Abstract

utvikling av cirrhose er to til tre ganger større hos pasienter med diabetes mellitus (DM), og i denne innstillingen, forekomsten av cirrhose er fosser over hele verden. Den foreliggende gjennomgangen tjente til å undersøke kliniske bånd MELLOM dm og leverfibrose og levercirrhose og utforske relaterte biologiske mekanismer. Veier som bidrar til ulike etiologier av cirrhosis i forbindelse med DM var viktige undersøkende mål.

1. Introduksjon

den estimerte globale forekomsten av diabetes mellitus (dm), en metabolsk lidelse preget av blodsukker og insulindysregulering , har en estimert global prevalens på ca .9%, og innen 2030 vil 300-400 millioner mennesker sannsynligvis bli påvirket over hele verden, noe som resulterer i betydelige økonomiske og sosiale vanskeligheter. I motsetning til andre kroniske komplikasjoner AV DM, har kronisk leversykdom (CLD) blitt oversett som enda en diabetisk sequela, gitt de høyere profilene av alternative patogene utløsere. Men i mange pasienter med cirrhosis, et stort folkehelseproblem av globale proporsjoner, truer den generelle befolkningen og pålegger alvorlige økonomiske byrder, hvor årsaken en gang ble ansett som «kryptogen», er DM nå akseptert som en veletablert årsak . Cirrhose-relaterte dødsfall øker faktisk, totalt mer enn en million i 2010 alene . Gjennom en rekke mekanismer bidrar cirrhose klart til dysglykemi, MENS DM predisponerer pasienter for alvorlig leversykdom .for tiden er det diskutabelt om TYPE 2 DM er virkelig innflytelsesrik i utviklingen og progresjonen av leversykdom hvis etablerte risikofaktorer for metabolsk syndrom (dvs. fedme, hypertriglyseridemi) mangler . Videre kan risikoen for cirrhose være relatert til legemiddelklasse eller dosering av et bestemt antidiabetisk middel foreskrevet .i denne kliniske gjennomgangen undersøker vi sammenhengen mellom endringer i glukosemetabolismen og cirrhose, de molekylære mekanismene som er involvert i ulike etiologier av cirrhose hos pasienter med DM, og den relative risikoen for cirrhose på grunn av antidiabetiske medisiner og dm-varighet.

2. Epidemiologiske Studier Som Forbinder Dm og Cirrhose

2.1. Dm og Hepatisk Fibrose

Kumulative bevis generert av tidligere forskning tyder på at diabetes , insulinresistens og serumglukose er assosiert med progresjon av hepatisk fibrose hos pasienter med CLD. For eksempel, i en 2001 multivariat analyse utført Av Ong et al. avansert fibrose var signifikant mer sannsynlig (oddsratio =6,5, 95% konfidensintervall : 1,1–38,5; p = 0,047) hos pasienter med DM. Tidligere studier ga følgende tilleggsstøtte: (1) en gruppe pasienter (N=201) infisert MED HCV genotype 1, studert Av Petta et al. , etablere en signifikant sammenheng mellom samtidig DM og avansert fibrose (OR=2,69, 95% KI: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) signifikant større risiko for avansert fibrose (Ishak score >4) tilskrives DM (OR=2.9, 95% KI: 1,2-7,1; p = 0,02) BLANT HCV-infiserte pasienter (N=232) rapportert Av Verma et al. (3) en Studie utført I Hellas (1998-2003) som bekrefter en sammenheng MELLOM DM og mer avansert fibrose hos HCV-infiserte pasienter (N=174) negativ for hepatitt b e-antigen (HBeAg) (OR =2,96 , 95% KI: 0,95–9,22; OR =3,87; 95% KI: 1,31–11,45); (4) en signifikant høyere forekomst av dm i cirrhotiske (vs noncirrhotic) fag bestemt av huo et al. gjennom en prospektiv studie Av Asiatiske pasienter (N=500) kronisk infisert MED HBV; og (5) retrospektiv analyse av 1365 pasienter med biopsi-påvist ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), utført Av Nakahara et al. , avslørende at økninger i forekomst AV DM og grad av fibrose parallellerte hverandre. Sistnevnte er for tiden sett på som en av de største utnyttelsene globalt. DM ble også ansett som en signifikant risikofaktor for avansert fibrose hos slike pasienter.

2.2. DM og Prognose av Cirrhose

Få studier har vurdert virkningen av type 2 DM på kliniske utfall av cirrhose. I flere tverrsnittsretrospektive analyser av pasienter med cirrhose (enhver etiologi) ga DM større risiko for komplikasjoner ; Og Verona-studien, som registrerte > 7000 personer med TYPE 2 DM, ga en 5-års dødelighetsrisiko 2,52 ganger (95% KI: 1,96–3,2) den store populasjonsrisikoen . Når kvalifiserte forsøkspersoner i to andre undersøkelser (retrospektiv: 354 pasienter, 98 diabetikere; prospektive: 382 pasienter) ble overvåket i en periode på 6 år, bare 110 overlevde. Bemerkelsesverdig reflekterte den høyere dm-relaterte dødeligheten større risiko for hepatocellulær svikt, i motsetning til virkningen av mer anerkjente diabetiske komplikasjoner . Ved bruk av varicer som kovariat klarte ikke undergruppeanalyser av 271 pasienter å identifisere DM som risikofaktor, selv om betydningen ble gjenopprettet ved å ekskludere dødelighet fra gastrointestinal blødning. I en annen studie med pasienter med cirrhose og refraktær ascites på ventelisten for levertransplantasjon, oppsto hepatocellulært karsinom (HCC) og DM som uavhengige prediktorer for dødelighet, mens Child-Pugh-score ikke gjorde det. Pasienter som lider av refraktær ascites og DM viste 1-og 2-års overlevelse på henholdsvis 32% og 18%. I motsetning 1 – og 2-års overlevelse av pasienter med refraktær ascites, men uten DM var henholdsvis 62% og 58%. Nishida et al. utført OGTT på en gruppe på 56 pasienter med cirrhose og normal fastende blodsukker. Deretter ble 38% av pasientene diagnostisert MED DM, 23% med glukoseintoleranse, og 39% var normale. Påfølgende 5-års dødelighet hos DE med DM (44%) eller glukoseintoleranse (32%) overgikk signifikant frekvensen (5%) observert hos de som testet normalt, med bare serumalbumin og DM rådende som uavhengige negative prediktorer for overlevelse via multippel regresjonsanalyse .

3. Biologiske Mekanismer Som Forbinder Dm og Cirrhose

Mekanismer som forverrer leverfibrose eller resulterer i cirrhose i løpet av TYPE 2 DM er komplekse og er ikke klart fastslått. FOR DET første fremmer DM leverfibrose og betennelse, noe som forverrer eksisterende leversvikt. For DET andre kan DM lette bakterielle infeksjoner i sammenheng med cirrhosis, og dermed øke dødeligheten .

i forhold til den første mekanismen (dvs .hepatisk fibrose og betennelse) skyldes forstyrrelsene en økning i mitokondrielt oksidativt stress forårsaket av overskytende triglyserider, noe som resulterer i frigjøring av frie radikaler og peroksisom. Adipokiner (cytokiner av adipocytt opprinnelse), som leptin og tumor nekrosefaktor-α (TNF-α), produseres i overkant ; og mangelfull adiponectin (en regulatorisk adipokin) muliggjør en inflammatorisk adipokin miljø . Til slutt aktiveres hepatiske stellatceller (HSCs), øker kollagenproduksjonen, bindevevsvekstfaktor og ekstracellulær matrise, som deretter fremmer fibrose og cirrhose .

Når DET gjelder den andre mekanismen (dvs. økt bakteriell infeksjon), KAN DM hemme immunsystemfunksjonen hos cirrhotiske pasienter, og dermed øke forekomsten av alvorlige infeksjoner, som kan ha skadelig effekt på leverfunksjonen. Sykehus dødelighet er høy i cirrhose pasienter som spontant utvikler bakteriell peritonitt, til slutt bukke for sepsis, leversvikt, og hepatorenal syndrom. I tillegg har pasienter med esophageal variceal blødning en høy forekomst av infeksjoner, og øker dermed deres pasientdødelighet . Det er imidlertid ikke bestemt om DM øker dødeligheten hos pasienter med andre cirrhosekomplikasjoner. Fremtidige studier bør avklare de nøyaktige mekanismene SOM DM kan forverre leverfunksjonen fordi behandlingsstrategier rettet mot disse mekanismene kan redusere komplikasjoner.

4. Forholdet MELLOM Dm og Ulike Etiologier Av Cirrhosis

Mange rapporter har undersøkt forholdet MELLOM DM og ulike etiologier av cirrhosis. Imidlertid har forskning vanligvis fokusert PÅ DM, NAFLD og HCV på grunn av de komplekse samspillet mellom dem.

4.1. HEPATITT C-Virus

HCV-infeksjon er fortsatt en viktig årsak til leverfibrose, HCC og leversvikt, selv om pasienter med kronisk hepatitt C avtar nylig på grunn av det faktum at en rekke lovende nye direktevirkende antivirale midler (DAAs) har blitt utviklet de siste årene . DM er nært forbundet MED HCV – relaterte utfall nevnt ovenfor.Epidemiologiske studier rettet mot KONSEKVENSER AV DM i FORBINDELSE MED HCV-infeksjon er begrenset, men tilgjengelige data tyder på at det er økt risiko for rask progresjon av fibrose, utover DET SOM ER PÅLAGT AV HCV alene . Slike studier har fokusert på de viktigste leverrelaterte utfallene AV HCV-infeksjon (dvs. hepatisk fibrose, cirrhose og HCC) ved å undersøke virkningen AV DM / IR. Dessverre er de utførte studiene ganske heterogene, og deres utfall synes ofte å være i konflikt. I oppsummering av publisert litteratur OM HCV-infiserte pasienter og prevalens / risiko for glukoseavvik, Desbois et al. observert at glukoseavvik og avansert leverfibrose var relatert . De gjennomgikk 30 studier som undersøkte en potensiell sammenheng MELLOM DM / IR og alvorlighetsgrad av hepatisk fibrose hos HCV-infiserte pasienter, og i 26 av de 30 studiene var dette faktisk tilfelle (OR range, 1.28–13.72). Hourigan et al. har også undersøkt fedme og DM som prediktorer for leverfibrose hos pasienter MED HCV-infeksjoner, og identifiserer en signifikant sammenheng mellom kroppsmasseindeks (BMI) og grad av steatose på leverbiopsi. Videre oppdaget de en signifikant sammenheng mellom steatose og hepatisk fibrose i en kohort med kroniske HCV-infeksjoner, noe som innebærer synergisme mellom steatose og kronisk viral hepatitt i utviklingen av leverfibrose . Lignende funn dukket også opp i en retrospektiv analyse av 286 PÅFØLGENDE HCV-infiserte pasienter utført Av Alsatie et al. Pasienter med DM hadde signifikant større sannsynlighet for avansert fibrose (Metavir trinn 3-4) (OR=9,24, 95% KI: 2,56–33,36; p=0,0007). Huang et al. registrert en økt kumulativ forekomst av dekompensert cirrhose i forbindelse med DM . Endelig har vi også tidligere vist en 2 ganger økning i risikoen for cirrhose for Kinesiske pasienter med kroniske HCV-infeksjoner og DM .

det har også vært noen tilsynelatende negative studier i denne forbindelse . Når undersøkere brukte parede leverbiopsier av HCV-infiserte pasienter for å vurdere faktorer som påvirker progressiv hepatisk fibrose over en spesifisert tidsperiode, var DM ikke blant de uavhengige prediktorene .patofysiologiske mekanismer som forbinder insulinresistens, diabetes og kronisk HCV-infeksjon har blitt intensivt studert. Bortsett fra de som allerede er nevnt, er det andre mulige forklaringer for cirrhotisk risiko under slike omstendigheter. For eksempel har noen forskere funnet en sammenheng mellom glukose og mangel på vedvarende VIROLOGISK respons (SVR) til interferon alfa – basert behandling, tilsvarende nøyaktig med risikoen for cirrhose. IR er en grunnleggende feil i type 2 DM og I SAMMENHENG MED HCV kan ha betydning for manglende oppnåelse AV SVR . I en prospektiv studie av spanske pasienter med kroniske HCV-infeksjoner var SVR bare 32,8% hos DE MED IR som hadde HCV genotype 1 (homeostasemodell for vurdering >2), MENS i fravær IR (HOMA-IR ≤2) VAR SVR en mer robust 60,5%.

4.2. Hepatitt B-Virus (HBV)

hbv-infeksjon er et anerkjent globalt helseproblem, som påvirker omtrent 250 millioner mennesker over hele verden . Kroniske infeksjoner kan variere betydelig i løpet, alt fra relativ inaktivitet (med minimal viral replikasjon eller leverskade) til fulminant sykdom (med progressiv fibrose). På sistnevnte ekstreme er det potensial for utvikling av skrumplever, leversvikt eller HCC . I tillegg til virale faktorer kan visse vertsfaktorer også påvirke både sykdomsforløp og langsiktig prognose .En overflod av bevis er tilgjengelig som knytter DM til risiko for cirrhose hos HBV-infiserte pasienter, uavhengig av andre viktige risikofaktorer . Resultater fra En stor populasjonsbasert studie utført I Taiwan (1997-2009) har indikert at nylig diagnostisert DM hos pasienter med kronisk HBV-infeksjoner er uavhengig prediktiv for cirrhose, som vist Ved cox proporsjonal hazard model (HR=2,01, 95% KI: 1,39-2,91) justert for alder, kjønn, HBV-behandling, HCC og komorbiditetsindeks . Forekomsten av cirrhose var henholdsvis 1,31 og 0,28 per 10 000 personår hos de med og uten DM. I en Lignende Taiwansk studie av kronisk HBV-infiserte pasienter (N=516), oppsto DM som en uavhengig risikofaktor for cirrhose i multivariat analyse, justering for alder, kjønn og vedvarende hepatitt (OR=5,2, 95% KI: 2,0–13,5) . Enda en innsats utført I Hellas (1998-2003), og som registrerte 174 personer, har bestemt AT DM er assosiert med mer alvorlig fibrose hos pasienter MED hbeag–negative kroniske HBV–infeksjoner (OR =2,96, 95% KI: 0,95-9,22; OR =3,87, 95% KI: 1,31-11,45). Huo et al. løste dette problemet ytterligere i en prospektiv studie med Asiatiske pasienter (N=500) med kroniske hbv-infeksjoner. I multivariat analyse var DM signifikant hyppigere hos cirrhotiske pasienter enn hos ikke-cirrhotiske pasienter; og i analyse av Mallet et al. DM var en påvist risikofaktor for progresjon av leversykdom, noe som ga en justert hazard ratio (HR) på 1,40 (95% KI: 1,32–1,48) .

når det gjelder relaterte mekanismer, vet vi at pasienter med HBV DNA-belastninger over en viss terskel (≥105 IE/ml) har femdoblet større risiko for å utvikle cirrhose . Når man undersøker forholdet mellom metabolsk syndrom og HBV-infeksjon, Peter Et al. oppdaget høyere virusbelastning i forbindelse med metabolsk syndrom enn i fraværet . VIRKNINGEN AV DM på hbeag seroclearance er fokus for en isolert publikasjon , En Kinesisk studie av kronisk infiserte pasienter (N=413) som gjennomgikk leverbiopsi eller forbigående elastografi mellom 2005 og 2012. Etter justering for virusmengde, antiviral behandling og nekroinflammasjon ble DM ved baseline bekreftet som en prediktor for forsinket hbeag-seroklearans (HR=0,55, 95% KI: 0,32-0,97). Leverenzym (ALT, AST, GGT) konsentrasjoner tjener som uspesifikke indekser av hepatocellulær skade (alle årsaker). Ifølge Peter et al. hepatitt b-positive pasienter med metabolsk syndrom har vist høyere alat-og ggt-bestemmelser i forhold til pasienter uten metabolsk syndrom . Wang et al. HAR også rapportert AT BMI-verdier > 25 og hyperglykemi er uavhengige prediktorer FOR ALAT-høyde, selv ved høyere nivåer i normalområdet (øvre halvdel).

4.3. Ikke-alkoholisk Fettleversykdom (NAFLD)

spekteret av relaterte lidelser som OMFATTES AV NAFLD inkluderer enkel steatose, steatohepatitt, hepatisk fibrose og cirrhose. Av disse er den mest gunstige fettlever, som ifølge estimater sannsynligvis påvirker en tredjedel Av Amerikanske voksne . Ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) representerer den ekstreme manifestasjonen AV NAFLD, merket ikke bare av steatose, men også av vevbetennelse, cellulær skade og fibrose. Selv om forekomsten er lav, estimert til 2-3%, antas progresjon til cirrhose og leversvikt, OG NASH er for tiden sett på som den vanligste årsaken til kryptogen cirrhose .DM, metabolsk syndrom og SAMTIDIG NAFLD er sannsynligvis skyldige i progressiv hepatisk fibrose og cirrhose . Mens ikke-alkoholisk CLD antar større betydning hos diabetespasienter (vs ikke-diabetespasienter), Angulo et al. har funnet ut at fedme og DM predisponerer for utvikling AV NASH, som utgjør potensielle risikofaktorer for mer alvorlig hepatisk fibrose, cirrhose og kanskje sluttstadium leversykdom . Som nevnt tidligere, Nakahara et al. retrospektivt analysert forholdet mellom metabolske faktorer og histologisk alvorlighetsgrad AV NAFLD i en stor pasientkohort (N=1365) med biopsi-påvist NAFLD. Følgelig fant de at prevalens AV DM og grad av fibrose viste parallelle økninger, og identifiserte DM som en signifikant risikofaktor for avansert fibrose hos pasienter MED NAFLD. En annen studie Av Cazzy et al. likeledes viste en signifikant sammenheng mellom type 2 DM og NAFLD i en sykelig overvektige befolkningen. Denne foreningen innebar avanserte former FOR NAFLD, spesielt i nærvær AV NASH.

andre mekanismer kan likevel utgjøre ovennevnte. Høyt nivå in vitro glukose – og insulinkonsentrasjoner som er vanlige hos pasienter MED NAFLD, er kjent for å stimulere ekspresjon av bindevevsvekstfaktor, en sentral hendelse ved progressiv hepatisk fibrose . I tillegg kan en funksjonelt forverret, cirrhotisk lever i seg selv føre til utvikling av hyperinsulinemi og hyperglykemi . Derfor er DET helt mulig AT DM både resulterer fra OG viderefører NAFLD .

4.4. Alkoholmisbruk

Alkoholskirrhose er spesielt vanlig I Vestlige land. I en studie utført Av Kikuchi et al. ved å undersøke pasienter (N=1478) med alkoholisk cirrhose, var DM tydelig implisert som en risikofaktor for cirrhose . Raff et al. fant også AT DM økte risikoen for skrumplever og HCC hos pasienter med alkoholisk leversykdom .

Alkoholisk leversykdom og NAFLD har lignende patogen opprinnelse og histologiske egenskaper, forskjellig i fenotyper og risikofaktorer, men likevel preget av et entall histologisk kontinuum. I utgangspunktet er det enkel steatose, som går videre til steatohepatitt og deretter hepatisk fibrose. Det endelige endepunktet er cirrhose eller HCC. SOM en risikofaktor FOR NAFLD kan DM forverre alkoholisk leversykdom, som virker i synergi med alkoholinntaket . I tillegg kan alkoholindusert oksidativt stress fremme DNA-skade og anspore cirrhose hos diabetespasienter.

5. Orale Antidiabetika og Risiko for Cirrhose

prekliniske studier in vitro og in vivo har vist tegn på leverskade eller toksisitet på grunn av orale hypoglykemiske midler. Dette gir utfordringer FOR dm-behandling hos pasienter med CLD, gitt at de fleste antidiabetika (ADAs) metaboliseres i leveren.

5.1. Metformin

som førstelinjebehandling av TYPE 2 dm, brukes metformin vanligvis til å behandle prediabetes og DM av mindre alvorlighetsgrad eller nyere utbrudd. Til tross for de nevnte fordelene, nemlig forbedret total insulinfølsomhet, redusert glukoneogenese og økt vevsutnyttelse av glukose, forblir den iboende virkningsmekanismen uklar .

hos rotter med cirrhose er metformin kjent for å redusere leverskade og forbedre leverfibrose . Ifølge Doyle et al. metforminbehandling reduserte mortalitet og forbedrede resultater hos HCV-infiserte og HCV/HIV-koinfiserte pasienter med IR som fikk direktevirkende ANTI-HCV-behandling . Andre randomiserte kontrollerte studier (rct) har imidlertid ikke bekreftet denne potensielle histologiske transformasjonen for NAFLD, enten hos barn eller voksne . For tiden er det molekylære grunnlaget for antifibrotiske effekter av metformin fortsatt gjenstand for spekulasjon.Høye konsentrasjoner av metformin oppnås i leveren og ser ut til å forbedre IR ved å aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), noe som reduserer glukoneogenese og øker opptaket av glukose i skjelettmuskulatur . Resultater fra in vitro-studier indikerer at denne farmakologiske banen kan hemme den transformerende vekstfaktoren beta-1 (TGF-β1) – induserte fibrogenegenskapen til HSCs via transkripsjonell coactivator p300 . AV de kjente fibrotiske cytokinene er TGF-β 1 best karakterisert . Fan et al. har også vist at metforminbehandling undertrykte CCl4-indusert forhøyning av leverenzymer, dannelse av fibrøs septa, bindevevsakkumulering og oppregulering av kollagen I . Aktiverte Hsc er nøkkelen i utviklingen av leverfibrose og påfølgende portalhypertensjon. I denne forbindelse har utprøverne vist følgende virkninger av metformin: (1) hemming AV hsc-aktivering; (2) hemming av aktivert hsc-proliferasjon, motilitet og sammentrekning; (3) redusert avsetning av ekstracellulær matriks; og (4) redusert hsc-indusert angiogenese. Metforminbehandling synes derfor spesielt fordelaktig i denne sammenhengen .

5.2. Tiazolidindioner

Tiazolidindioner (TZDs) er peroksisomproliferatoraktiverte reseptor gamma (PPARy) agonister. Slike midler reduserer IR uten å endre insulinsekresjonen direkte . I Kina er det to TZDs (pioglitazon og rosiglitazon) for tiden tilgjengelig.

i en meta-analyse av åtte Rcter som evaluerte TZDs, førte behandling i opptil 24 måneder til forbedring i avansert eller hvilket som helst stadium hepatisk fibrose, samt oppløsning AV NASH . Bruk av pioglitazon virker spesielt gunstig for dette formålet, og har en hemmende effekt på leverbetennelse og fibrose hos PASIENTER MED NAFLD . Selv i fravær AV DM syntes avansert fibrose AV NASH å bli bedre. Kombinert bruk av serelaksin og rosiglitazon i 2 uker på samme måte har vist effekt i signifikant reduksjon av etablert leverfibrose, noe som gir en potensiell ny behandlingsstrategi . Funn av en annen meta-analyse tyder imidlertid på AT TZD-terapi kan reversere de histologiske egenskapene til NASH uten å ha noen effekt på avansert fibrose .

5.3. Andre midler

Kanskje på grunn av relatert levertoksisitet, ble det oppstått en eksperimentell blindgate angående andre antidiabetika (dvs. sulfonylurea) og deres innvirkning på leverfibrose. Det er derfor sannsynlig at noen forskningsforsøk vil møte etiske veisperringer.

6. Konklusjon

DM er globalt endemisk, og det er økende observasjonsbevis som knytter det til cirrhose. Følgelig forventes økning i begge å klatre. Bruk av metformin, et førstelinjemiddel for DM, ser ut til å redusere forekomsten av leverfibrose / cirrhose. Det er uklart om den ovennevnte foreningen virkelig er årsakssammenheng eller bare reflekterer varighet/alvorlighetsgrad AV DM, og om den nåværende mengden data som presenteres, er skjev av bias eller feilklassifisering. I tillegg må de potensielle påvirkningene av antidiabetisk legemiddelklasse / dosering eller varighet AV DM på risikoen for cirrhose undersøkes nærmere for å bedre definere forholdet MELLOM DM og cirrhose av ulike etiologier.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av dette papiret.