Diskusjon

i denne studien, som vi mener er den største i sitt slag til dags dato, fant vi en sammenheng mellom innløsning av resepter av β-blokkere under graviditet og å bli født SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighet. I tillegg fant vi en sammenheng mellom innløsende resepter av metyldopa og Ccb, født SGA og for tidlig fødsel. Metyldopa og Ccb ble ikke funnet å være assosiert med perinatal dødelighet.

vi fant eksponering for en hvilken som helst β å være assosiert med å bli født SGA. Våre resultater er i samsvar med en nylig studie som rapporterte økt risiko for å bli født SGA blant svangerskap eksponert for selektive β-blokkere (OR 6,00, 95% KI 1,06 til 33,87) og labetalol (OR 2,26, 95% KI 1,04 til 4,88).9 Labetalol anses generelt som trygt for bruk under graviditet.1, 8, 21

Eksponering for β-blokkere ble funnet å være assosiert med for tidlig fødsel. Ved stratifisering for ulike β-blokkere fant vi en økt risiko for tidlig fødsel etter eksponering for henholdsvis labetalol og alle andre β.

Vi fant en sammenheng mellom eksponering for β-blokkere og perinatal dødelighet. Ved stratifisering for ulike β-blokkere fant vi at denne tilknytningen var statistisk signifikant for eksponering for labetalol og andre β. Ved justering av vår analyse for mors komorbiditet, komedikasjon og røyking, ble det kun funnet at labetalol var assosiert med perinatal dødelighet.Metyldopa brukes hovedsakelig til å behandle kronisk hypertensjon under graviditet som førstelinjebehandling.1 Tidligere studier fant ingen sammenheng mellom metyldopaeksponering og å bli født SGA eller for tidlig fødsel.1, 3 Metyldopa har ikke vist seg å ha effekter på placental hemodynamikk.1 en nylig casekontrollstudie rapporterte imidlertid en økt risiko for å bli født SGA blant graviditeter utsatt for sentralt virkende adrenerge midler i løpet av andre OG tredje trimesters9: OR 1,70 (95% KI 1,00 til 2,89). Vi fant at metyldopa eksponering var forbundet med å bli født SGA og for tidlig fødsel. Dette kan skyldes indikativ antihypertensiv behandling med metyldopa hos gravide kvinner med diabetes eller svangerskapsrelatert diabetes. Forekomsten av diabetes blant metyldopa-eksponerte graviditeter ble funnet å være høyere: 11,1% sammenlignet med 3,9% blant β-eksponerte graviditeter. Økt risiko for prematur fødsel ble fortsatt sett etter justering av våre analyser for ytterligere konfunderende variabler i modell 2. Vi fant ingen sammenheng mellom eksponering for metyldopa og perinatal dødelighet. Disse funnene er i samsvar med de av en tidligere studie.3

CCBs anses å være trygge under graviditet.3, 22 vi fant at eksponering For CCBs var assosiert med å bli født SGA og med tidlig fødsel. Risikoen for å bli født SGA og for tidlig fødsel forble etter justering av våre analyser for ytterligere confounding variabler i modell 2. Vi fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom CCB-eksponering under graviditet og perinatal dødelighet.

vi valgte å analysere to tidligere rapporterte utfall som var assosiert med β-blokker—eksponering under graviditet—SGA og for tidlig fødsel1 ,10 ,23-som har vært assosiert med økt perinatal dødelighet i tidligere studier.12, 13 vi undersøkte derfor risikoen for perinatal mortalitet blant β-blokker-eksponerte graviditeter. Vi sammenlignet risiko forbundet med eksponering for β-blokkere med eksponering for metyldopa og Ccb for å vurdere mulig konfunderende ved indikasjon. Våre analyser viser en lignende risiko FOR å bli født SGA og en økt risiko for tidlig fødsel for alle anbefalte agenter under graviditet. Det er ulike mulige forklaringer for dette funnet. Det er mulig at den underliggende indikasjonen for behandling, mors sykdom, er den sanne risikofaktoren. Mulige maternelle sykdommer inkluderer hypertensjon, enten predating eller kompliserende graviditet. Følgelig var vi ikke i stand til å utelukke en potensiell effekt av mors sykdom på perinatale utfall.

Vi fant en sammenheng mellom eksponering for β-blokkere under graviditet og perinatal dødelighet. Denne sammenhengen ble ikke funnet for eksponering for metyldopa og Ccb, noe som kan skyldes det lille antallet tilfeller.

Vi mener at de tilsvarende risikoene som er funnet for eksponering for de ulike β-blokkere og SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighet er en klasseeffekt. Dette ser ut til å være sant til tross for statistisk signifikante forskjeller i de grunnleggende egenskapene hos kvinner eksponert for labetalol og de eksponert for andre β (tabell 2). Etter at det ble justert for disse variablene, fant vi sammenlignbare risikoprofiler for labetalol-eksponerte svangerskap og svangerskap eksponert for andre β. De fleste β er kjent for å krysse placenta, 21 ,24 og effekter på placental hemodynamikk er observert i både humane og dyrestudier. Det er foreslått en mekanisme for redusert plasentalblodstrøm på grunn av selektiv vasokonstriksjon av plasentalkar med β-blokkere uten intrinsisk sympatomimetisk aktivitet.24 denne effekten på placental hemodynamikk kan forklare vekstretardasjon av fostre som er utsatt for β under graviditet og kan føre til AT barn blir FØDT SGA og for tidlig fødsel.

vi definerte eksponering som innløsning av minst to resepter mellom 6 måneder før unnfangelse og 20. svangerskapsuke. Minst en av disse reseptene måtte innløses mellom unnfangelse og 20.uke av svangerskapet. Vi tror at denne modellen øker sannsynligheten for å identifisere kontinuerlig bruk som strekker seg inn i svangerskapet.

graden av perinatal dødelighet i Danmark er lav (tabell 3).25 det Er derfor Nødvendig Med et stort antall kvinner som er eksponert for β-blokkere, metyldopa og Ccb for å identifisere en mulig risikoøkning forbundet med disse utfallene. Vår kohort omfatter alle fødsler I Danmark mellom 1995 og 2008. Dette minimerer confounding på grunn av rase, utdanningsnivå og andre sosioøkonomiske faktorer. De nasjonale danske registre dekker hele nasjonen og anses som gyldige. Som en del av den nasjonale helserefusjonsordningen er danske apotek pålagt ved lov å registrere alle innløste resepter. Omtrent 97,5% av alle innløste resepter er registrert i Det danske Reseptregisteret.16 vår studie inneholder data om eksponering for β-blokkere basert på informasjon om resepter betalt på apoteket, og ikke bare foreskrevet av legen, og dermed øke sannsynligheten for eksponering. Videre ble vår studie ikke forvirret av tilbakekallingsskjevhet siden informasjon ble registrert prospektivt. Den danske Fertilitetsdatabasen inneholder mer enn 99% av alle fødsler i studieperioden.14

Begrensninger i vår studie inkluderer manglende informasjon om mors vekt og alkoholforbruk. Vi var ikke i stand til å justere for behandlingsindikasjon og alvorlighetsgrad av maternal sykdom. Gitt studiedesignet var vi ikke i stand til å løse dette problemet ytterligere, og vi kunne heller ikke utelukke forvirrende ved indikasjon, den underliggende maternelle sykdommen, som en mulig forklaring på våre funn. Følgelig var vi ikke i stand til å skille mellom en mulig klasseeffekt av β-blokkere og effekten av den underliggende maternelle sykdommen.Dessverre var informasjon om diagnoser av essensiell hypertensjon ikke tilgjengelig siden disse er kjente risikofaktorer for våre primære utfall.

forekomsten av preeklampsi og eklampsi i kohorten er basert på primære utslippsdiagnoser fra sykehusinnleggelser. Vi brukte ikke sekundære diagnoser siden disse generelt ikke er validert. Vi estimerte eksponering fra National Prescription Registry data, som inneholder informasjon om alle innløste resepter.16 Overestimering av eksponering er derfor en mulighet siden vi ikke kan justere for en potensiell manglende overholdelse. I en Studie Utført Av Olesen et al26 i en kohort av gravide danske kvinner I fylket Nord-Jylland, ble imidlertid overholdelse av foreskrevne β-blokkere estimert til å være komplett, noe som styrket gyldigheten av våre analyser. Videre vil overestimering av eksponering forstyrre estimatene mot enhet.

det er en generell enighet om at labetalol er tryggere enn andre β-blokkere under graviditet, og dette stoffet blir raskt førstevalget under forhold, som kronisk hypertensjon under graviditet.21, 23 vi fant en sammenheng mellom innløsning av resepter for β-blokkere og å bli født SGA, for tidlig fødsel og perinatal dødelighet. Risikoprofilen for svangerskap eksponert for labetalol og for andre β var lik. Den økende bruken og usikkerheten av effekter og mulige bivirkninger av behandling med β-blokkere under graviditet krever videre studier for å validere våre funn.