discussie

in deze studie, waarvan we denken dat ze de grootste in zijn soort tot nu toe, vonden we een verband tussen het inwisselen van voorschriften van β-blokkers tijdens de zwangerschap en het geboren worden SGA, premature geboorte en perinatale mortaliteit. Daarnaast vonden we een verband tussen het inwisselen van voorschriften van methyldopa en CCBs, geboren worden SGA en vroeggeboorte. Methyldopa en CCB ‘ s bleken niet in verband te worden gebracht met perinatale mortaliteit.

We vonden dat blootstelling aan een β-Blokker geassocieerd werd met het geboren worden van SGA. Onze resultaten zijn in overeenstemming met een recente studie die melding maakt van een verhoogd risico op SGA-geboorte bij zwangerschappen die zijn blootgesteld aan selectieve β-blokkers (of 6,00, 95% BI 1,06 tot 33,87) en labetalol (of 2,26, 95% BI 1,04 tot 4,88).Labetalol wordt over het algemeen als veilig beschouwd voor gebruik tijdens de zwangerschap.1 ,8, 21

blootstelling aan β-blokkers bleek geassocieerd te zijn met premature geboorte. Bij stratificatie voor verschillende β-blokkers, vonden we een verhoogd risico op vroegtijdige geboorte na blootstelling aan labetalol, en alle andere β-blokkers, respectievelijk.

We vonden een verband tussen blootstelling aan β-blokkers en perinatale mortaliteit. Bij stratificatie voor verschillende β-blokkers, vonden we deze associatie statistisch significant voor blootstelling aan labetalol en andere β-blokkers. Bij het aanpassen van onze Analyse voor maternale comorbiditeit, comedicatie en roken, bleek alleen labetalol geassocieerd te zijn met perinatale mortaliteit.

Methyldopa wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van chronische hypertensie tijdens de zwangerschap als eerstelijnsbehandeling.1 in eerdere studies werd geen verband gevonden tussen blootstelling aan methyldopa en SGA-geboorte of vroeggeboorte.Van 1, 3 Methyldopa is niet aangetoond dat het effecten heeft op de hemodynamiek van de placenta.1 in een recente case–control-studie werd echter een verhoogd risico op SGA-geboorte gemeld bij zwangerschappen die tijdens het tweede en derde trimester werden blootgesteld aan centraal werkende adrenerge middelen9: of 1,70 (95% BI 1,00 tot 2,89). We ontdekten dat blootstelling aan methyldopa geassocieerd werd met geboren SGA en vroeggeboorte. Dit kan het gevolg zijn van een indicatieve antihypertensieve behandeling met methyldopa bij zwangere vrouwen met diabetes of zwangerschapsgerelateerde diabetes. De prevalentie van diabetes onder aan methyldopa blootgestelde zwangerschappen bleek hoger te zijn: 11,1% tegenover 3,9% onder aan β-Blokker blootgestelde zwangerschappen. Verhoogd risico op vroeggeboorte werd nog steeds gezien na het aanpassen van onze analyses voor extra verstorende variabelen in model 2. We vonden geen verband tussen blootstelling aan methyldopa en perinatale mortaliteit. Deze bevindingen komen overeen met die van een eerder onderzoek.

CCB ‘ s worden als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap.3, 22 we vonden dat blootstelling aan CCBs werd geassocieerd met geboren SGA en met vroeggeboorte. Het risico om SGA en vroeggeboorte geboren te worden bleef na het aanpassen van onze analyses voor extra verstorende variabelen in model 2. We vonden geen statistisch significant verband tussen CCB blootstelling tijdens de zwangerschap en perinatale mortaliteit.

we hebben ervoor gekozen om twee resultaten te analyseren die eerder in verband werden gebracht met blootstelling aan β-blokkers tijdens de zwangerschap—SGA en premature geboorte1 ,10 ,23—die in eerdere studies in verband werden gebracht met verhoogde perinatale mortaliteit.12, 13 Daarom onderzochten we het risico van perinatale mortaliteit bij β-Blokker-blootgestelde zwangerschappen. We hebben de risico ’s van blootstelling aan β-blokkers vergeleken met blootstelling aan methyldopa en CCB’ s om mogelijke verstorende effecten door indicatie te beoordelen. Onze analyses tonen een vergelijkbaar risico om SGA geboren te worden en een verhoogd risico op vroeggeboorte voor alle aanbevolen middelen tijdens de zwangerschap. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor deze bevinding. Het is mogelijk dat de onderliggende indicatie voor de behandeling, maternale ziekte, de ware risicofactor is. Mogelijke maternale ziekten omvatten hypertensie, hetzij vóór of complicerende zwangerschap. Dienovereenkomstig konden we een potentieel effect van maternale ziekte op de perinatale uitkomsten niet uitsluiten.

We vonden een verband tussen blootstelling aan β-blokkers tijdens de zwangerschap en perinatale mortaliteit. Dit verband werd niet gevonden voor blootstelling aan methyldopa en CCB, wat mogelijk te wijten is aan het kleine aantal gevallen.

wij zijn van mening dat de vergelijkbare risico ‘ s die worden gevonden bij blootstelling aan de verschillende β-blokkers en SGA, premature geboorte en perinatale mortaliteit een klasse-effect zijn. Dit lijkt waar te zijn ondanks statistisch significante verschillen in de basiskenmerken van vrouwen blootgesteld aan labetalol en vrouwen blootgesteld aan andere β-blokkers (tabel 2). Na aanpassingen voor deze variabelen vonden we vergelijkbare risicoprofielen voor Labetalol-blootgestelde zwangerschappen en zwangerschappen blootgesteld aan andere β-blokkers. Van de meeste β-blokkers is bekend dat ze de placenta passeren,21 en 24 en effecten op de placenta hemodynamiek zijn waargenomen in zowel humane als dierlijke studies. Er is een mechanisme voorgesteld van verminderde doorbloeding van de placenta als gevolg van selectieve vasoconstrictie van de placentavaten Door β-blokkers zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit.Dit effect op de hemodynamiek van de placenta kan de groeivertraging verklaren van foetussen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan β-blokkers en kan ertoe leiden dat kinderen SGA en te vroeg geboren worden.

we definieerden blootstelling als het inwisselen van ten minste twee recepten tussen 6 maanden voor de conceptie en de 20ste week van de zwangerschap. Ten minste één van deze voorschriften moest worden ingewisseld tussen de conceptie en de 20ste week van de zwangerschap. Wij geloven dat dit model verhoogt de kans op het identificeren van continu gebruik dat zich uitstrekt tot in de zwangerschap.

Het percentage perinatale mortaliteit in Denemarken is laag (tabel 3).Een groot aantal vrouwen die zijn blootgesteld aan β-blokkers, methyldopa en CCB ‘ s is daarom nodig om een mogelijke toename van het risico in verband met deze resultaten vast te stellen. Onze cohort omvat alle geboorten in Denemarken tussen 1995 en 2008. Dit minimaliseert storende factoren als gevolg van ras, opleidingsniveau en andere sociaaleconomische factoren. De nationale Deense registers bestrijken het hele land en worden als geldig beschouwd. Als onderdeel van de nationale ziektekostenvergoedingsregeling zijn Deense apotheken wettelijk verplicht om alle ingewisselde recepten te registreren. Ongeveer 97,5% van alle ingewisselde recepten is geregistreerd in het Deense Receptregister.16 onze studie bevat gegevens over blootstelling aan β-blokkers op basis van informatie over recepten betaald in de apotheek, en niet alleen voorgeschreven door de arts, waardoor de kans op blootstelling. Bovendien werd onze studie niet verward door terugroepactiviteit aangezien informatie prospectief werd geregistreerd. De Deense Vruchtbaarheidsdatabase bevat meer dan 99% van alle geboorten tijdens de studieperiode.14

Beperkingen van onze studie omvatten ontbrekende informatie over het gewicht van de moeder en alcoholgebruik. We konden ons niet aanpassen voor de indicatie van de behandeling en de ernst van de maternale ziekte. Gezien de studieopzet waren we niet in staat om dit probleem verder aan te pakken, noch waren we in staat om verwarring door indicatie, de onderliggende moederziekte, als mogelijke verklaring voor onze bevindingen uit te sluiten. Bijgevolg konden we geen onderscheid maken tussen een mogelijk klasseneffect van β-blokkers en het effect van de onderliggende maternale ziekte.

helaas was er geen informatie beschikbaar over diagnoses van essentiële hypertensie omdat dit bekende risicofactoren zijn voor onze primaire resultaten.

de prevalentie van pre-eclampsie en eclampsie in het cohort is gebaseerd op primaire ontladingsdiagnoses bij ziekenhuisopnames. We hebben geen secundaire diagnoses gebruikt omdat deze in het algemeen niet gevalideerd zijn. We hebben de blootstelling geschat aan de hand van gegevens uit het nationale Receptenregister, die informatie bevatten over alle ingewisselde recepten.16 overschatting van de blootstelling is dus mogelijk, omdat we ons niet kunnen aanpassen aan een mogelijk gebrek aan naleving. In een studie van Olesen et al26, uitgevoerd in een cohort van zwangere Deense vrouwen in het graafschap Noord-Jutland, werd de naleving van voorgeschreven β-blokkers echter als volledig beschouwd, wat de validiteit van onze analyses versterkt. Bovendien zou een overschatting van de blootstelling de ramingen naar eenheid neigen.

Er is een algemene consensus dat labetalol veiliger is dan andere β-blokkers tijdens de zwangerschap, en dit geneesmiddel wordt snel de eerste keuze in aandoeningen, zoals chronische hypertensie tijdens de zwangerschap.21, 23 We vonden een verband tussen het inwisselen van recepten voor β-blokkers en geboren worden SGA, premature geboorte en perinatale mortaliteit. De risicoprofielen voor zwangerschappen blootgesteld aan labetalol en andere β-blokkers waren vergelijkbaar. Het toenemende gebruik en de onzekerheid van effecten en mogelijke bijwerkingen van behandeling met β-blokkers tijdens de zwangerschap vragen om verdere studies om onze bevindingen te valideren.