CASE REPORT

Medfødt leukemi etter kraftig misbruk av permetrin spray under graviditet

A Borkhardt, M Wilda, U Fuchs, L Gortner og Jeg Reiss

Children ‘ S University Hospital Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Tyskland

Korrespondanse til:
Dr Borkhardt, Pediatrisk Hematologi Og Onkologi, Feulgenstr 12, 35392 giessen, TYSKLAND;
arndt.borkhardt {at}barn.med.uni-giessen.De

Akseptert 6 oktober 2002

ABSTRACT
en enkelt sak er beskrevet av medfødt leukemi med 11q23 / MLL omorganisering i en prematur kvinnelig nyfødt. På grunn av arachnophobia hadde moren sterkt misbrukt aerosolisert permetrin, et mye brukt husholdnings insektmiddel. Permetrin anses å være relativt trygt, men i lys av mors historie ble dets potensial for å indusere spaltning AV MLL-genet i cellekultur testet. Inkubasjon av cellelinjen BV173 med 50 µ permetrin lett indusert MLL spaltning.

Nøkkelord: medfødt leukemi; leukemi; permetrin; insektmiddel; 11q23/MLL

Medfødt leukemi er en sjelden sykdom som rammer omtrent ett barn i 200 000-250 000 levendefødte i året. Til tross for sin sjeldenhet, har medfødt leukemi stimulert mye interesse på grunn av muligheten til å lære mer om de underliggende årsakene til in utero leukaemogenese. Det er mange risikofaktorer som kan øke sjansen for tidlig induksjon av en leukemisk fenotype—for eksempel foreldrenes eksponering for yrkes-og miljøgifter, bruk av tobakk, marihuana, alkohol og andre giftstoffer.1 Medfødt og spedbarnsleukemi er ofte forbundet med omarrangementer AV MLL-genet ved kromosom 11q23.2 Flere stoffer har blitt undersøkt for deres potensial til å krysse placenta barrieren og for å indusere en slik kromosombrudd ved 11q23/MLL.3,4

her utvider vi listen over legemidler som er i stand til å spalte MLL-genet, i hvert fall når celler blir utsatt for kultur. Sammen med en ganske uvanlig sakshistorie, kaster våre eksperimentelle data litt lys på genereringen av medfødt leukemi og kan bidra til å forhindre noen av de dødelige tilfellene av denne sykdommen.

SAKSRAPPORT
en 27 år gammel sunn kvinne ble innlagt på gynekologisk avdeling på grunn av tidlig arbeidskraft. Hun var i den 35. uken av hennes første graviditet. Prenatal sjekk ups hadde vært normal. Da kardiotokogrammet ikke viste fosterets hjerterytme, ble det planlagt en akutt keisersnitt. Men seks minutter senere fødte kvinnen spontant et for tidlig spedbarn som veide 2300 g og viste ingen vitale tegn, men en slående livlig farge på huden. Primær kardiopulmonal gjenopplivning ble startet umiddelbart med endotracheal intubasjon, brystkompresjon og gjentatt administrering av adrenalin. Apgar-poengsummen forblir imidlertid 0 etter fem og 10 minutter. Den pediatriske beredskapsteamet ankom 10 minutter senere og fortsatte å utføre kardiopulmonal gjenopplivning. En sentral linje ble oppnådd ved kateterisering av navlestrengen. Ved 25 minutter etter partum ble det etablert en stabil sirkulasjon med en hjertefrekvens på 140 slag / min. En fysisk undersøkelse viste hepatomegali på 5 cm under costal margin og nodulære livid infiltrasjoner av huden (fig 1a nedenfor).

bortsett fra normal anatomi av hjertet, ultralyd viste betydelig pulmonal hypertensjon kombinert med andre til tredje grad insuffisiens av trikuspidalklaff. Foruten hepatomegali ble det funnet en bilateral intrakraniell blødning. For tilstrekkelig oksygenering og fjerning av karbondioksid var høyfrekvent ventilasjon nødvendig med 10 Hz, FIO2 = 1 og et gjennomsnittlig luftveistrykk på 13 cm H2O. det opprinnelige antallet hvite blodlegemer var 400 000/µ med et overskudd av myeloide blastceller. Undersøkelse av benmargen bekreftet diagnosen av en medfødt akutt myeloid leukemi, med 95% blastceller av myelomonocytisk morfologi (FAB-M5). En fullstendig blodutveksling ble utført, noe som reduserte antall hvite blodlegemer til 56 000 / µ og resulterte i en forbedring av oksygenering og ventilasjon. Tolv timer senere hadde antallet hvite blodlegemer økt igjen, til 125 000/µ. Ekstrakorporeal membranoksygenering ble vurdert, men til slutt avvist på grunn av progressiv intrakraniell blødning som involverte et stort område av parenchyma. Barnet døde 48 timer etter fødselen av multiorgan svikt. Bortsett fra alvorlig hjerneskade allerede diagnostisert av ultralyd, obduksjonen viste diffus infiltrasjon av lunger, lever, milt, og cutis. DEN eksperimentelle analysen ble utført nøyaktig som beskrevet av Strick et al, 3 som analyserte et bredt spekter av naturlige stoffer i mat og kosttilskudd for deres evne til å indusere stedsspesifikk spaltning i MLL-genet.

RESULTATER og DISKUSJON
Cytogenetisk analyse av benmargsaspiratet viste tilstedeværelsen av en translokasjon t(11;19) (q23; p13) i alle analyserte metafaser. Videre viste Vi en omlegging AV MLL onkogen ved kromosom 11q23 Ved Southern blotting. Rutinemessig immunfenotyping viste uttrykk FOR CD15, CD33, CD 65s og MPO (data ikke vist). I tidligere studier fremkom det monoklonale antistoffet 7.1 som et verdifullt immunfenotypisk verktøy for påvisning av leukemiske celler, MED NG2 – antigenuttrykk som korrelerer sterkt med MLL-omarrangementer hos spedbarn.5,6 i vårt tilfelle forblir farging med dette monoklonale antistoffet negativt, noe som forhindret oss i å utføre ytterligere cellesorteringsforsøk.

moren hadde tilsynelatende lidd av arachnophobia siden tidlig barndom. To år før graviditeten begynte hun å overdrive aerosolisert permetrin. Siden da har hun bodd alene. Folk unngikk å besøke henne på grunn av den gjennomtrengende lukten i huset hennes. Permetrin er et mye brukt husholdnings insektmiddel som gir beskyttelse mot malariavektoren Anopheles.7,8 Det er også kjent for å være et effektivt stoff mot scabies og head louse Pediculosis capitis.9,10 Sammenlignet med andre stoffer, anses det som trygt og dets aktuelle bruk anbefales selv for nyfødte med scabies.11 det har imidlertid vært knyttet til genereringen av både kromosomavvik i benmargsceller fra mus og DNA-lesjoner i humane lymfocytter.12-14 vi antok derfor at permetrin krysset placenta hos den gravide kvinnen og påvirket hematopoetiske forløperceller i fosteret, noe som resulterte i leukemogenese. Vi forsøkte derfor å generere omleggingene i MLL onkogen in vitro ved å utsette bv173-celler til 50 µ permetrin. Etter 24 timers eksponering viste permetrinbehandlede bv173-celler en klar MLL-omorganisering, mens de ubehandlede cellene bare viste VILLTYPE MLL-genet (fig 1B ovenfor). Derfor anbefaler vi sterkt stor forsiktighet ved bruk av permetrin under graviditet. Selv om endelige konklusjoner ikke kan trekkes fra et enkelt isolert tilfelle, tyder våre data sterkt på at permetrin kan ha alvorlige bivirkninger når føtale hematopoietiske forløperceller eksponeres in utero. I samme vene indikerte en nylig rapport fra et multinasjonalt samarbeid at bruk av mosquitocidale legemidler under graviditet er signifikant forbundet med spedbarns leukemi.4 det er spesielt bemerkelsesverdig at forfatterne fant denne foreningen bare for MLL omorganiserte saker og ikke FOR MLL germline-tilfeller. Dette argumenterer sterkt mot seleksjonsbias i deres case-control-studie og støtter hypotesen om at in utero-eksponering forårsaker MLL-omarrangementene.

Endelig ble moren i vårt tilfelle vellykket behandlet for arachnophobia ved psykoterapi. To år senere fødte hun en sunn sikt gutt som ikke hadde klinisk tegn på leukemi og som fortsatt er sunn i en alder av 13 måneder.

TAKK
Ekspert teknisk assistanse Fra Claudia Keller Og Stefanie Garkisch er takknemlig anerkjent. Vi takker Jochen Harbott, Giessen, Tyskland for å gi oss cytogenetiske data. Immunfenotypiske data ble gitt av W – D Ludwig, Robert Rö Cancer Center, Humboldt University, Berlin, Tyskland. De molekylære studiene ble støttet av German Cancer Foundation (grant 10-1658-Bo2).

1. Sande JE, Arceci RJ, Lampkin BC. Medfødt og neonatal leukemi. Semin Perinatol 1999; 23: 274-85.
2. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, Et al. In utero rearrangements i trithorax-relatert onkogen i spedbarn leukemi. Natur 1993; 363:358–60.
3. Strick R, Strissel PL, Borgers S, Et al. Kosttilskudd bioflavonoider indusere spalting I MLL genet og kan bidra til leukemi hos spedbarn. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:4790-5.
4. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al. Transplacental kjemisk eksponering og risiko for leukemi hos spedbarn MED MLL genfusjon. Kreft Res 2001;61: 2542-6.
5. Smith FO, Rauch C, Williams DE, et al. Den humane homologen til rotte NG2, et kondroitinsulfat proteoglykan, uttrykkes ikke på celleoverflaten til normale hematopoetiske celler, men uttrykkes ved akutte myeloide leukemiblaster fra pasienter med dårlig prognose med abnormaliteter av kromosombånd 11q23. Blod 1996; 87: 1123-33.
6. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC, et al. Human homolog av rotte chondroitinsulfat proteoglykan, NG2, detektert av monoklonalt antistoff 7.1, identifiserer barndoms akutte lymfoblastiske leukemier med t(4;11)(q21;q23) eller t(11;19)(q23; p13) og MLL genrearrangementer. Blod 1996; 87: 1134-9.
7. Rowland M, Durrani N, Hewitt S, et al. Permetrin-behandlede chaddars og top-sheets: passende teknologi for beskyttelse mot malaria I Afghanistan og andre komplekse nødsituasjoner. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999; 93: 465-72.
8. Binka FN, Mensah OA, Mills A. kostnadseffektiviteten av permetrinimpregnerte bednets for å forhindre barnedødelighet I Kassena-Nankana-distriktet I Nord-Ghana. Helsepolitikk 1997;41: 229-39.
9. Blanshard MEG, Schofield J. Scabies: en praktisk tilnærming. Prof Vare Mor Barn 1999; 9: 15-16.
10. Dodd CS. Intervensjoner for behandling av hodelus. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001165.
11. Quarterman MJ, Lesher JL, Jr. Neonatal scabies behandlet med permetrin 5% krem. Pediatr Dermatol 1994;11:264-6. Cantalamessa F. Akutt toksisitet av to pyretroider, permetrin og cypermetrin hos nyfødte og voksne rotter. Arch Toxicol 1993; 67: 510-13.
12. Barrueco C, Herrera A, Caballo C, et al. Induksjon av strukturelle kromosomavvik i humane lymfocyttkulturer og CHO-celler ved permetrin. Teratog Karsinog Mutagen 1994; 14: 31-8.
13. Santoni G, Cantalamessa F, Spreghini E, et al. Endringer I t-cellefordeling og-funksjoner hos prenatalt cypermetrineksponerte rotter: mulig involvering av katekolaminer. Toksikologi 1999;138:175-87.