タンパク質は、小胞体(ER)内腔の新生ポリペプチドとしてリボソーム上で合成される。 二次構造および三次構造を決定するタンパク質のアミノ酸配列は、mRNAのヌクレオチド配列によって決定される。 次に、ｍＲＮＡ配列は、ＤＮＡ配列によって決定される（第２ ３−２ ５ ２ ３ ２ ４ ２ ５章）。 前述したように、PaulingとAnfinsenの古典的な実験は、適切な位置にある特定の重要なアミノ酸がタンパク質を三次元、機能的、ユニークな立体構造に折り畳むために不可欠であるという概念につながった。 何億もの立体配座の可能性の中で、単一の立体配座形態だけが機能性タンパク質に関連していることは驚くべきことです。 完全に折り畳まれた構造に中間ポリペプチドの折り畳みを指示し、標的化するプロセスは、いくつかの例では、分子シャペロン（シャペロニンとも呼ば

図4-13. タンパク質のフォールディングの経路。 通常の折り畳みは、シャペロンおよび他の要因の助けを借りて起こる。 ポリペプチドの誤折り畳みは、不適切な細胞位置への標的化、または品質管理プロセスの一部としての分解、または凝集につながる可能性がある。 凝集生成物は、しばしばタンパク質分解に耐性であり、アミロイド斑などの凝集物を形成する。

タンパク質の折り畳みのいくつかの障害は、タンパク質の凝集と細胞内およびその周囲の沈着の特徴的な病理学的特徴を有することが知ら 蛋白質の沈殿物はアミロイドと呼ばれ、病気はアミロイドーシスとして知られています。 また、コンフォメーション疾患として知られているタンパク質折りたたみ疾患は、タンパク質の一次構造の変化、シャペロンの欠陥、および他のタンパク質の不適切な存在または影響など、多くの異なる病因を有する。 タンパク質折り畳み障害のリストを表4-1に示す; いくつかは以下で説明され、他は後続の章で説明されています。 立体構造タンパク質疾患の一般的ではあるが不変ではない側面は、ポリペプチドの凝集がβ構造で構成されていることである。 これは主にα-ヘリカル構造からβ-構造への移行によるものである。 別の特徴は、凝集体が正常なタンパク質分解に対して耐性であることである。

記憶、認知、行動の安定性、および独立した機能の潜行性の進行性の低下を特徴とする認知症症候群は、Alois Alzheimerによって記述され、Alzheimer’s disease（AD）とし 年齢はADの重要な危険因子であり、65歳以上の人の10％、85歳以上の人の約40％に影響を与えます。 特徴的な神経病理学的変化には、海馬および新皮質における関連する神経損失を伴う細胞外神経突起プラークおよび神経内のもつれの形成が含まれる（図4-14）。

図4-14. 神経原線維のもつれ（A）と神経突起プラーク（B）を含むアルツハイマー病患者からの大脳皮質のセクション。 このセクションはBielsehowskyの汚れで処理されました。 （ジョン-M-ハードマンの礼儀。)

細胞外プラークの主要な構成要素はアミロイドβタンパク質（A Β）であり、これは8nmのフィラメントに凝集する。 A βは40または42アミノ酸残基のペプチドであり、β-アミロイド前駆体タンパク質（β APP）として知られている膜貫通糖タンパク質からタンパク質分解性に誘導される。 Β appをA Βに切断する酵素はセクレターゼとして知られている。 2つの主要な観察はAlzheimerの病気の病理学におけるA Βのペプチッドの役割の理解で助けました。 最初は、ダウン症候群の患者がトリソミー21を有することである（すなわち、、21番染色体の代わりに三つ）、A Β沈着を示し、40歳以上でアルツハイマー病の古典的な特徴を発症する。 第二に、β appのいくつかのミスセンス変異は、常染色体優性アルツハイマー病の症例で同定されています。 Β appにおけるこれらの優性変異は、A Β排泄の絶対速度を増加させること（N末端変異）またはa Β42とA Β40の比を増加させること（C末端変異）のいずれか

アルツハイマー病の遺伝性疾患は、すべての症例の1％未満を表す。 A Βペプチドは凝集してβ構造を形成し、フィブリルをもたらす。 A Β42ペプチドは、より多くの神経毒性であり、多くの相互に関連するメカニズムによって毒性作用を生成する。 これらは、酸化的損傷、細胞内Ca2+恒常性の変化、細胞骨格再編成、およびサイトカインによる作用を含む可能性がある。

神経内のもつれは、微小管関連タンパク質タウからなる長い対になった螺旋状のフィラメントの束である。 タウタンパク質の正常な機能は、チューブリンの重合を促進することによってニューロンの微小管を安定化させることである。 通常、タウ蛋白質は溶けます; しかし、それが過度にリン酸化されると、それは不溶性の糸状ポリマーに変わる。 リン酸化/脱リン酸化イベントの調節不全は、特定のキナーゼの活性の強化と特定のホスファターゼの活性の低下に起因している。 プラークはADのために病理学的であるのに対し、もつれは病因学的に異なる神経学的疾患に見られる。 異常な過リン酸化および線維性ポリマーへのタウタンパク質の異常な凝集の障害は、タウパチーとして知られている。 ＡＤに加えてタウパチーの例は、進行性核上麻痺、ピック病、皮質基底変性症、および前部側頭性痴呆である。

β appに加えて、他の二つの遺伝子は、アルツハイマー病の常染色体優性型の早期発症に関与しています。 他の二つの原因遺伝子は14番染色体と1番染色体に位置し、膜貫通タンパク質のプレセニリン1（467アミノ酸残基からなる）とプレセニリン2（448アミノ酸残基からなる）をコードしている。 これらのタンパク質は神経細胞で合成されるが、その機能は知られていない。 但し、presenilinの遺伝子の突然変異はA Β42ペプチッドの余分な生産の原因となります。

散発性のアルツハイマー病は、すべての症例の90％を占め、複雑な疾患であり、長い時間にわたって現れる環境要因と遺伝的形質の両方の複合作用を表 19番染色体上にあるアポリポタンパク質E（apo E）の多型遺伝子の様々な形態は、アルツハイマー病の人でより高い頻度で発生することが見出されている。 Apo E遺伝子には三つの対立遺伝子があり、六つの組み合わせがある。: ε2/ε2,ε3/ε3,ε4/ε4,ε2/ε3,ε2/ε4、ε3/ε4. Apo Eは主にレバーで総合される脂質のキャリア蛋白質です;但しそれはまた星状細胞およびニューロンで総合されます。 リポタンパク質代謝におけるapo Eタンパク質の機能および早期アテローム性動脈硬化症との関係は、第20章で議論されている。

apo Eのいくつかの遺伝子型のうち、二つのapo e β4対立遺伝子の獲得は、アルツハイマー病のリスクを最大八倍に増加させる可能性があります。 Apo E遺伝子の各コピーは、リスクを増加させ、発症をより低い年齢にシフトさせる。 アポE β4タンパク質がもつれやプラークの形成に関与する生化学的メカニズムは不明である。 タウ蛋白質との相互作用，Ａ Βペプチドの生成，クリアランスなどのいくつかのメカニズムが示唆されている。

アルツハイマー病の薬理学的治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル）を投与することによってコリン作動性欠損 アルツハイマー病の女性のエストロゲン療法は改善された認識性能と関連付けられました。 エストロゲンの有利な効果はコリン作動性およびneurotrophic行為が原因であるかもしれません。 他の治療戦略は、神経毒性ペプチドの形成を阻害または減少させることに向けられている。 さらに、凝集したペプチドを選択的に消化する薬物が有用であることが判明し得る。 プラーク産生マウスに投与されたAPペプチドを含む実験的なワクチンは、若いマウスではプラーク形成が少なく、古いマウスではプラークが消失する。 マウスにおけるプラーク形成の変化は、記憶および学習能力の保存と関連していた。 ワクチン接種は、実験動物における自己免疫応答または毒性反応を誘発しなかった。 したがって、これらの研究は、ヒトワクチンの開発のための刺激を提供してきた。

アルツハイマー病の患者を評価する際には、重要な生化学的および臨床的パラメータを決定することによって、認知症の他の治療可能な原因を排除 認知症を引き起こす治療可能で比較的一般的な異常のいくつかには、薬物乱用、電解質の不均衡、甲状腺の異常、およびビタミンB12欠乏症が含まれ; あまり一般的でない異常は、腫瘍、脳卒中、およびウェルニッケ脳症である。

トランスチレチンアミロイドーシス（家族性アミロイドポリニューロパシーとも呼ばれる）は、末梢神経障害を特徴とする常染色体優性症候群である。 この疾患は、これまでにトランスチレチンの遺伝子で同定された五つの変異の一つに起因する。 TransthyretinはまたpH8.6で標準的な電気泳動のアルブミンに先んじて移住するので（アルブミンと構造関係がないが）prealbuminと呼ばれます。 Transthyretinは肝臓で合成され、20-40mg/dLの濃度を有する正常な血漿タンパク質である。 それはチロキシンおよびレチノールの結合蛋白質を運びます（第38章）。 Transthyretinの濃度は栄養失調で有意に減少し、血漿レベルは栄養失調の障害の診断である（第17章）。

トランスチレチンの遺伝子は18番染色体上に存在し、構成的に発現される。 トランスチレチンの一次構造は、127個のアミノ酸残基と、平行平面上に反平行立体配座に配置された八つのβシート構造からなる（図4-15）。

図4-15. Transthyretinの構造。 この分子は二つの平行平面に配置された八つの反平行β鎖（Ａ-Ｈ）を含む。 Transthyretinの循環形態は四量体である。 Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ遺伝子のいくつかの変異はアミロイドーシスと関連しており，この疾患を引き起こすアミノ酸変化のうち八つが示唆されている。 血しょうでは、transthyretinは同一の単量体で構成される四量体です。 変異により，トランスチレチンの単量体展開中間体が不溶性β-アミロイド線維形成に凝集することが明らかになった。