プラーク上昇、およびターゲット病変のスケーリングの減少を維持する上で優れていた。 第12週では、4週間の治療後の期間に続いて、患者の49.1％、54.5％、および54.5％は、それぞれ、HPで治療されていた患者の38.7％（p=0.26）、48.4％（p=0.51）、および48.4％（p=0.51）と比較して治療の成功であった。29.8％（p=0.049）、31.9％（p=0.022）、および23.4%(p=0.001)、13.8%(p=0.002)、20.7%(p=0.003)。003）、およびビヒクルで治療された20.7％（p=0.003）。34の副作用は最小限であり、治療後の期間中に解決する傾向があった。34

妊娠

胎児性リスクに関する懸念のため、HP/TAZは妊娠に禁忌である。 動物実験では、TAZの催奇形性効果が同定されているが、ヒトにおける催奇形性効果を誘導するために必要な曝露レベルは不明である35。22HP/TAZによる治療を開始する前に、2週間以内に生殖能力のある患者から妊娠検査を受けることが推奨される。 さらに、可能であれば、HP/TAZは月経期間中に開始されるべきであり、性的に活発なHP/TAZの生殖能力のある患者は効果的で信頼できる避妊方法を使用す ヒトの母乳中のHP/TAZの吸収レベルは不明であるため、母乳育児の女性は乳首および/または乳輪にHP/TAZを適用すべきではない。22さらに、提供者および患者の両方は母乳で育てる女性のHP/TAZを始めることの潜在的な利点そして危険を重量を量るべきである。

光感受性

HP/TAZは、主にTAZの光増感特性に起因し、日焼けの発症に対する感受性を増加させる可能性がある。 そのため、提供者は、可能な限り日光への曝露を避けるように患者に奨励すべきである。 さらに、提供者は日焼け止めの正しい適用および日焼けが直るまで起こればHP/TAZを停止することの重要性を含む適切な太陽の保護技術の患者を、教育 HP/TAZを開始する前に、プロバイダーはまた、患者がチアジド、テトラサイクリン、フルオロキノロン、およびスルホンアミドなどの他の光増感薬を服用しているかどうかを検討する必要があります。22

結論

局所治療薬は、軽度の乾癬を治療するための主力であり、しばしば中等度から重度の乾癬を治療するための補助剤として利用される。 それらの有効性にもかかわらず、局所薬はしばしば副作用のために制限される。 局所コルチコステロイドとレチノイドの組み合わせであるHP/TAZは、尋常性乾癬を有する成人の局所薬として使用することができる。 利用可能な臨床試験のレビューの後、HP/TAZは、特に限局性疾患を有する患者のために、尋常性乾癬の治療に臨床的に有用であると思われる。 さらに、この結論をさらに検証するためには追加の研究が必要であるが、組み合わせとして、ＨＰ／ＴＡＺはＴＡＺまたはＨＰ単独と比較して相乗効果を提供することを示唆するデータがある。 利用可能な長期安全性データは、短期試験およびHPおよびTAZを個別に評価した試験の両方で指摘されている通常の副作用を超えて、副作用に関する新 但し、すべてのtopicalsと同じように、可能性としては皮の薄くなるか、または萎縮および項目retinoidsにより焼却か苛立ちを引き起こすことに終って項目コルチコステロイドが副作用による悪い付着のための心配が、あるかもしれません。 これまでのところ1つの研究のみが長期的なデータについて報告しているが、HP/TAZで治療された被験者の約5分の1が24週までに無効のために治療を中止することを示唆するいくつかの証拠がある。 さらに、他の組合せベースのtopicalsと同じように、薬物の費用は頻繁に何人かの患者のために法外である場合もあります。 提供者は、個々の患者が非遵守を最小限に抑えるための最良の治療選択肢を決定する前に、潜在的な障壁を考慮する必要があります。 HP/TAZの今後の研究は、生物製剤および/または光線療法で管理されている乾癬患者のための補助療法としての有用性に焦点を当てるべきである。 現在、進行中の第IV相臨床試験は、小児患者におけるHP/TAZの薬物動態および安全性、ならびに尋常性乾癬を有する成人患者における生物製剤との組36,37