Abstrakt

Alfa-linolensyre (ALA) er plantebaserte essensielle omega-3 flerumettede fettsyrer som må oppnås gjennom dietten. Dette kan delvis forklare hvorfor den alvorlige mangelen på omega-3 inntak påpekt av mange epidemiologiske studier kan øke hjernens sårbarhet som representerer en viktig risikofaktor i utviklingen og / eller forverringen av visse hjerte – og nevropatologier. Rollene TIL ALA i nevrologiske lidelser forblir uklare, spesielt i slag som er en ledende dødsårsak. VI og andre har identifisert ALA som en potensiell nutraceutical for å beskytte hjernen mot slag, preget av dens pleiotrope effekter i nevrobeskyttelse, vasodilasjon av hjernearterier og neuroplasticitet. Denne gjennomgangen fremhever hvordan kronisk administrering av ALA beskytter mot gnagermodeller av hypoksisk-iskemisk skade og utøver en anti-depressiv-lignende aktivitet, effekter som sannsynligvis involverer flere mekanismer i hjernen, og kan brukes i slagforebygging. En stor effekt kan være gjennom en økning i moden hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), et bredt uttrykt protein i hjernen som spiller kritiske roller i nevronalt vedlikehold, og læring og minne. Å forstå DE nøyaktige rollene TIL ALA i nevrologiske lidelser vil gi grunnlaget for utvikling av nye terapier for pasienter og familier som kan bli ødelagt av disse lidelsene.

1. Introduksjon

Kostholdstilnærminger for slagforebygging og rehabilitering holder løfte om å forbedre resultatene hos personer med risiko for slag og de som har hatt et slag . Selv om det er rikelig litteratur som kobler reduksjon i slagrisiko til visse diettelementer og økning i slagrisiko til andre bestemte diettkomponenter, er det en mangel på kliniske forsøksdata for å lede publikum og klinikere i dette viktige området med klinisk behov. Forbindelser med pleiotrope effekter som tar sikte på å redusere infarktstørrelsen med en eller flere mekanismer og forbedre utfallet, vil være fordelaktige for å redusere de ødeleggende effektene av slag på pasienter og deres familier . En forbindelse som har vist seg å utøve nevrobeskyttende, antiinflammatoriske og antidepressive egenskaper er α-linolensyre (ALA), en 18-karbon, essensiell omega-3 flerumettet fettsyre (PUFA) (Figur 1). I denne gjennomgangen diskuterer vi gunstige effekter av α-linolensyre og klinisk relevante data for å foreslå at videre utforskning av denne diettkomponenten kan være nyttig i forebygging og gjenoppretting av slag.

Omega-3 fettsyrer er nødvendig for normal helse, spesielt for hjernens utvikling og funksjon . Tidligere arbeid har vist at et sjømatrikt kosthold var forbundet med lave forekomst av koronar hjertesykdom og autoimmune lidelser I Grønlands Eskimoer, som generelt har blitt tilskrevet inntaket av eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre . En endring i kostholdet i løpet av det siste århundre mot et høyere totalt fett og mettet fettinnhold og en stillesittende livsstil har vært forbundet med en økning i forekomsten av kroniske lidelser som hypertensjon, diabetes og aterosklerose, som alle er slagrisikofaktorer eller risikomarkører. I tillegg konsumeres omega-6 fettsyrer på et høyere nivå sammenlignet med omega-3 fettsyrer i et standard vestlig diett, og de har vært involvert i koronar atherogenese . Sondringen mellom De To Typer Pufa er understreket av det faktum at et høyere forhold mellom omega-6 fettsyrer (linolsyre) og omega-3 fettsyrer (alfa-linolensyre) øker blodplateaggregasjonen, er protrombotisk og øker vasokonstriksjon . Disse effektene skyldes antagelig, i det minste delvis, å være integrerte komponenter i cellemembranen . En stor mengde bevis fra eksperimentell, klinisk og epidemiologisk forskning rapporterer en kardioprotektiv rolle av langkjedede omega-3 fettsyrer EPA og DHA avledet hovedsakelig fra fettfisk. Mens prospektive observasjonelle kohortundersøkelser indikerte at forbruk av fet fisk to eller flere ganger i uken signifikant reduserer risikoen for kardiovaskulær død , var funnene fra randomiserte kliniske studier som undersøkte effekten av fiskeolje-tilskudd på kardiovaskulær sykdom morbiditet og dødelighet i sekundære forebyggende innstillinger inkonsekvent. Fjorten randomiserte kliniske studier ble evaluert av Både Messori et al. Og Kwak et al. . Disse to gruppene vedtok forskjellige statistiske metoder, men fant heller ikke en fordel forbundet med omega-3 fettsyretilskudd mot placebo . Det er imidlertid viktig at de 14 randomiserte kliniske studiene som hittil er rapportert, har vært små og kortsiktige studier som ikke var spesielt utviklet for å evaluere CVD-endepunkter, og de 2 store åpne studiene som rapporterer en fordel med omega-3-tilskudd, ble ekskludert fra analysen. Mens de venter på mer definitive resultater som inkluderer en standardisert dose og en formulering som maksimerer biotilgjengelighet, Har American Heart Association gitt ut kostholdsretningslinjer som anbefaler inntak av fettfisk to ganger i uken, og understreker oppfatningen om at et kardioprotektivt diett må være rik på omega-3 fettsyrer . DET er omfattende litteratur om EFFEKTEN AV EPA og DHA ved hjerte-og karsykdommer sammenlignet med α-linolensyre, forløperen TIL EPA OG DHA (se og referansene deri).

2. Kardiovaskulær Sykdom (CVD) og α-Linolensyre

i fravær av definitive bevis antyder flere kilder, snarere enn direkte, at det høye forholdet mellom omega-6 / omega-3 som utgjør det typiske vestlige dietten, kan fremme patogenesen av mange sykdommer, inkludert kardiovaskulær sykdom, kreft, inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Det er derfor en utbredt tro på at å gjenopprette balansen omega-6 / omega-3 til et forhold på 5: 1 er viktig, men denne «forholdsteorien» forblir kontroversiell. Faktisk kan et høyt omega-6 inntak ikke være karakteristisk for mange vestlige land, og et fokus på omega-6/omega-3 ratio risiko avleder oppmerksomheten bort fra å bare øke det absolutte inntaket av omega-3 fettsyrer, som alene har vist seg å ha gunstige effekter, spesielt på kardiovaskulær helse . Interessant nok ble bare det daglige inntaket AV EPA OG DHA fremmet mens den absolutte og relative forandringen av omega-6 / omega-3 i maten mellom sen paleolithic-perioden og dagens amerikanske vestlige diett virker hovedsakelig formidlet av den uttalt endringen i linolensyre (LA).: α-linolensyre (ALA) forhold av dietten . Dette peker på at BETYDNINGEN AV ALA som en spesielt bioaktiv komponent fra vegetabilsk matkilde er undervurdert, særlig fordi mennesker, som alle pattedyr, ikke kan syntetisere α-linolensyre (for eksempel har vi ikke enzymer for de novo syntese. ALA må derfor hentes fra kostholdet, og gode kilder til ALA inkluderer rapsfrø og valnøtter . Faktisk har interessen for omega-3 i CVD hovedsakelig fokusert PÅ EPA og DHA i stedet FOR ALA fordi ALA biokonversjon TIL EPA og DHA er minimal, og derfor kan en diett rik PÅ ALA ikke oppfylle dha-krav (for gjennomgang ). Siden EN rekke beskyttende mekanismer ble tilskrevet direkte TIL DHA (for gjennomgang), har dietttilskudd med høye nivåer AV ALA blitt sett av liten interesse i forhold til tilskudd MED preformed EPA eller DHA. Dette kan ha vært et uheldig utfall i lys av det økende beviset på at diett ALA også kan beskytte MOT CVD.FØRST HAR ALA-berikede dietter blitt vist i noen dyrestudier for å påvirke konsentrasjonen av lipoprotein i plasma. Denne evnen til å redusere low density lipoprotein (LDL) kan være av betydning da økte NIVÅER AV LDL i plasma er påfallende korrelert med risikoen for å utvikle aterosklerose og CHD. Dessverre har denne plasmatiske LDL-reduksjonen ikke blitt funnet i studier hos mennesker, selv om forbruk AV ALA-berikede kilder påvirket LDL-innholdet I ALA, EPA og DHA som ble økt . For det andre har forbruket AV ala-berikede kilder og fiskeoljer rik PÅ EPA / DHA lignende antiarytmiske egenskaper, som er kjent for å redusere den menneskelige risikoen for hjerteinfarkt og dødelig iskemisk hjertesykdom. Likevel har konklusjonen av prospektive kohortstudier at diett ALA er gunstig mot CVD nylig blitt utfordret av en meta-analyse som konkluderer med at økende ALA inntak bare kan gi beskjeden kardioproteksjon . I tillegg til modifikasjonen av ioniske kanaler strømmer indusert ved inkorporering av disse flerumettede fettsyrene i kardiomyocytter membran fosfolipid dobbeltlag, som kan utgjøre de antiarytmiske effektene, er omega-3 Pufa paradoksale antioksidanter og antiinflammatoriske forbindelser og kan derfor indirekte redusere oksidasjon og betennelse forbundet med CVD . En diett rik PÅ ALA reduserer proinflammatoriske cytokiner som igjen er relatert til omega-6 / omega-3-forholdet (dvs. et lavere forhold reduserer proinflammatoriske mediatorer ; betennelse anses å spille en viktig rolle i aterosklerose, en viktig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og hjerneslag ). I en nylig studie har De Goede og kolleger undersøkt 10-års forekomst AV CHD og slag i forhold TIL ala inntak i en nederlandsk befolkningsbasert kohort på over 20.000 voksne. Mens ingen sammenheng MELLOM ALA inntak og hendelsen koronar hjertesykdom ble observert, deres studie viste AT ala inntak senket risikoen for hjerneslag. Sammenlignet Med En Eskimo-befolkning hvor omega-6 / omega-3–forholdet er 1, er forholdet mellom et typisk vestlig diett 10/1-25/1 . Dermed kan økt inntak AV ALA være gunstig for å redusere slagrisiko.

3. Slag og α-Linolensyre

et typisk vestlig kosthold har alvorlig mangel på omega – 3 fettsyrer, og dette kan øke risikoen for slag . Under et iskemisk slag er glutamat excitotoksisitet gjennom overaktivering Av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer den viktigste mekanismen for nevroncelledød i kjernen og det omkringliggende iskemiske området kalt penumbra. Neuronal nekrose drevet av glutamat excitotoxicity oppstår i løpet av minutter til timer etter cerebral iskemi. Dette skaper et ekstremt redusert tidsvindu for intervensjon for administrasjon av terapeutiske midler rettet mot å hemme glutamatmedierte celledødsveier . Denne tidsbegrensningen av akutt nevrobeskyttelse vil trolig være vanskelig å oppnå i klinisk praksis og trekke oppmerksomhet på viktigheten av forebygging. Den vanlige oppfatningen av forebygging av risikofaktorene er å redusere forekomsten av slag. Likevel er et fremvoksende konsept i feltet at næringsfaktorer kan utøve en beskyttende rolle mot slag-indusert skade, et fagområde av potensielt stor relevans, men fortsatt dårlig adressert (se ).Det er mye bevis på AT ALA er et kraftig nevrobeskyttende middel mot fokal og global iskemi i dyremodeller . Den samme mekanismen ser ut til å ligge til grunn for kliniske funn, der serumnivåene AV ALA hos voksne menn var uavhengig forbundet med en reduksjon i slagrisiko på 37%. Også, jo høyere inntak av α-linolensyre, jo lavere prevalens av en carotis plakk, og lignende resultater ble rapportert hos mus . ALA aktiverer en neuronal bakgrunnsrettende kaliumkanal som fører til membranhyperpolarisering, som igjen øker magnesiumblokken av kalsiumkanalen assosiert med NMDA-reseptorer som spiller en dominerende rolle i mediering av glutamatmediert eksitotoksisk nevroncelledød . I denne gnagermodellen av global iskemi hvor hippocampal pyramidal neuronal død hovedsakelig drives av glutamat excitotoksisitet, fant VI AT ALA utøvde en dyp beskyttende effekt som var mer uttalt og reproduserbar enn MED EPA og DHA . Ytterligere studier hos gnagere viste en viktig rolle for transkripsjonsfaktoren, nukleær faktor kappaB, I ALAS evne til å beskytte nevroner mot iskemi og å indusere toleranse , et fenomen hvor nevroner blir resistente mot et stressende miljø som iskemi . ALA ble vist å øke nivåene av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (bdnf), et bredt distribuert protein som i hjernen utfører ulike funksjoner, inkludert nevronalt vedlikehold, læring og minne, neuronal overlevelse og neurogenese . Andre proteiner, SOM HSP70, et varmesjokkprotein, som fungerer som et protein chaperone, har også roller i å regulere programmert celledød (dvs .apoptose). Selv om noen funksjoner er kjent, er de nøyaktige mekanismene der α-linolensyre utøver sine pleiotrope egenskaper i hjernen fortsatt ikke klare. Omega – 3 fettsyrer virker via flere mekanismer som gjennom endring av plasmamembranfluiditet, lipidflåter og signaltransduksjonsmekanismer i tillegg til effekter på genuttrykk . Avgrensning AV ala-medierte mekanismer kan øke antall cellulære og molekylære mål som fører til økt terapeutisk effekt.

4. Slag Og Hjernederivert Nevrotrofisk Faktor (BDNF)

av de kjente genmålene TIL ALA viser BDNF løfte som en terapi for slag. I mange studier har BDNF vist seg å redusere infarktstørrelsen og forbedre utfallet (se og referansene deri) mens blokkering av endogen BDNF forverrer iskemi . Administrering av bdnf både intravenøst og intracerebroventrikulært reduserte infarktstørrelsen og forbedret resultat i den forbigående okklusjonsmodellen for slag med midtre cerebrale arterier . Men hos mennesker gjør forventede farmakokinetiske utfordringer det vanskelig å utvikle BDNF selv som terapi til klinikken . Dette problemet skaper imidlertid muligheter til å oppdage forbindelser som øker endogent uttrykk FOR BDNF i hjernen. For dette formål øker kronisk ALA-behandling bdnf mRNA og proteinnivået i cortex og hippocampus (Figur 2), to hjernegrupper som er utsatt for iskemi, men er også involvert i plastisitetsresponser. ALA øker neurogenese, synaptogenese og synaptisk funksjon i gnagerhjernen . Evnen til å øke neurogenese i hjernen er kritisk fordi det har vist seg at nevrale stamceller forbedrer nevrologisk funksjon i slag . Nevrale stamceller kan modulere det iskemiske miljøet via oppregulering av overlevelsesfremmende / nevrotrofiske faktorer som BDNF og / eller ved å gjenopprette nevrotransmitterfunksjonen ved å integrere i eksisterende nettverk og forbedre nettverkskretser. Samlet sett indikerer disse funnene AT ALA induserer toleranse og reduserer infarktstørrelsen i dyremodeller av slag. ALA ble også vist å utøve antidepressiv aktivitet og øke bdnf mRNA og proteinnivået i hjernen som igjen sannsynligvis stimulerer neurogenese, synaptogenese og synaptisk funksjon. Fordelen mellom inntak AV ALA og reduksjon i slagrisiko hos mennesker, det betydelige beviset på AT ALA reduserer infarktstørrelsen, forbedrer utfall og overlevelse i dyremodeller og DET faktum AT ALA har en bred sikkerhetsmargin gir en sterk begrunnelse for den systematiske studien AV ala-administrasjon i slag.

5. Stroke, Depresjon, ALA og BDNF

Poststroke depresjon er en vanlig forekomst og kan påvirke utfallet etter slag . Stroke og depresjon er komplekse og mangefasetterte sykdommer, men begge lidelsene har vanlige patologiske substrater som kan målrettes ved terapeutisk inngrep. For eksempel er det økende bevis på at neuroplasticitet spiller en avgjørende rolle i begge patologiene. Følgelig kan forbindelser som øker neuroplasticiteten i hjernen forbedre eller forhindre infarkt og redusere nedstrøms konsekvenser som poststroke depresjon.en longitudinell studie av 50.000 kvinner fant at økt inntak AV ALA reduserte depressive symptomer . Tidligere studier har vist lignende resultater . I normale mus utøvde ala-behandling (gitt intravenøst eller i dietten) en antidepressiv effekt. Denne effekten var assosiert med økt synaptogenese og en økning I bdnf mRNA nivåer i hjernen (Figur 3;). Bevis har vist at antidepressiva stoffer øker aktiveringen Av TrkB-reseptorer, den høyaffinitetsreseptoren som binder BDNF og er en nøkkelhendelse i å utøve antidepressive egenskaper ; BDNF har vært involvert i å formidle antidepressive effekter i hjernen .

6. Konklusjon

i likhet med flere andre grupper har vi vist det brede nevrobeskyttende og neuroplastiske potensialet for omega – 3 injeksjon i dyremodeller av nevrodegenerative tilstander, inkludert akutte nevrologiske skader som slag og ryggmargsskade (for gjennomgang, se . I tillegg har intravenøs perfusjon av omega-3 fettsyre – i form av 10% fiskeoljeemulsjon som supplerer parenteral ernæring-vist seg å forbedre organsvikt – relaterte utfall . Selv om virkningen av omega-3 fettsyre intravenøs tilskudd i humane nevrologiske forhold ikke er adressert, er det fristende å spekulere i at denne tilnærmingen kan gi betydelig fordel i humane iskemiske forhold. Med hensyn til omega – 3 forbruk oppfyller en maksimal dose på 3 g / dag av langkjedet omega-3 Den Generelt Anerkjente Som Sikker status i Usa og den franske anbefalingen om ikke å overstige mer enn 15 ganger Daglig Anbefalt Inntak . Derfor tror vi at de konvensjonelle anbefalingene av omega-3 i en dose på 1 g/dag MED ALA, eller 0,750–1 G/DAG MED EPA + DHA, i lys AV de tilgjengelige dataene, kan gi terapeutisk fordel hos pasienter med risiko for hjerte-og karsykdommer. Det er også bemerkelsesverdig at disse dosene er uten bivirkninger. Generell konsensus om viktigheten av å spise for helse kan slå som en spesiell forpliktelse for forebygging, utvinning og rehabilitering fra hjerneslag. Sunn mat etter hjerneslag kan være viktig for utvinning om ytterligere formell testing er nødvendig, som det kan være å forbedre utfallet og redusere tilbakefall. Å velge sunne matvarer kan være en utfordring, som ligger til grunn for viktigheten av å identifisere naturlige produkter med helsegevinst, som ALA som er en ikke-proprietær, naturlig forekommende omega-3 fettsyre som finnes i matvarer. ALA har antiinflammatoriske og andre potensielle fordelaktige egenskaper og kan, basert på vekten av tilgjengelige data, redusere slagrisiko, størrelse og / eller konsekvenser. Kilder til α-linolensyre inkluderer, men er ikke begrenset til linfrø, raps og valnøtter. ALA tolereres godt og kan suppleres i kostholdet i en rekke matkilder, inkludert muffins. De potensielle fordelene MED ALA støttes av både dyrestudier og humane observasjonelle epidemiologiske studier. Kliniske studier i tidlig fase som evaluerer α-linolensyre er berettiget, og hvis disse indikerer nytte, bør større studier av dette midlet i slagforebygging følge.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publisering av dette papiret.

Bekreftelser

dette arbeidet ble støttet av Defense Threat Reduction Agency Grant Nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 OG CBM.NEURO.01.10.US.019 OG AV CNRS Og St Hubert og Fondation pour la Recherche Mé Bevilgning nr. DRM20101220421 Til Nicolas Blondeau. Forfatterne takker Dr. Catherine Heurteaux for mange nyttige diskusjoner og alle deres tidligere og nåværende teammedlemmer og samarbeidspartnere som har bidratt til dataene og diskusjonen i anmeldelsen.