momenteel is niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie (NICM) de belangrijkste oorzaak van gevorderd hartfalen en vertegenwoordigt>50% van alle harttransplantatieprocedures. In vergelijking met patiënten met ischemisch hartfalen (IHF) stellen wij voor dat patiënten met Nicm een gunstiger klinische respons vertonen op celtherapie, wat een nieuwe veelbelovende behandelingsbenadering biedt voor deze patiëntenpopulatie.

chronisch hartfalen is wereldwijd een van de belangrijkste gezondheidsproblemen. Hoewel de overleving na diagnose van hartfalen is verbeterd, blijft de totale mortaliteit hoog.1 in de afgelopen jaren zijn verschillende nieuwe benaderingen voor de behandeling van hartfalen getest in klinische studies, met celtherapie die een van de potentieel meer veelbelovende behandelingsmodaliteiten vertegenwoordigt.

het merendeel van de klinische onderzoeken naar celtherapie bij chronisch hartfalen was gericht op patiënten met IHF. In dit cohort toonden vroege onderzoeken klinische voordelen en een verbetering van de linkerventrikelfunctie na celtherapie aan; latere grotere onderzoeken konden deze bevindingen echter niet bevestigen. Bovendien vond een recente meta-analyse van 38 gerandomiseerde gecontroleerde studies in IHF slechts bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met beenmerg-afgeleide cellen de mortaliteit vermindert en de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) verbetert.2 Hoewel de redenen voor de inconsistente resultaten slecht gedefinieerd blijven, kunnen ze gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat, ondanks de potentiële gunstige effecten op het myocardium, celtherapie de progressie van atherosclerose niet beïnvloedt, wat de klinische werkzaamheid van deze aanpak bij patiënten met IHF kan beperken.

in het laatste decennium is NICM de belangrijkste oorzaak van gevorderd hartfalen geworden, goed voor >50% van alle harttransplantaties.1 Deze trends wijzen erop dat patiënten met NICM de grootste subpopulatie van patiënten met hartfalen kunnen vormen met een bijzondere behoefte aan alternatieve behandelingsmodaliteiten, waaronder celtherapie. De ziekteprogressie in NICM wordt verondersteld om uit de interactie tussen specifieke sarcomeric en cytoskeletal proteã nen te resulteren. Naast veranderingen in myocyten, tonen patiënten met NICM ook gebrekkige vascularisatie en verminderde vasculogenese en angiogenese.3 in vergelijking met patiënten met IHF vertonen patiënten met NICM echter significant minder myocardiale littekenvorming met minder transmurale betrokkenheid.4 Recent bewijs suggereert dat het onderliggende ziekteproces bij patiënten met NICM reversibel kan zijn, waarbij ≈25% van de patiënten met NICM met recent ontstaan hartfalen een relatief goedaardig verloop heeft met spontaan herstel van de linkerventrikelfunctie.5 Verder zijn bij NICM de epicardiale coronaire vaten normaal en is het enige doelwit voor celtherapie myocardiale disfunctie, wat een belangrijk onderliggend mechanisme kan zijn voor de verschillen in klinische respons op celtherapie bij patiënten met IHF en NICM.

tot op heden zijn klinische onderzoeken naar de effecten van celtherapie bij NICM relatief schaars geweest. Echter, in tegenstelling tot de studies bij patiënten met IHF, zijn de resultaten van deze studies consistent positief geweest, ongeacht de keuze van studieeindpunten, celtypen en manieren van celaflevering (tabel).

een van de eerste onderzoeken was het TOPCARE-DCM-onderzoek (transplantatie van voorlopercellen en pilotstudie met functionele Regeneratieverbetering bij patiënten met niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie) 6,waarbij intracoronaire infusie van beenmerg-afgeleide cellen werd uitgevoerd bij 33 patiënten met NICM. Na 3 maanden was er een verbetering van de regionale muurbeweging van het doelgebied, vergezeld van een toename van de LVEF. In overeenstemming met deze bevindingen daalden de serumspiegels van NT-proBNP (N-terminaal Pro-b-type natriuretisch peptide) significant binnen het eerste jaar na de behandeling. Het ABCD-onderzoek (autologe beenmergcellen in gedilateerde cardiomyopathie)7 omvatte 85 patiënten met nicm, gerandomiseerd naar een van beide behandelingsarmen, die niet-geselecteerde beenmerg-afgeleide cellen kregen via een coronaire sinus, of een controlearm, behandeld met medische therapie. Tijdens de gemiddelde follow-upperiode van 28 maanden was er een significante verbetering van de LVEF in de behandelingsarm, met een gelijktijdige afname van het end-systolische volume. Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een studie bij eindstadium NICM8 waarbij 22 patiënten willekeurig G-CSF (granulocyt-colony stimulating factor) toegediend kregen of G-CSF stimulatie gevolgd door intracoronaire infusie van beenmerg-afgeleide cellen. Bij 1 maand na therapie, toonden de patiënten die de infusies van de stamcel ontvingen verbeteringen in LVEF, maximum zuurstofconsumptie, de functionele klasse van de New York Heart Association, en kwaliteit van leven.

Op basis van de bemoedigende resultaten van de pilot trials heeft onze groep de eerste prospectieve, gerandomiseerde, open-label trial uitgevoerd waarin de langetermijneffecten van celtherapie bij patiënten met NICM werden onderzocht.9 we namen 110 patiënten in die willekeurig werden ingedeeld in de stamcelgroep (n=55) of controlegroep (n=55). In de stamcelgroep werden CD34+ – cellen uit perifeer bloed gemobiliseerd door G-CSF, verzameld via aferese en geïnjecteerd in de coronaire arterie die het doelmyocardiale segment bevoorraadde. Na 5 jaar werd stamceltherapie geassocieerd met een toename van LVEF, een toename van 6 minuten loopafstand en een afname van NT-proBNP. Omdat in dit onderzoek de respons op intracoronaire CD34+-celtherapie afhankelijk was van de mate van myocardiale celretentie, hebben we een vervolgstudie uitgevoerd waarin werd onderzocht of het verbeteren van de celretentiepercentages door middel van transendocardiale injectie resulteert in een superieure klinische verbetering.10 van de 40 patiënten met NICM, 20 werden gerandomiseerd voor intracoronaire injectie en 20 kregen transendocardiale CD34+ – celtherapie. Na 6 maanden verbeterde de LVEF in beide groepen; de verbetering was echter prominenter in de transendocardiale groep. Hetzelfde patroon werd waargenomen voor 6 minuten looptestafstand en NT-proBNP.

in een recenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met een combinatie van G-CSF en intracoronaire celtherapie,waarbij 60 patiënten met NICM (REGENERATE-DCM) werden geïncludeerd, vonden zij 3 maanden na celtherapie een significante verbetering van de hartfunctie, symptomen en biochemische parameters. Tot slot voerden de auteurs in een POSEIDON-DCM-studie (percutane Stamcelinjectie Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilated Cardiomyopathy) 12 een gerandomiseerde vergelijking uit van autologe versus allogene mesenchymale beenmerg-afgeleide mesenchymcellen bij 37 patiënten met NICM. De LVEF nam in beide groepen toe, waarbij de verbetering prominenter was bij allogene celtherapie. Hetzelfde gold voor veranderingen in de inspanningscapaciteit en de kwaliteit van leven, wat suggereert dat allogene celtherapie een nieuwe kans kan bieden om de potentie van celtherapie in NICM te verbeteren.

gezamenlijk tonen de resultaten van deze onderzoeken aan dat in vergelijking met patiënten met IHF, de mate van behandeleffect met celtherapie bij NICM meer uitgesproken is en langer kan aanhouden. In tegenstelling tot deze hypothese toonden de resultaten van het ixmyelocel-T-onderzoek een significante verbetering 12 maanden na celtherapie aan bij patiënten met IHF maar niet met NICM.Echter, hoewel niet significant in vergelijking met de controlegroep, vertoonden patiënten met NICM een absolute afname in de New York Heart Association klasse en een toename in inspanningscapaciteit na celtherapie, wat vergelijkbaar was met de veranderingen bij patiënten met IHF. Dit leidde de auteurs tot de conclusie dat het potentieel om de voordelen van ixmyelocel-T in de NICM-groep te beoordelen mogelijk beperkt was vanwege de significante verbeteringen in de controlegroep.

hoewel minder omvangrijk dan de gegevens in IHF, suggereren deze bevindingen dat celtherapie een potentieel gunstige behandelingsmodaliteit kan zijn bij NICM en dat toekomstige, grotere studies in het veld zich meer moeten richten op deze subpopulatie van patiënten met chronisch hartfalen. Interessant, recente studies in NICM hebben ook aangetoond dat de celtherapie diastolische eigenschappen14 kan beà nvloeden en tot betere rechterventrikelfunctie leiden.Samen genomen, suggereren deze gegevens dat een behandelingseffect van celtherapie in NICM verder kan reiken dan de enige verandering in LVEF, die herhaaldelijk is ondervraagd als een geldig eindpunt in stamcelstudies. Aldus, om het effect van celtherapie in NICM beter te begrijpen, zouden verscheidene gecombineerde eindpunten in de toekomst moeten worden geanalyseerd.

ondanks de uitdagingen lijkt celtherapie een veelbelovende behandelingsstrategie te bieden voor een groeiende populatie patiënten met NICM die momenteel te maken hebben met relatief beperkte therapeutische opties. De resultaten van lopende en toekomstige klinische studies zullen meer inzicht verschaffen in de mechanismen van ziekteprogressie en beter bepalen of de effecten van celtherapie in NICM verder versterkt kunnen worden door het gebruik van meer potente stamceltypen of repetitieve doseringsstrategieën.

voetnoten