Omega-3 vetzuren zijn nodig voor een normale gezondheid, met name voor de ontwikkeling en functie van de hersenen . Eerder werk heeft aangetoond dat een zeevruchten-rijk dieet werd geassocieerd met lage tarieven van coronaire hartziekten en auto-immuunziekten in Groenland Eskimo ‘ s die over het algemeen is toegeschreven aan de inname van eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur . Een verandering in dieet in de afgelopen eeuw in de richting van een hoger totaal vet en verzadigd vetgehalte en een sedentaire levensstijl is geassocieerd met een toename van de incidentie van chronische aandoeningen zoals hypertensie, diabetes, en atherosclerose , die allemaal zijn beroerte risicofactoren of risico markers. Bovendien worden omega-6-vetzuren op een hoger niveau geconsumeerd dan omega-3-vetzuren in een standaard westers dieet en zijn ze betrokken bij coronaire atherogenese . Het onderscheid tussen de twee soorten PUFA ‘ s wordt onderstreept door het feit dat een hogere verhouding van omega-6-vetzuren (linolzuur) tot omega-3-vetzuren (alfa-linoleenzuur) de bloedplaatjesaggregatie verhoogt , protrombotisch is en vasoconstrictie verhoogt . Deze effecten zijn vermoedelijk te wijten, ten minste gedeeltelijk, zijn integrale componenten van het celmembraan . Een grote hoeveelheid bewijs uit experimenteel, klinisch en epidemiologisch onderzoek rapporteert een cardioprotectieve rol van lange-keten omega-3 vetzuren EPA EN DHA voornamelijk afgeleid van vette vis. Terwijl prospectieve observationele cohortonderzoeken aantoonden dat de consumptie van vette vis twee of meer per week het risico op cardiovasculaire sterfte significant verlaagt , waren de bevindingen van gerandomiseerde klinische studies die de effecten van visoliesuppletie op cardiovasculaire ziekte morbiditeit en mortaliteit in secundaire preventie settings inconsistent. Veertien gerandomiseerde klinische studies werden geëvalueerd door zowel Messori et al. en Kwak et al. . Deze twee groepen namen verschillende statistische methoden, maar geen van beide vond een voordeel geassocieerd met omega-3 vetzuursupplementen versus placebo . Belangrijk is echter dat de tot nu toe gerapporteerde 14 gerandomiseerde klinische onderzoeken kleine en kortetermijnonderzoeken waren die niet specifiek waren ontworpen om de CVD-eindpunten te evalueren, en dat de 2 grote open-label onderzoeken die een voordeel melden met omega-3-supplementen van hun analyse werden uitgesloten. In afwachting van meer definitieve resultaten die een gestandaardiseerde dosis en een formulering die de biologische beschikbaarheid maximaliseren omvatten, heeft de American Heart Association voedingsrichtlijnen vrijgegeven die de inname van vette vis twee keer per week aanbevelen, benadrukkend het standpunt dat een cardioprotectief dieet rijk aan omega-3 vetzuren moet zijn . Er is uitgebreide literatuur over de effecten van EPA EN DHA bij hart-en vaatziekten in vergelijking met α-linoleenzuur, de voorloper van EPA EN DHA (zie en de referenties daarin).

2. Hart-en vaatziekten (CVD) en α-linoleenzuur

bij gebrek aan definitief bewijs impliceren verscheidene bronnen, in plaats van rechtstreeks te verklaren, dat de hoge verhouding omega-6/omega-3 die het typische westerse dieet vormt, de pathogenese van vele ziekten kan bevorderen, waaronder hart-en vaatziekten, kanker, inflammatoire en auto-immuunziekten. Het is daarom een wijdverbreide overtuiging dat het herstellen van de balans omega-6/omega-3 tot een verhouding van 5 : 1 belangrijk is, maar deze “ratio theorie” blijft controversieel. Inderdaad, een hoge omega-6 inname is misschien niet kenmerkend voor veel westerse landen en een focus op de omega-6/omega-3 ratio risico leidt de aandacht af van het simpelweg verhogen van de absolute inname van omega-3 vetzuren, die alleen is aangetoond dat gunstige effecten hebben, vooral op cardiovasculaire gezondheid . Interessant is dat alleen de dagelijkse inname van EPA EN DHA werd bevorderd, terwijl de absolute en relatieve verandering van omega-6/omega-3 in het voedsel tussen de late Paleolithische periode en de huidige amerikaanse westerse dieet lijkt voornamelijk gemedieerd door de uitgesproken verandering in het linoleenzuur (LA): α-linoleenzuur (ALA) Verhouding van het dieet . Dit wijst erop dat het belang van ALA als een bijzonder bioactieve component uit groenten voedselbron is onderschat, vooral omdat de mens, zoals alle zoogdieren, niet α-linoleenzuur kan synthetiseren (we bezitten bijvoorbeeld niet de enzymen voor de novo synthese. ALA moet daarom uit het dieet worden gehaald en uitstekende bronnen van ALA zijn koolzaad en walnoten . In feite is de interesse in omega-3 in CVD vooral gericht op EPA EN DHA in plaats van ALA omdat Ala bioconversie naar EPA EN DHA minimaal is en daarom een dieet rijk aan Ala mogelijk niet voldoet aan de DHA-vereisten (ter beoordeling, ). Aangezien een grote verscheidenheid aan beschermende mechanismen rechtstreeks aan DHA werden toegeschreven( ter beoordeling,), is voedingssuppletie met hoge Ala-niveaus van weinig belang gezien in vergelijking met suppletie met voorgevormde EPA of DHA. Dit zou een ongelukkige uitkomst kunnen zijn gezien het groeiende bewijs dat ALA via de voeding ook bescherming biedt tegen CVD.

ten eerste is in sommige dierstudies aangetoond dat met ALA verrijkte diëten de concentratie van lipoproteïne in plasma beïnvloeden. Dit vermogen om low density lipoproteïne (LDL) te verlagen kan van belang zijn omdat verhoogde LDL-spiegels in plasma opvallend gecorreleerd zijn met het risico op het ontwikkelen van atherosclerose en CHD. Helaas is deze plasmatische LDL-reductie niet gevonden in studies bij mensen, hoewel de consumptie van met ALA verrijkte bronnen het LDL-gehalte in ALA, EPA EN DHA beïnvloedde die waren verhoogd . Ten tweede heeft de consumptie van met ALA verrijkte bronnen en van visolie die rijk is aan EPA/DHA vergelijkbare antiaritmische eigenschappen , waarvan bekend is dat ze het risico op myocardinfarct en fatale ischemische hartziekte bij de mens verminderen. Niettemin is de conclusie van prospectieve cohortstudies dat ALA in de voeding gunstig is tegen CVD onlangs aangevochten door een meta-analyse die concludeerde dat een toenemende inname van ALA slechts een bescheiden cardioprotectie kan veroorzaken . Naast de modificatie van ionische kanalen die veroorzaakt worden door de incorporatie van deze meervoudig onverzadigde vetzuren in de fosfolipide bilaag van het cardiomyocytenmembraan, wat de antiaritmische effecten zou kunnen verklaren, zijn omega-3 PUFA ‘ s paradoxale antioxidanten en ontstekingsremmende verbindingen en kunnen daarom indirect oxidatie en ontsteking geassocieerd met CVD verminderen . Een dieet rijk aan ALA vermindert pro-inflammatoire cytokines die op hun beurt gerelateerd is aan de omega-6/omega-3 verhouding (d.w.z., een lagere verhouding vermindert de pro-inflammatoire mediatoren ; ontsteking wordt beschouwd als een belangrijke rol te spelen bij atherosclerose, een belangrijke risicofactor voor hart-en vaatziekten en beroerte ). In een recent onderzoek onderzochten de Goede en collega ‘ s de 10-jarige incidentie van CHD en beroerte in relatie tot Ala inname in een Nederlandse bevolkingsgroep van meer dan 20.000 volwassenen. Hoewel er geen verband werd waargenomen tussen inname van ALA en incidentele coronaire hartziekte, bleek uit hun studie dat inname van ALA het risico op een beroerte verlaagde. Vergeleken met een Eskimo populatie waar de omega-6/omega–3 verhouding 1 is, is de verhouding van een typisch Westers dieet 10/1-25/1 . Zo kan het verhogen van de inname van ALA gunstig zijn voor het verminderen van het risico op een beroerte.

3. CVA en α-linoleenzuur

een typisch Westers dieet heeft een ernstig tekort aan omega-3-vetzuren en dit kan het risico op CVA verhogen . Tijdens een ischemische beroerte, glutamaat excitotoxiciteit door overactivatie van n-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren is het belangrijkste mechanisme van neuronale celdood binnen de kern en omringende ischemisch gebied genoemd penumbra. Neuronale necrose gedreven door glutamaat excitotoxiciteit treedt op binnen minuten tot uren na cerebrale ischemie. Dit leidt tot een uiterst verminderd tijdvenster van interventie voor beleid van therapeutics gericht op het remmen van glutamaat-bemiddelde wegen van de celdood . Deze tijdsbeperking van acute neuroprotectie zal waarschijnlijk moeilijk te bereiken zijn in de klinische praktijk die de aandacht vestigt op het belang van preventie. De gemeenschappelijke visie op preventie van de risicofactoren is om het optreden van een beroerte te verminderen. Niettemin is een nieuw concept in het veld dat voedingsfactoren een beschermende rol kunnen spelen tegen schade veroorzaakt door een beroerte, een studiegebied van potentieel groot belang, maar nog steeds slecht behandeld (zie ).

Er is veel bewijs dat ALA een krachtig neuroprotectief middel is tegen focale en globale ischemie in diermodellen . Dit zelfde mechanisme lijkt ten grondslag te liggen aan klinische bevindingen, waarbij bij volwassen mannen de serumspiegels van ALA onafhankelijk in verband werden gebracht met een vermindering van het risico op beroerte met 37%. Hoe hoger de inname van α-linoleenzuur, hoe lager de prevalentie van een carotis plaque , en vergelijkbare resultaten werden gemeld bij muizen . ALA activeert een neuronale achtergrond die kaliumkanaal rectificeert wat leidt tot membraanhyperpolarisatie die op zijn beurt het magnesiumblok van het calciumkanaal verhoogt geassocieerd met NMDA-receptoren die een overheersende rol spelen bij het mediëren van glutamaat-gemedieerde excitotoxische neuronale celdood . In dit knaagdiermodel van globale ischemie waar hippocampale piramidale neuronale dood voornamelijk wordt gedreven door glutamaat excitotoxiciteit, vonden we dat ALA een diepgaand beschermend effect uitoefende dat meer uitgesproken en reproduceerbaar was dan met EPA EN DHA . Aanvullende studies bij knaagdieren toonden een essentiële rol aan voor de transcriptiefactor, nucleaire factor kappaB, in het vermogen van ALA om neuronen te beschermen tegen ischemie en tolerantie te induceren , een fenomeen waarbij neuronen resistent worden tegen een stressvolle omgeving zoals ischemie . Ala werd getoond om niveaus van hersenen-afgeleide neurotrophic factor (BDNF) te verhogen, een wijd gedistribueerde proteã ne die in de hersenen diverse functies, met inbegrip van neuronaal onderhoud, het leren en geheugen, neuronale overleving, en neurogenesis uitvoert . Andere proteã nen, zoals HSP70 , een proteã ne van de hitteschok, die als eiwit chaperone dienst doet, hebben ook rollen in het regelen van geprogrammeerde celdood (d.w.z., apoptosis) . Hoewel sommige kenmerken bekend zijn, zijn de precieze mechanismen waardoor α-linoleenzuur zijn pleiotrope eigenschappen in de hersenen uitoefent nog steeds niet duidelijk. Omega – 3-vetzuren handelen via veelvoudige mechanismen zoals door de wijziging van de fluïditeit van het plasmamembraan, lipidevlotten, en signaaltransductiemechanismen naast gevolgen op genuitdrukking . Het afbakenen van Ala-gemedieerde mechanismen kan het aantal cellulaire en moleculaire targets verhogen die tot verhoogde therapeutische doeltreffendheid leiden.

4. Beroerte en neurotrofische Factor (BDNF)

van de bekende gen targets van ALA vertoont BDNF belofte als een therapie voor beroerte. In vele studies, is BDNF getoond om infarctgrootte te verminderen en resultaat te verbeteren (zie en de verwijzingen daarin) terwijl het blokkeren endogene BDNF ischemie verergert . Toediening van BDNF via zowel de intraveneuze route als de intracerebroventriculaire route verminderde de grootte van het infarct en verbeterde de uitkomst in het transient middle cerebral artery occlusion model van beroerte . Bij mensen maken verwachte farmacokinetische uitdagingen het echter moeilijk om BDNF zelf te ontwikkelen als therapie voor de kliniek . Dit probleem creëert echter mogelijkheden om verbindingen te ontdekken die endogene expressie van BDNF in de hersenen verhogen. Te dien einde, verhoogt de chronische Ala behandeling BDNF mRNA en eiwitniveaus in de cortex en hippocampus (Figuur 2), twee hersenengebieden die vatbaar zijn voor ischemie maar ook betrokken zijn bij plasticiteitsreacties. ALA verhoogt neurogenese, synaptogenese en synaptische functie in de hersenen van knaagdieren . De capaciteit om neurogenesis in de hersenen te verhogen is kritiek omdat het is aangetoond dat neurale stamcellen neurologische functie in slag verbeteren . Neurale stamcellen kunnen de ischemische omgeving moduleren via de upregulatie van overlevingsbevorderende/neurotrofe factoren zoals BDNF en/of door de neurotransmitterfunctie te herstellen door te integreren in bestaande netwerken en netwerkcircuits te verbeteren. Samen geven deze bevindingen aan dat ALA tolerantie induceert en infarctgrootte vermindert in diermodellen van beroerte. Ook werd aangetoond dat ALA antidepressieve activiteit uitoefent en BDNF mRNA en eiwitniveaus in de hersenen verhoogt, wat op zijn beurt waarschijnlijk neurogenese, synaptogenese en synaptische functie stimuleert. Het voordeel tussen de inname van ALA en de vermindering van het risico op een beroerte bij de mens, het substantiële bewijs dat ALA de omvang van het infarct vermindert, de uitkomst en overleving in diermodellen verbetert en het feit dat ALA een brede veiligheidsmarge vertoont, vormen een sterke motivering voor de systematische studie van Ala-toediening bij een beroerte.

Figuur 2

interactie tussen NMDA-en TrkB-receptoren gemedieerd door Ala-geïnduceerde lipidenvlotten in neuronale plasmamembranen. Een verhoging van de nutraceutical ALA wordt verondersteld om membraanvloeiing duidelijk te verhogen die tot de efficiënte vorming van lipidevlotten in neuronale plasmamembranen leidt. De lipidenvlotten zijn de functionele domeinen van het plasmamembraan en spelen een cruciale rol in de verordening van transmembrane het signaleren . TrkB-receptoren en sommige NMDA-receptoren zijn bestanddelen van lipidevlotten en een van de belangrijkste niet-proteïnecomponenten van lipidevlotten is cholesterol . De verbeterde vorming en / of efficiency van het transmembrane signaleren wordt verondersteld om in verbeterde activering (phosphorylation) van NMDA en TrkB receptoren via de band van BDNF aan zijn verwante receptor, TrkB te resulteren. De activering van NMDA-receptoren resulteert in verhoogde calciuminvloed en activering van signaaltransductiewegen die tot activering van nucleaire factor kappa B (NF-kB) via de canonieke weg leiden (phosphorylation van I-kB leidt tot zijn dissociatie van dimeer (p65/p50) die dan naar de kern transloceert waar het aan kB-plaatsen bindt om genuitdrukking te regelen) die op zijn beurt BDNF mRNA en eiwitniveaus verhoogt . De verbeterde intracellular BDNF eiwituitdrukking zou tot een verhoging van afscheiding leiden, daardoor zijn beschikbaarheid handhaven om aan TrkB op een autocrine manier te binden evenals neurogenese, synaptogenese, en synaptische functie bij verre plaatsen (paracriene functie) te bevorderen.

5. Beroerte, depressie, ALA en BDNF

na een beroerte depressie komt vaak voor en kan de uitkomst na een beroerte nadelig beïnvloeden . Beroerte en depressie zijn complexe en veelzijdige ziekten, maar beide aandoeningen hebben gemeenschappelijke pathologische substraten die kunnen worden gericht door therapeutische interventie. Er zijn bijvoorbeeld steeds meer aanwijzingen dat neuroplasticiteit een cruciale rol speelt in beide pathologieën. Bijgevolg kunnen verbindingen die neuroplasticiteit in de hersenen verhogen een infarct verbeteren of voorkomen en downstream gevolgen zoals poststroke depressie verminderen.

een longitudinaal onderzoek bij 50.000 vrouwen toonde aan dat verhoogde inname van ALA depressieve symptomen verminderde . Eerdere studies toonden vergelijkbare resultaten . Bij normale muizen had behandeling met ALA (intraveneus of in het dieet toegediend) een antidepressief effect. Dit effect werd geassocieerd met verhoogde synaptogenese en een toename van BDNF mRNA-spiegels in de hersenen (Figuur 3; ). Het bewijs heeft aangetoond dat de kalmerende drugs de activering van TrkB-receptoren verbeteren, de receptor met hoge affiniteit die BDNF bindt en een belangrijke gebeurtenis in het uitoefenen van kalmerende eigenschappen is ; BDNF is betrokken bij het bemiddelen van de kalmerende gevolgen in hersenen .

Figuur 3

In vivo subchronische ALA-behandeling verhoogt Rijpe BDNF-spiegels in neuronen van de cortex en hippocampus, maar niet in striatum. De verhoging van BDNF in deze specifieke hersengebieden is consistent met bekende eigenschappen voor de efficiency van kalmerende drugs en met het niveau van hersenenbescherming die door de subchronische Ala behandeling wordt aangeboden. Volwassen BDNF expressie werd gemeten 10 dagen na de subchronische behandeling door Western blots in cortex, hippocampus (), en striatum () van muizen geïnjecteerd met ALA of vehicle. Subchronische behandeling bestond uit drie i. v. injecties van 500 nmol / kg α-linoleenzuur op dag 1, 3 en 7.

6. Conclusie

net als verscheidene andere groepen hebben we het brede neuroprotectieve en neuroplastische potentieel van omega-3-injectie aangetoond in diermodellen van neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder acute neurologische letsels zoals beroerte en ruggenmergletsel (voor overzicht, zie . Bovendien is aangetoond dat intraveneuze perfusie van omega-3—vetzuren—in de vorm van 10% visolie-emulsie ter aanvulling van parenterale voeding-orgaanfalen-gerelateerde resultaten verbetert . Hoewel het effect van omega-3-vetzuur intraveneuze suppletie in menselijke neurologische aandoeningen niet is aangepakt, is het verleidelijk om te speculeren dat deze aanpak significant voordeel in menselijke ischemische aandoeningen kan bieden. Met betrekking tot omega-3 consumptie, een maximale dosis van 3 g/dag van lange keten omega-3 voldoet aan de algemeen erkend als veilige status in de Verenigde Staten en de Franse aanbeveling om niet meer dan 15 keer de dagelijkse aanbevolen inname . Daarom zijn wij van mening dat, in het licht van de momenteel beschikbare gegevens, de conventionele aanbevelingen van omega-3 in een dosis van 1 g/dag Ala, of 0,750–1 g/dag EPA + DHA, therapeutisch voordeel kunnen bieden bij patiënten met een risico op hart-en vaatziekten. Het is ook opmerkelijk dat deze doses zijn zonder bijwerkingen. Algemene consensus over het belang van eten voor de gezondheid kan veranderen als een bijzondere verbintenis voor preventie, herstel en revalidatie van een beroerte. Gezond eten na een beroerte kan belangrijk zijn voor herstel, hoewel aanvullende formele tests nodig zijn, omdat het zou kunnen zijn om de uitkomst te verbeteren en herhaling te verminderen. Het kiezen van gezonde voeding kan een uitdaging zijn, die ten grondslag ligt aan het belang van het identificeren van natuurlijke producten met gezondheidsvoordelen, zoals ALA dat een niet-eigenaardig, natuurlijk voorkomend omega-3-vetzuur in levensmiddelen is. ALA heeft ontstekingsremmende en andere potentiële gunstige eigenschappen en kan, op basis van het gewicht van de beschikbare gegevens, het risico op een beroerte, de grootte en/of gevolgen verminderen. Bronnen van α-linoleenzuur omvatten maar zijn niet beperkt tot lijnzaad, raapzaad en walnoten. ALA wordt goed verdragen en kan worden aangevuld in het dieet in een verscheidenheid van voedselbronnen met inbegrip van muffins. De potentiële voordelen van ALA worden ondersteund door zowel dierstudies als humane observationele epidemiologische studies. Klinische studies in een vroege fase waarin α-linoleenzuur wordt geëvalueerd, zijn gerechtvaardigd en als deze op voordeel wijzen, moeten grootschalige studies van dit middel in de preventie van beroerte volgen.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.dit werk werd ondersteund door het Defense Threat Reduction Agency Grant nos. CBM. NEURO. 01. 10. US.012 en CBM.NEURO.01.10.US.019 en door CNRS en St. Hubert en de Fondation pour la Recherche Médicale Grant no. DRM20101220421 aan Nicolas Blondeau. De auteurs bedanken Dr. Catherine Heurteaux voor vele nuttige discussies en al hun verleden en heden teamleden en medewerkers die hebben bijgedragen aan de gegevens en discussie in de review.