Kardiovaskulær sykdom er en viktig årsak til morbiditet og mortalitet hos diabetespasienter. Det har lenge vært fastslått at diabetes øker risikoen for kardiovaskulær sykdom betydelig, med diabetiker menn som er to ganger mer sannsynlig å lide av kongestiv hjertesvikt (CHF) enn ikke-diabetiker individer og diabetiker kvinner er fem ganger mer sannsynlig å utvikle CHF . Faktisk er 68% av dødsfallene hos type 2 diabetespasienter forårsaket av hjertekomplikasjoner . Interessant nok utvikler en delmengde av diabetespasienter venstre ventrikulær dysfunksjon i fravær av kranspulsårssykdom, hypertensjon eller vaskulær sykdom. Denne observasjonen, først laget Av Rubler et al. i 1972, er nå kjent som diabetisk kardiomyopati . For tiden er diabetisk kardiomyopati definert som ventrikulær dysfunksjon som oppstår uavhengig av hypertensjon eller myokardisk iskemi hos diabetespasienter. Det er imidlertid viktig å merke seg at diabetisk kardiomyopati sjelden eksisterer uten disse funksjonene, og at tilstedeværelsen av disse komorbiditeter spiller en rolle i å forbedre komplikasjonene forbundet med sykdommen.mens diabetisk kardiomyopati nå er anerkjent som en klinisk distinkt enhet, er mekanismene som ligger til grunn for dets patogenese fortsatt dårlig forstått. I denne gjennomgangen vil vi se på bevis for hvordan diabetes-indusert endotelial dysfunksjon medierer hjertedysfunksjon. Spesielt vil vi fokusere på de hyperglykemi-induserte endringene som oppstår i det vaskulære endotelet under diabetes og hvordan disse endringene kan bidra til utvikling av diabetisk kardiomyopati. Flere potensielle mekanismer som har vært involvert i endotelial dysfunksjon i diabetisk kardiomyopati vil bli diskutert.

Kliniske manifestasjoner av diabetisk kardiomyopati

Diabetisk kardiomyopati påvirker både type 1 og type 2 diabetespasienter og er preget av en rekke funksjonelle og strukturelle endringer i hjertet. I tidlige stadier av sykdommen er venstre ventrikulær diastolisk dysfunksjon (LVDD) den mest utbredte hjertekomplikasjonen . Selv om tidligere rapporter som bruker Doppler ekkokardiografi har anslått AT LVDD påvirker ~40%-64% av asymptomatiske diabetespasienter, fremveksten av mer direkte og nøyaktige målinger av diastolisk funksjon, som farge M-modus og Doppler vev avbildning, har forårsaket disse estimatene å stige til så høyt som 75% . Systolisk dysfunksjon er et annet kjennetegn ved diabetisk kardiomyopati, selv om det vanligvis utvikler seg i de senere stadier av sykdommen etter diastolisk dysfunksjon er etablert . Utviklingen av både diastolisk og systolisk dysfunksjon hos diabetikere kan forklares av hyperglykemi og hyperinsulinemi i stedet for av fedme, høyt blodtrykk eller kranspulsårene.

Diabetisk kardiomyopati er også forbundet med venstre ventrikulær hypertrofi , uavhengig av kranspulsårene . Hypertrofi ser bare ut til å bli observert hos pasienter med diabetes, ikke hos pasienter med nedsatt fastende glukose eller nedsatt glukosetoleranse, noe som tyder på at det er en konsekvens av langsiktige diabetiske effekter . I tillegg er diabetisk kardiomyopati preget av en økning i både perivaskulær og interstitial fibrose .

Potensielle mekanismer bak diabetisk kardiomyopati

utviklingen av diabetisk kardiomyopati er sannsynligvis multifaktoriell. Flere veier har vært involvert, inkludert vaskulær endotelial dysfunksjon, glukosetoksisitet, mitokondriell dysfunksjon og lipotoksisitet . Det er vanskelig å avgjøre hvordan hver av disse faktorene individuelt bidrar til hjertedysfunksjon hos diabetespasienter. Imidlertid blir involvering av det vaskulære endotelet en frontløper i patogenesen av denne sykdommen. Hyperglykemi, et kjennetegn på diabetes, har blitt identifisert som en av de viktigste årsakene til endotelial dysfunksjon i både type 1 og type 2 diabetes . Høye glukosenivåer fører til flere biokjemiske modifikasjoner i endotelceller og myocytter. Disse modifikasjonene inkluderer forbedret ikke-enzymatisk glykering, sorbitol-myo-inositolmedierte endringer, redoks potensielle endringer og aktivering av proteinkinase C (PKC) . Hyperglykemi forårsaker også en økning i reaktive oksygenarter (ROS) i endotelceller, overveldende cellens evne til å overvinne oksidativt stress . I det følgende avsnittet vil vi diskutere effekten av diabetes på det vaskulære endotelet og hvordan de potensielt kan spille en rolle i utviklingen av diabetisk kardiomyopati.

Mekanismer for endotelial dysfunksjon i diabetisk kardiomyopati

Normal endotelcellemetabolisme

under sunne forhold er endotelceller hvilende og spiller en rolle i å opprettholde vaskulær homeostase. Endotelcellemetabolismen er vist I Fig. 1. Glukose kommer inn i cellen GJENNOM GLUT-1-transportøren, hvis aktivitet hovedsakelig reguleres av ekstracellulære glukosekonsentrasjoner . Glukoseopptak gjennom denne reseptoren skjer på en insulin uavhengig måte . Følgelig er endotelceller mer utsatt for hyperglykemi-indusert skade enn andre celletyper.

Normal endotelcellemetabolisme. I friske endotelceller kommer glukose inn i cellen gjennom GLUT – 1-reseptoren, på en insulin uavhengig måte. Energiproduksjon skjer hovedsakelig ved glykolyse, snarere enn gjennom oksidativ fosforylering. Under normal endotelfunksjon blir noe av glukose-6-fosfatet som produseres under glykolyse shunted inn i pentosefosfatveien. Formålet med denne banen er å produsere NADPH, en viktig antioksidant i endotelceller, samt pentoser, som kan brukes til å produsere nukleinsyrer, nukleotider og aminosyrer. Det tillater også konvertering av glutation disulfid (GSSG) tilbake til glutation (GSH), som bidrar til å forhindre oksidativt stress ved å konvertere H2O2 TIL H2O

genereringen AV ATP i endotelceller skjer primært via glykolytisk vei i stedet for gjennom oksidativ fosforylering . Under glykolyse blir noen glukose-6-fosfat (G-6-P) shunted inn i pentosefosfatveien, og produserer NADPH, en antioksidant som finnes i endotelceller, samt pentoser, som kan brukes til å lage nukleinsyrer, nukleotider og aminosyrer. Denne prosessen tillater også konvertering av glutation disulfid til glutation, som bidrar til å forhindre oksidativt stress ved å konvertere H2O2 TIL H2O.

Fettsyreoksidasjon forekommer i endotelceller; det er imidlertid uklart hvilken rolle denne oksidasjonen spiller siden det ser ut til å bidra svært lite til energiproduksjon i endotelet . I perioder med glukose deprivasjon, er det en økning i fettsyreoksydasjon, noe som tyder på en grad av metabolsk kompensasjon . Flere teorier har blitt foreslått for årsaken bak fettsyreoksydasjon i endotelceller. Fettsyreoksidasjon er EN KILDE TIL NADPH som bidrar til å opprettholde redoksbalansen i endotelceller. Oksidasjon av lipider kan også spille en rolle i regulering av endotelcellepermeabilitet . Endelig kan fettsyreoksydasjon i endotelceller være viktig i de novo-syntesen av nukleotider ved å gi karbonatomer som er nødvendige for å bygge aspartat og glutamat .

Diabetesinduserte endringer i glykolytisk vei

Metabolske endringer forbundet med diabetisk myokardium har blitt grundig studert. Under hypoksiske eller inflammatoriske tilstander, slik som de som oppstår under diabetisk kardiomyopati, endotelceller arbeide for å revaskularisere vev for å gjenopprette levering av oksygen og næringsstoffer til skadede områder. Endotelceller øker deres glykolytiske flux ytterligere under fartøyets spiring, dobler deres glykolytiske hastighet i perioder med proliferasjon eller migrasjon . Denne forbedringen gjør at cellene kan migrere til hypoksiske områder og proliferere hvor oksidativ metabolisme vil bli svekket. Denne endringen, i tillegg til forbedret glukosetransport på grunn av økningen I GLUT-1-aktivitet som oppstår under diabetes, forårsaker en økning i intracellulære glukosekonsentrasjoner i diabetiske endotelceller . Endotelceller adresserer dette overskytende glukose gjennom flere mekanismer.

Glukose kan shunted inn i sidegrenene av glykolyse, slik som heksosaminbiosynteseveien, pentosefosfatbanen, polyolbanen og glykasjonsveien. Pentosefosfatveien er en sidevei av glykolyse med to faser: den oksidative fasen og den ikke-oksidative fasen. Glukose går inn i pentosefosfatveien som G-6-P. UNDER oksidativ fase produseres NADPH, mens i den ikke-oksidative fasen produseres pentoser. Under hyperglykemiske forhold hemmeres innføring Av G-6-P i pentosefosfatveien, noe som fører til redusert endotelcellevennlighet og migrasjon . I tillegg fører inhibering av pentosefosfatveien til oksidativt stress og endotelial dysfunksjon , mens overuttrykk Av G-6 – p dehydrogenase, det første og hastighetsbegrensende enzymet i pentosefosfatveien, reduserer endotel oksidativt stress . Heksosaminbiosynteseveien omdanner fruktose-6-fosfat (et glykolytisk mellomprodukt) til uridin 5′-difosfat N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc), som under normale forhold brukes til proteinglykosylering. I diabetiske endotelceller hemmer hyperglykemiindusert glykosylering endotelial nitrogenoksidsyntase (enos) aktivering og angiogenese . I polyolbanen omdanner aldosereduktase glukose til sorbitol, ved hjelp AV UP NADPH. Sorbitol blir deretter omdannet til fruktose og 3-deoksyglukoson, en forløper for dannelsen av avanserte glykasjonsendeprodukter (Aldre). Overproduksjon Av Aldre, som oppstår under diabetes, forårsaker en rekke skadelige effekter i endotelceller ved å binde seg til reseptoren for avanserte glykasjonsendeprodukter( RAGE), for eksempel økende endotelcellepermeabilitet , hemme eNOS-aktivitet , påvirke koagulasjonssystemet og aktivere BÅDE NADPH oksidase (NOX) og NF-kB . Under glykasjonsveien omdannes glykolytiske mellomprodukter til metylglyoksal, som modifiserer DNA og proteiner. Oppregulering av denne veien har vært involvert i diabetisk kardiomyopati, noe som fører til en hemming av enos-aktivitet i endotelceller .

Hyperglykemi og vaskulær endotelial permeabilitet

ved diabetes er hyperglykemi forårsaket av reduserte insulinnivåer og / eller insulinresistens, noe som fører til høye nivåer av glukose som sirkulerer i blodplasmaet. Et blodsukkernivå med et konsistent område mellom ~5,6 og 7 mmol / L regnes som hyperglykemisk, mens en konsentrasjon over 11,1 mmol/L betraktes som diabetiker. Imidlertid er symptomene vanligvis ikke merkbare før blodsukker når enda høyere nivåer av ~15-20 mmol / L. Interessant er kortsiktig hyperglykemi, forårsaket av insulinavbrudd, forbundet med en økning i myokardsystolisk kontraktil funksjon hos type 2 diabetespasienter med eller uten hjertesvikt . Kroniske nivåer av blodsukker over 7 mmol / L kan føre til metabolske derangements i endotelceller og indusere organskade, som vist I Fig. 2.

Hyperglykemi-indusert metabolsk derangement i endotelceller. Under diabetes hemmeres inntak av glukose-6-fosfat i pentosefosfatveien. Dette fører til en reduksjon i PRODUKSJONEN AV NADPH og en oppbygging AV H2O2, som begge bidrar til oksidativt stress i diabetiske endotelceller

Eksperimentelle bevis indikerer at hyperglykemiske forhold fremmer økt permeabilitet av endotelcellelaget i myokardiet, samtidig som kapillær tetthet reduseres . En potensiell mekanisme for denne økte permeabiliteten under diabetes er aktivering av diacylglycerol (DAG) – PKC signalveien . PKC er en familie av serin-treoninkinaser. Den PKC superfamily kan deles inn i tre subfamilies: klassisk PKC (cPKC; α, β1, β2, og γ -), roman PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, og μ), og atypisk PKC (aPKC: ζ, λ/ι) . Aktiveringen av cPKC og nPKC er DAG-avhengig, mens aktiveringen av aPKC ikke ER DAG-avhengig . DAG-avhengige underfamilier cPKC og nPKC ble tidligere rapportert å være assosiert med vaskulær permeabilitet ved diabetes . Aktivering av denne veien kan bidra til diabetisk endotelial dysfunksjon ved å øke permeabiliteten av endotelceller og leukocyttadhesjon i flere vev, inkludert hjerte, retina og nyre . Mekanismen VED HVILKEN pkc-aktivering fører til økt endotelcellepermeabilitet forblir uklar. Det har nylig blitt vist i humane navlestrengendotelceller (HUVECs) at hyperglykemi fører til fosforylering av myosin light chain (MLC) VED PKC, som igjen forårsaker VE-cadherin tyrosin fosforylering og forstyrrelsen av adherens veikryss . Proteiner assosiert med endoteliale tette veikryss inkluderer transmembran, stillas og signalproteiner . Spesielt, transmembrane proteiner occludin, tricellulin, claudin familien, og krysset adhesjon molekyler, sammen med stillas zonula occludens proteiner (ZO−1, -2, og -3), spille store roller i dannelsen og regulering av trange veikryss . Hyperglykemi-mediert aktivering AV PKC er involvert i utviklingen av oksidativt stress og ledsages av en overdreven frigjøring av frie radikaler, som fremmer endotelbarrierdysfunksjon i mange vaskulære forhold, inkludert diabetes og cerebral iskemi.

Diabetes-indusert inhibering av nitrogenoksid

Et annet kjennetegn på endotelial dysfunksjon er mangel på biotilgjengelighet AV NO, sammen med en rekke andre vasoaktive faktorer produsert av endotelceller. Under sunne forhold frigjør endotelet vasodilatorer, SOM NO, prostacyklin og bradykinin, samt vasokonstriktorer, som vasokonstriktorprostanoider, endotelin OG angiotensin-II. balansen mellom frigjøring av vasokonstriktorer og vasodilatorer av endotelceller bidrar til å opprettholde koronar vaskulær struktur. Under diabetisk kardiomyopati oppstår en ubalanse mellom frigjøring av sammenstrammende og avslappende faktorer, som vist I Fig. 3. Diabetiske forhold forårsaker oppregulering av ulike vasokonstriktorer. For eksempel er det observert en økning i endotelproduksjon i diabetisk hjerte, noe som kan føre til hypertrofi i karet og økt myokardfibrose, begge karakteristika ved diabetisk kardiomyopati . Viktigere, vasokonstriktor prostanoider, inkludert vasokonstriktor prostaglandin H2 (PGH2), tromboxan A2 (TXA2), Og PGF2a, er også forbedret i diabetes. DISSE produktene oppregulerer I sin tur NAPDH-oksidase og type 4 og type 5 fosfodiesteraser (PDE4 og PDE5), noe som resulterer i økt ROS-produksjon, nedbrytning av cAMP og cGMP og vasokonstriksjon . I tillegg er det i diabetiske endotelceller en nedsatt respons av endotelavhengig hyperpolarisering (EDH) . Det er mindre arterier der endotelmediert vasodilasjon hovedsakelig påvirkes AV EDH i vaskulære glatte muskelceller. EDH forårsaker avslapning av vaskulær glatt muskel ved å hyperpolarisere cellemembranen og lukke spenningsdrevne kalsiumkanaler, noe som fører til reduksjon av intracellulære frie kalsiumnivåer .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC endotelcelle, SMC glatt muskelcelle

en viktig vasoaktiv faktor involvert i endotelavhengig avslapning ER NEI. I nærvær av oksygen syntetiseres NO fra L-arginin og NADPH i en reaksjon katalysert av nitrogenoksydsyntase (NOS). I diabetiske kar er imidlertid denne ikke-avhengige vasodilatoriske responsen tapt . Denne mangelen kan skyldes inaktivering AV NO på grunn av økning i frie radikaler i stedet for redusert aktivitet eller uttrykk for eNOS . Behandling Av HUVECs og rottehjerteendotelceller Med d-glukose fører til en økning i genereringen av reaktive oksygenprodukter (ROIs) . I tillegg er det en økning i mitokondrielle ROS-konsentrasjoner i koronare endotelceller fra diabetiske rotter . Videre kan endotelavhengig vasodilasjon hos diabetiske rotter gjenopprettes ved behandling med antioksidanter , og behandling av aortaer FRA stz-induserte diabetiske rotter og hamstere med superoksiddismutase (en spesifikk scavenger av superoksidanioner) forbedrer endotelavhengig avslapping . Dette beviset antyder en rolle for antioksidanter i å forbedre hjertefunksjonen ved å forhindre endotelial dysfunksjon i nærvær av diabetes.Flere mekanismer har blitt foreslått for å forklare hvordan en økning i oksidativt stress kan føre til redusert NO-tilgjengelighet i diabetiske endotelceller, som redusert tetrahydrobiopterin (BH4) biotilgjengelighet (oksidasjon AV BH4) og enos-frakobling . NOX er et enzym involvert i endotelcellesignalering. Det katalyserer reduksjonen av oksygen til superoksidanioner (O2 -) ved å bruke NADPH som elektrondonor. UNDER høye glukose-og insulinresistente forhold øker NOX-aktiviteten, og dermed superoksidanionproduksjonen . Superoksidanioner reagerer MED NEI for å danne peroksynitrit(ONOO -−. Peroxynitrite forårsaker enos frakobling, som beskrevet I Fig. 4. Peroksynitrit fører til oksidasjon AV BH4, en kofaktor som er nødvendig FOR NOS-aktivitet . Noen bevis tyder imidlertid på at uttømming AV BH4 ikke er hovedårsaken til endotelial dysfunksjon in vivo i perioder med oksidativt stress . SELV OM DET har vist SEG AT BH4-tilskudd er en effektiv behandling for å undertrykke superoksidanionproduksjon og forbedre vasodilasjon i endotelet , ble mange av disse studiene gjort med KONSENTRASJONER AV BH4 som er 100 ganger større enn fysiologiske konsentrasjoner. Dermed har andre mekanismer blitt foreslått. For eksempel kan peroksynitrit forårsake oksidasjon av sink-tiolatsenteret av eNOS, noe som resulterer i enos frakobling .

Mekanisme for enos frakobling. Under diabetes aktiverer hyperglykemi nad (P)h oksidase (NOX), som er ansvarlig for å omdanne oksygen til superoksidanionen (O2 -), ved å bruke UP NADPH under reaksjonen. Superoksid reagerer MED NO for å danne peroxynitrite(ONOO -). Peroksynitrit antas å være hovedårsaken til enos frakobling i endotelceller. UNDER normale fysiologiske forhold syntetiseres NO av eNOS fra l-arginin og oksygen, ved BRUK AV BH4 som kofaktor. Under enos-frakopling produserer eNOS imidlertid superoksid i stedet FOR NO, noe som fører til oksidativt stress i endotelceller. Det er antatt at peroxynitrite reagerer MED BH4, og at dette tapet AV BH4 er den viktigste mekanismen som eNOS blir koblet. Imidlertid tyder nyere bevis på at andre mekanismer kan være involvert

Andre mekanismer er involvert I no-indusert endotelial dysfunksjon i diabetes. En endogen inhibitor AV no-syntase, asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), finnes i forhøyede nivåer hos pasienter med type 2 diabetes . Høy glukoseindusert svekkelse av dimetylarginindimetylaminohydrolase (DDAH) – aktivitet forårsaker AKKUMULERING AV ADMA og kan bidra TIL reduksjon AV INGEN ekspresjon og endotel vasodilatordysfunksjon ved diabetes . Quenching AV NO Etter Alder i diabetes spiller en viktig rolle i utviklingen av vasodilatorisk svekkelse .

Mito-oksidativt stress og mitokondriell dysfunksjon i diabetes

Mange bevis indikerer at myokardmetabolisme endres i diabetes, noe som sannsynligvis bidrar til diabetisk kardiomyopati. Mitokondriene er sentrum for metabolisme og er dermed sannsynlig å bli påvirket av nedsatt metabolisme forbundet med diabetes. Oksidativt stress oppstår når det er ubalanse mellom PRODUKSJONEN AV ROS, som Inkluderer O2 -, NO, hydroksylradikalet, hydrogenperoksid og peroksynitrit, og cellens evne til å avgifte reaktive mellomprodukter. Hyperglykemi medierer induksjon av oksidativt stress i patogenesen av diabetiske komplikasjoner, inkludert diabetisk kardiomyopati . For eksempel fører hyperglykemi til en økning i mitokondriell ROS i diabetiske endotelceller, noe som forårsaker oksidativ DNA-skade. Denne skaden aktiverer polyADP-ribosepolymeraseveien (PARP-1), som vist I Fig. 5, en vei involvert I DNA-skade. Dens aktivering stimulerer overføringen AV ADP-ribose-enheter FRA NAD + til nukleare proteiner, noe som resulterer i uttømming AV NAD + og ATP fra cellen. Hemming AV PARP-1 i endotelceller kan forhindre endotelial dysfunksjon forårsaket av diabetes . Aktivering AV PARP-1 fører også til hemming av glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenase (GAPDH) , noe som forårsaker oppbygging av glykolytiske mellomprodukter. Disse mellomprodukter blir shunted i flere forskjellige veier, inkludert heksosaminbiosynteseveien, polyolbanen og glykasjonsveien, som alle økes i hyperglykemiske endotelceller .

effekter av mitokondriell oksidativt stress på endotelfunksjon. Under diabetes er det en økning i mitokondrielt oksidativt stress, noe som forårsaker mitokondriell DNA-skade. DETTE aktiverer PARP – 1-banen i kjernen av endotelceller, som har blitt involvert som respons PÅ DNA-skade. Aktivering AV PARP-1 har vist seg å hemme Glyceraldehyd-3-Fosfat Dehydrogenase (GAPDH), et nøkkelenzym involvert i glykolyse. Denne inhiberingen forårsaker oppbygging av glykolytiske mellomprodukter, som blir shunted inn i polyolbanen, heksosaminbiosynteseveien eller glykasjonsveien. Disse veiene bidrar alle til endotelial dysfunksjon. Blå farge representerer kjernen og grønn representerer mitokondriene

Sfingosin-1-fosfat (S1P), som binder SEG TIL S1P-reseptorer (S1PRs), regulerer også en rekke biologiske aktiviteter i endotelceller. Det har nylig blitt vist at høye nivåer av glukose øker ROS-generasjonen og reduserer NO i endotelceller markant, og at denne effekten er fullstendig reversert ved enten induksjon AV S1PR1 eller reduksjon I S1PR2 . Dette funnet antyder AT S1PR1 og S1PR2 spiller avgjørende roller i endotelial dysfunksjon forårsaket av hyperglykemi-indusert ROS-produksjon.i tillegg kan hyperglykemi-indusert overproduksjon av mitokondriell ROS (mtROS) i dyrkede endotelceller hemmes VED AMPK-aktivering , som synes å virke gjennom oppregulering Av MnSOD (en mitokondriell spesifikk antioksidant) og UCP2 . Hos pasienter med både koronararteriesykdom og type 2 diabetes førte forhøyede mtROS-nivåer i endotelet til en økning I AMPK-aktivering, noe SOM støtter EN ROLLE FOR AMPK i beskyttelse mot oksidativt stress . Oppreguleringen AV AMPK i endotelet hos diabetiske mus kan også forhindre endotelial dysfunksjon . DERMED KAN AMPK være et nytt terapeutisk mål i behandlingen av diabetes ved å forbedre blodsukkerhomeostase, lipidprofiler og blodtrykk . Samlet sett tyder disse funnene på AT ROS-hemming kan gi gunstige effekter i forebygging av diabetisk kardiomyopati.det er også en ubalanse mellom mitokondriell fisjon og fusjon i diabetiske endotelceller, som kan være relatert til økt oksidativt stress. Mitokondriell fisjon er definert som delingen av en mitokondrion i to separate mitokondrier, som fører til eliminering av skadede og dysfunksjonelle mitokondrier. Mitokondriell fusjon er sammenslåing av to eller flere mitokondrier i en mitokondrion, som muliggjør dannelse av et dynamisk nettverk som kan reagere på metabolske forandringer. Denne balansen opprettholder normal mitokondriell funksjon . En ubalanse mellom mitokondriell fisjon og fusjon kan bidra til utvikling av endotelial dysfunksjon i diabetes . Eksponering av endotelceller for hyperglykemi fører til en økning i mitokondriell fisjon, som kan forbedres ved å redusere superoksidanionkonsentrasjoner . Denne fisjonen kan skyldes en økning i dynamin-relatert protein 1 (DRP1) uttrykk, en aktivator av mitokondriell fisjon, eller en reduksjon i optisk atrofi 1 (OPA1), en aktivator av mitokondriell fusjon . Dermed representerer mitokondriell dysfunksjon i endotelceller et avgjørende skritt i utviklingen av endotelial dysfunksjon.