Cytoreduktiv Kirurgi Er Den Beste Måten Å Påvirke Overlevelsesresultatene

Bakgrunn

historisk har cytoreduktiv eller debulking kirurgi vært hjørnesteinen i behandling for avansert eggstokkreft. Opprinnelig foreslått Av Meigs i 1934, har primær debulking kirurgi (PDS) gjentatte ganger vært assosiert med forbedret total overlevelse (OS). Denne tilnærmingen er imidlertid gjenstand for mye debatt. Noen tilbydere stiller spørsmål ved verdien av omfattende debulking kirurgi som det første trinnet i behandlingen av avansert eggstokkreft, og argumenterer i stedet for bruk av neoadjuvant kjemoterapi (NACT). De eneste to publiserte prospektive randomiserte studiene som sammenligner PDS og NACT er European Organization for Research and Treatment Of Cancer (Eortc) 55971 trial og CHORUS trial. Disse har tjent som grunnlag for de som taler FOR NACT-tilnærmingen.EORTC 55971-studien ble utført AV Eortcs Gynekologiske Kreftgruppe og National Cancer Institute Of Canada Clinical Trials Group. FRA 1998 til 2006 registrerte EORTC 55971 mer enn 600 kvinner med klumpete STADIUM III ELLER IV avansert eggstokkreft. Utprøverne rapporterte ingen signifikant forskjell i progresjonsfri overlevelse (pfs) eller OS mellom de to behandlingsarmene, og konkluderte med AT NACT med intervalldebulking surgery (IDS) ikke var dårligere enn, OG var muligens sikrere enn, PDS.CHORUS-studien, som inkluderte og randomiserte over 550 kvinner med avansert eggstokkreft, støttet disse resultatene, og konkluderte med AT NACT / IDS ga sammenlignbar overlevelse og redusert kirurgisk morbiditet, sammenlignet med PDS.I 2016 publiserte Society Of Gynecologic Oncology og American Society Of Clinical Oncology retningslinjer for klinisk praksis for BRUK AV NACT i innstillingen av nylig diagnostisert avansert eggstokkreft. Inkludert var en anbefaling om at kvinner med resektabel sykdom som var egnet FOR PDS, kunne tilbys ENTEN NACT eller PDS. Denne anbefalingen var i stor grad basert på konklusjonene fra de nevnte randomiserte forsøkene.Vi argumenterer for AT PDS er det beste behandlingsalternativet for kvinner med resektabel sykdom som er medisinsk egnet for kirurgi, og AT NACT ikke tilsvarer PDS i denne populasjonen.

Generaliserbarhet AV Eortc Og CHORUS Studier

Rest sykdom

Eggstokkreft kirurgi er forskjellig fra andre kreft operasjoner i at målet er å resect alle makroskopiske tumorimplantater, snarere enn å la en mikroskopisk margin. I 1975 rapporterte Griffiths en sammenheng mellom overlevelse og maksimal diameter av gjenværende sykdom etter PDS. Siden da har mange studier vist at maksimal kirurgisk effekt, som demonstrert av mengden gjenværende sykdom, er den eneste signifikante modifiserbare prognostiske faktoren (faktorer som alder, tumorgrad, stadium, etc, ikke er modifiserbare) for overlevelse, annet enn den type postoperativ kjemoterapi administrert. Resektabilitet var imidlertid ikke en del av de preoperative inklusjonskriteriene i ENTEN EORTC eller CHORUS-studien. Dermed var bare 41% av pasientene igjen med gjenværende sykdom på mindre enn 1 cm (dvs.optimalt debulked). Dette betyr at flertallet av pasientene DER PDS ble forsøkt, hadde et suboptimalt kirurgisk utfall; selv de mest ivrige tilhengerne av PDS ville innrømme at suboptimal kirurgi ikke forbedrer overlevelsen. Rapporterte optimale cytoreduksjonsrater i litteraturen varierer fra 15% til mer enn 85%. Sentre opplevd i ovarietumor cytoreduktiv kirurgi oppnår vanligvis optimale reseksjonshastigheter på 75% eller høyere. Disse funnene reiser to spørsmål:1) ble de primære debulking operasjonene forsøkt I EORTC 55971 og KORFORSØKENE tilsvarende de man ville finne i høyt volum, spesialiserte, mer erfarne tertiære omsorgssentre?

2) var pasientpopulasjonen skjev mot tilfeller som var vanskeligere å resektere?

Verdien av maksimal kirurgisk innsats

i eortc-studien ble resttumor hyppigst dokumentert på diafragma, bukperitoneum og bekken. Til slutt er beslutningen om å debulk avhengig av kirurgens trening og kompetanse. Kirurgiske paradigmer har skiftet siden disse forsøkene begynte å rekruttere pasienter over et tiår siden. Mange gynekologiske onkologer har beveget seg mot mer omfattende og radikale operasjoner i et forsøk på å redusere gjenværende sykdom på TIDSPUNKTET FOR PDS. Debulking operasjoner inkluderer nå mer omfattende øvre abdominale prosedyrer, som membranstripping og / eller reseksjon, splenektomi, distal pankreatektomi, delvis leverreseksjon, cholecystektomi og reseksjon av svulst fra porta hepatis. Disse omfattende prosedyrene krever utnyttelse av alle kirurgiske ressurser ved en institusjon. Pasienten fortjener hvilken behandling som er nødvendig for å oppnå maksimal cytoreduksjon på en sikker måte. Sikker reseksjon av diafragmatisk og peritoneal sykdom kan være utenfor kapasiteten til en generell gynekologisk eller gynekologisk onkologi kirurg; disse prosedyrene er imidlertid godt innenfor evnen til en hepatobiliær kirurg eller generell kirurgisk onkolog. Moderne tilnærminger som forbedrer kirurgisk armamentarium ved avansert eggstokkreft har resultert i høyere forekomst av fullstendig brutto reseksjon og optimal reseksjon (restsykdom ≤ 1 cm), og dermed lengre OS. Flere AMERIKANSKE og internasjonale studier har vist muligheten og sikkerheten til en mer radikal kirurgisk tilnærming i spesialsentre, med sykelighet, dødelighet og tidspunktet for kjemoterapi ikke statistisk forskjellig fra det som ses med kirurgi begrenset til bekkenet.

Overlevelse

mens randomiserte kontrollerte studier (Rct) er gullstandarden for å bestemme det beste behandlingsalternativet, er de ikke uten begrensninger. Spesielt kan resultatene ikke generaliseres til populasjoner som ikke er representert i studien. Rcter representerer vanligvis en veldig distinkt delmengde av en befolkning. EORTC og CHORUS trials er førsteklasses eksempler på dette potensialet for seleksjonsbias.PFS og OS for NACT-armene i eortc-og CHORUS-studiene er i samsvar med de som er beskrevet i ANDRE NACT-studier; median overlevelsestid på 23 til 30 måneder i PDS-armene er imidlertid dismally lave. Andre Rcter i denne populasjonen av primærkirurgiske pasienter rapporterer median overlevelsestid på 45 til 66 måneder. Videre viste en retrospektiv gjennomgang av en identisk prøvepopulasjon av pasienter behandlet i Samme tidsperiode Ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) en median overlevelse på 50 måneder for alle pasienter behandlet MED PDS, og en nyere publikasjon fra MSKCC rapporterte en median overlevelse på 72 måneder for alle pasienter som hadde gjennomgått PDS, uavhengig av gjenværende sykdomsstatus (inkludert både de som hadde optimal cytoreduksjon og de som hadde suboptimal reduksjon). De store overlevelsesforskjellene MELLOM EORTC 55971 OG CHORUS og mskcc-serien fører oss til å konkludere med at DET kan ha vært en utvalgsskjevhet i eortc og CHORUS-forsøkene. Det var sannsynligvis noen unike egenskaper hos de pasientene som leverandørene valgte å rekruttere og / eller de som var villige til å bli randomisert. For eksempel var kvinnene i CHORUS-studien eldre, hadde en høyere andel dårlig differensierte svulster og hadde dårligere prestasjonsstatus enn pasienter i andre sammenlignbare studier. Videre hadde begge forsøkene overraskende lave rekrutteringsrater. Den kortere enn forventet median operativ tid på 165 minutter i pds armen er også en indikasjon på kirurgisk engasjement, kompetanse, og helheten av operative team. Til tross for inkluderingen av noen svært høyvolumssentre rekrutterte hver stor institusjon bare 1 til 2 pasienter per år i gjennomsnitt. Hvem var disse pasientene, og hvordan ble de gjenværende nonrecruited pasientene håndtert? Vi kan ikke ekstrapolere data fra denne pasientpopulasjonen, som kanskje allerede har hatt en dårligere prognose sammenlignet med den gjennomsnittlige pasienten med avansert eggstokkreft.

Kjemoresistens

på tidspunktet for diagnose og initiering av behandling, presenterer en pasient med tumor som består av både kjemosensitive og kjemoresistente celler. Kirurgisk debulking fjerner det store flertallet av tumorceller av begge typer og reduserer mengden celler som spontant kan mutere til stoffresistente fenotyper. NACT er i hovedsak en form for » kjemisk tumor debulking.»Men hvis kjemoterapi er pasientens første behandling, er flere tumorceller tilstede, og de har lengre tid til å bygge økt kjemoresistens. Også avbryte kjemoterapi ved å innføre IDS i midten av 6 til 8 sykluser av kjemoterapi kan gi tumorcellene fortsatt til stede ekstra tid til å bygge chemoresistance. Dette utgjør en betydelig risiko fordi nesten alle pasienter hvis sykdom gjenoppstår etter hvert utvikler kjemoresistens, og 1 av 4 tilstede med platinresistent sykdom ved tidspunktet for deres første tilbakefall. Risikoen for å utvikle kjemoresistens er høyere hos pasienter behandlet med NACT selv om fullstendig brutto reseksjon oppnås ved operasjonstidspunktet. I tillegg har pasienter som har blitt behandlet MED NACT mindre sannsynlighet for å respondere på en platinakombinasjon ved residiv.

Pasientvalg for NACT

satsene FOR NACT utnyttelse i stadium iiic og IV sykdom har økt det siste tiåret. DETTE er ikke nødvendigvis en dårlig ting, SIDEN PDS ikke passer for alle pasienter diagnostisert med avansert eggstokkreft. Det er imidlertid viktig at denne økningen i BRUK AV NACT forekommer i den aktuelle pasientpopulasjonen. Målet er å tilpasse medisinsk behandling slik at hver pasient får den beste behandlingen for sin spesifikke tumorbelastning-en som vil gi henne det lengste OS og den høyeste livskvaliteten mulig. Data tyder på at pasienter over 75 år med dårlig ytelse og ernæringsstatus, som ville kreve omfattende kirurgi for å oppnå optimal cytoreduksjon, kan best betjenes av en neoadjuvant tilnærming. Pasienter som ikke kan debulkes optimalt, behandles også best med NACT. Nylig, Makar et al publisert en analyse av fem fase III studier, tre Cochrane vurderinger, og fire meta-analyser. Forfatterne foreslo stratifying pasienter med avansert eggstokkreft i fem kategorier basert på mønstre av tumorspredning, respons på kjemoterapi og prognose, for bedre å bestemme hvilke pasienter som skal velge FOR PDS og hvilke FOR NACT. De konkluderte med AT NACT er å foretrekke bare i tilfeller der hovedtumormassen er begrenset til overlivet, og er forbundet med massive ascites eller tilstedeværelse av miliær spredning og/eller massive mesenteriske metastaser, noe som ville kreve flere intestinale reseksjoner ved TIDSPUNKTET FOR PDS. De bemerket også AT NACT er å foretrekke I STADIUM IV eggstokkreft med flere intrahepatiske og / eller lungemetastaser, eller med massive ascites med miliær spredning. I 2014 publiserte Suidan et al en algoritme som identifiserte tre kliniske og seks radiologiske funn assosiert med økt risiko for suboptimalt utfall ved TIDSPUNKTET for PDS. Når validert, kan denne algoritmen vise seg å være et gunstig verktøy for pasientvalg. Laparoskopi for pasienter med tvilsom resektabilitet kan også være nyttig ved pasientvalg. Det gir kirurgen muligheten til å vurdere bukhulen og samle vev uten å utsette pasienten for sykelighet av en laparotomi som ikke vil forbedre overlevelsen.

Konklusjon

PDS etterfulgt av platinabasert kjemoterapi gir pasienter med avansert eggstokkreft den beste sjansen til lengst overlevelse. Hvis en pasient er egnet for kirurgi og har potensielt resektabel sykdom, bør hun bli tilbudt PDS. NACT har sine fordeler, men bør reserveres for kvinner som anses upassende for kirurgisk behandling eller som har preoperative eller laparoskopiske funn som indikerer inoperabel sykdom.fordi primære cytoreduktive operasjoner kan være komplekse, er preoperativ forberedelse avgjørende. Dette krever noen ganger samråd med generelle kirurger, kirurgiske onkologer, eller hepatobiliær kirurger, samt beredskap av disse kolleger til å hjelpe, i tilfelle at sykdommen oppstått PÅ PDS er vanskelig eller umulig for gynekologisk onkolog å fjerne. Denne typen forberedelse kan være vanskelig på medisinske sentre med mindre erfaring i disse typer operasjoner og kan påvirke leverandørens valg AV NACT over PDS. Når det er mulig, bør pasienter med avansert eggstokkreft behandles av erfarne gynekologiske onkologer ved spesialiserte institusjoner som tilbyr den infrastrukturelle støtten som er nødvendig for å imøtekomme disse komplekse tilfellene. Som det står, har spørsmålet OM PDS vs NACT for avansert eggstokkreft ennå ikke blitt løst på riktig måte. THE international Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) rekrutterer for tiden pasienter til sentre med påviste, robuste kirurgiske programmer med leger som er villige til å randomisere alle kvalifiserte deltakere. Forhåpentligvis vil resultatene fra denne studien bidra til vår forståelse av dette problemet. Inntil da må vi stole på god klinisk vurdering for å velge pasienter for primær kirurgi eller primær kjemoterapi.

Finansiell Avsløring: forfatterne har ingen vesentlig økonomisk interesse i eller annet forhold til produsenten av noe produkt eller leverandør av noen tjeneste nevnt i denne artikkelen.

1. Meigs JV, Greenough RB. Tumorer av de kvinnelige bekkenorganene. Er J Med Sci. 1935;189:430.

2. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Komplett cytoreduktiv kirurgi er mulig og maksimerer overlevelse hos pasienter med avansert epitelial eggstokkreft: en prospektiv studie. Gynecol Oncol. 1998;69:103-8.

3. Allen DG, Heintz AP, Touw FW. En meta-analyse av gjenværende sykdom og overlevelse i STADIUM III OG IV karsinom i eggstokken. Eur J Gynaecol Oncol. 1995;16:349-56.

4. Jørgensen, Jørgensen, Et al. Overlevelseseffekt av maksimal cytoreduktiv kirurgi for avansert ovariekarsinom i platinum era: en meta-analyse. J Clin Oncol. 2002;20:1248-59.

5. Vergote I, Tropã © cg, amant F, et al. Neoadjuvant kjemoterapi eller primær kirurgi i stadium IIIC ELLER IV eggstokkreft. N Engl J Med. 2010;363:943-53.

6. Kehoe S, Krok J, Nankivell M, et al. Primær kjemoterapi versus primær kirurgi for nylig diagnostisert avansert eggstokkreft (CHORUS): en åpen, randomisert, kontrollert, ikke-inferioritetsstudie. Lancet. 2015;386:249-57.

7. Vergote I, Trope C, Amant F, et al. Eortc-GCG/NCIC-CTG randomisert studie som sammenlignet primær debulking kirurgi med neoadjuvant kjemoterapi i stadium iiic-IV ovarie, eggleder og peritoneal kreft (OVCA). Presentert på Det 12. Toårige Møtet I International Gynecologic Cancer Society; Oktober 25-28, 2008; Bangkok. Abstr 1767.

8. Kehoe S, Krok J, Nankivell M, et al. Kjemoterapi eller upfront kirurgi for nylig diagnostisert avansert eggstokkreft: resultater FRA MRC CHORUS trial. J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl): abstr 5500.

9. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, Et al. Neoadjuvant kjemoterapi for nylig diagnostisert, avansert eggstokkreft: Society Of Gynecologic Oncology og American Society Of Clinical Oncology klinisk praksis retningslinje. J Clin Oncol. 2016;34:3460-73.

10. Griffiths CT. Kirurgisk reseksjon av tumormasse i primær behandling av eggstokkreft. Natl Kreft Inst Monogr. 1975;42:101-4.

11. Mcguire WP, Brady MF, et al. Effekten av diameter på største restsykdom på overlevelse etter primær cytoreduktiv kirurgi hos pasienter med suboptimalt restepitelial ovarialkarsinom. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:974-80.

12. van Der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. Effekten av debulking kirurgi etter induksjon kjemoterapi på prognosen i avansert epitelial ovariecancer: Gynekologisk Kreft Kooperativ Gruppe Av Den Europeiske Organisasjonen For Forskning Og Behandling Av Kreft. N Engl J Med. 1995;332:629-34.

13. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS, et al. Aggressiv kirurgisk innsats og forbedret overlevelse i avansert stadium eggstokkreft. Obstet Gynecol. 2006;107:77-85.

14. Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, et al. Forbedret progresjonsfri og total overlevelse i avansert eggstokkreft som følge av en endring i kirurgisk paradigme. Gynecol Oncol. 2009;114:26-31.

15. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Rolle av kirurgisk utfall som prognostisk faktor i avansert epitelial eggstokkreft: en kombinert utforskende analyse av 3 prospektivt randomiserte fase 3 multisenterforsøk. Kreft. 2009;115:1234-44.

16. Winter VI, Maxwell GL, Tian C, et al. Prognostiske faktorer for stadium III epitelial eggstokkreft: En Gynekologisk Onkologisk Gruppestudie. J Clin Oncol. 2007;25:3621-7.

17. Eisenkop SM, Spirtos NM, Friedman RL, et al. Relativ påvirkning av tumorvolum før kirurgi og cytoreduktivt utfall på overlevelse for pasienter med avansert eggstokkreft: en prospektiv studie. Gynecol Oncol. 2003;90:390-6.

18. Dauplat J, Le Bouinois»des G, Pomel C, Scherer C. Cytoreduktiv kirurgi for avanserte stadier av eggstokkreft. Semin Surg Oncol. 2000;19:42-8.

19. Zivanovic O, Eisenhauer EL, Zhou Q, et al. Virkningen av klumpete øvre abdominalsykdom cephalad til større omentum på kirurgisk utfall for stadium iiic epitelial ovarial, eggleder og primær peritoneal kreft. Gynecol Oncol. 2008;108:287-92.

20. Ren Y, Jiang R, Yin S, et al. Radikal kirurgi versus standard kirurgi for primær cytoreduksjon av klumpete stadium IIIC og IV eggstokkreft: en observasjonsstudie. BMC Kreft. 2015;15:583.

21. C, C, C, Et al. Har omfattende øvre abdomen kirurgi under primær cytoreduction innvirkning på langsiktig livskvalitet? Int J Gynecol Kreft. 2013;23:442-7.

22. Barlin JN, Lang KC, Tanner EJ, et al. Optimal (≤1 cm) men synlig restsykdom: er omfattende debulking berettiget? Gynecol Oncol. 2013;130:284-8.

23. Chi DS, Zivanovic O, Levinson KL, et al. Forekomsten av store komplikasjoner etter utføring av omfattende kirurgiske inngrep i øvre abdomen under primær cytoreduksjon av fremskredne ovarie -, tubal-og peritoneale karsinomer. Gynecol Oncol. 2010;119:38-42.

24. Jørgensen F, Jørgensen A, Jørgensen V, et al. Øvre abdominal kirurgi i avansert og tilbakevendende eggstokkreft: rolle diafragmatisk kirurgi. Gynecol Oncol. 2010;116:497-501.

25. Kehoe SM, Eisenhauer EL, Chi DS. Øvre abdominale kirurgiske prosedyrer: levermobilisering og membranperitonektomi / reseksjon, splenektomi og distal pankreatektomi. Gynecol Oncol. 2008; 111: S51-S55.

26. Bristow RE, Chi DS. Platinabasert neoadjuvant kjemoterapi og intervallkirurgisk cytoreduksjon ved avansert eggstokkreft: en meta-analyse. Gynecol Oncol. 2006;103:1070-6.

27. Aghajanian C, Tom SV, Goff BA, et al. OCEANS: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III studie av kjemoterapi med eller uten bevacizumab hos pasienter med platinasensitiv tilbakevendende epitelial ovarialkreft, primær peritonealkreft eller egglederkreft. J Clin Oncol. 2012;30:2039-45.

28. Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Endelig total overlevelse og sikkerhetsanalyse AV OCEANS, en fase 3 studie av kjemoterapi med eller uten bevacizumab hos pasienter med platinasensitiv tilbakevendende ovariecancer. Gynecol Oncol. 2015;139:10-6.

29. Chi DS, Musa F, Dao F, et al. En analyse av pasienter med omfangsrik ovarial, tubal og peritoneal karsinom i avansert stadium behandlet med primær debulking kirurgi (pds) i en identisk tidsperiode som den randomiserte eortc-NCIC studien AV PDS vs neoadjuvant kjemoterapi (NACT). Gynecol Oncol. 2012;124:10-4.

30. Iasonos A, Et al. Neoadjuvant kjemoterapi og primær debulking kirurgi utnyttelse for avansert stadium eggstokkreft på et omfattende kreft senter. Gynecol Oncol. 2016;140:436-42.

31. Fotopoulou C, Sehouli J, Aletti G, et al. Verdi av neoadjuvant kjemoterapi for nylig diagnostisert avansert eggstokkreft: Et Europeisk perspektiv. J Clin Oncol. 2017;35:587-90.

32. Goldie JH, Coldman AJ. Den genetiske opprinnelsen til stoffresistens i neoplasmer: implikasjoner for systemisk terapi. Kreft Res. 1984; 44: 3643-53.

33. E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab kombinert med kjemoterapi for platinaresistent tilbakevendende ovariecancer: DEN ÅPNE, RANDOMISERTE fase III-studien AURELIA. J Clin Oncol. 2014;32:1302-8.

34. Petrillo M, Ferrandina G, Fagotti A, et al. Timing og mønster for tilbakefall hos ovarialkreftpasienter med høy tumorformidling behandlet med primær debulking kirurgi versus neoadjuvant kjemoterapi. Ann Surg Oncol. 2013;20:3955-60.

35. Rauh-Hain JA, Nitschmann CC, Worley MJ, et al. Platinaresistens etter neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med primærkirurgi hos pasienter med avansert epitelial ovarialkarsinom. Gynecol Oncol. 2013;129:63-8.

36. da Costa AA, Valadares CV, Baiocchi G, et al. Neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av intervalldebulking kirurgi og risiko for platinaresistens ved epitelial ovariecancer. Ann Surg Oncol. 2015; 22 (suppl 3): S971-S978.

37. Melamed A, Hinchcliff EM, Clemmer JT, et al. Trender i bruk av neoadjuvant kjemoterapi for avansert eggstokkreft i Usa. Gynecol Oncol. 2016;143:236-40.

38. Makar AP, Tropã © cg, tummers P, et al. Avansert eggstokkreft: primær eller intervall debulking? Fem kategorier av pasienter i lys av resultatene av randomiserte studier og tumorbiologi: primær debulking kirurgi og intervall debulking kirurgi for avansert eggstokkreft. Onkolog. 2016;21:745-54.

39. Suidan RS, Ramirez PT, Sarasohn DM, et al. En multisenter prospektiv studie som evaluerer evnen til preoperativ computertomografi og serum CA-125 til å forutsi suboptimal cytoreduksjon ved primær debulking kirurgi for avansert ovarie, eggleder og peritoneal kreft. Gynecol Oncol. 2014;134:455-61.