Tot op heden geen consensus is bereikt tussen onderzoekers met betrekking

1. 1)

   die laag is het meest belangrijk in anastomotic genezing;

2. 2)

   als maag-darmstelsel genezing kan worden vergeleken met cutane genezing;

3. 3)

   als bacteriën een rol spelen in de pathogenese van anastomotische lekkage; en

4. 4)

   als surrogaatmarkers echt informatie geven over anastomotische genezing,

voornamelijk vanwege een gebrek aan kennis over deze proefpersonen.

1. 1)

   welke lagen van de dikke darm zijn van belang voor de anastomotische genezing?

de darmwand van het colon bestaat uit vier lagen: mucosa, submucosa, muscularis propria en serosa. Wanneer een colorectale resectie wordt uitgevoerd, worden al deze lagen transsected en kan een anastomose worden geconstrueerd. Hoewel chirurgen in het verleden kozen voor het hechten van de serosa (Lembert 1826), de serosa samen met het mucosale oppervlak (Czerny 1881) of de submucosa (Halstead 1887), maken moderne technieken voor het maken van een anastomose zoals nietmachines geen onderscheid en betrekken al deze lagen . Er werd geen bewijsmateriaal gevonden om om het even welke superioriteit van geniet over hand genaaid technieken in colorectal anastomosis chirurgie aan te tonen, ongeacht het niveau van anastomosis . Hoewel wordt gesteld dat de submucosa van de darm een taaie vezelige laag is die hoofdzakelijk uit collageen en elastinevezels bestaat en de grootste treksterkte van de vier lagen heeft , is de configuratie van de hechtbeet een zeldzaam studieonderwerp. Zowel hechtingen met volledige dikte als sero-submucosale hechtingen lijken voldoende te zijn om beide zijden van de darm anatomisch aan te wijzen, waardoor wondgenezing wordt bevorderd . Men kan veronderstellen dat de submucosa van groot belang is in anastomotic het helen. Inderdaad, deze laag is de bron van fibroblasten die actief worden na gastro-intestinale chirurgie en beginnen om collageen te deponeren. Daams et al. toonde aan dat de genezing van everting anastomoses in een experimenteel model plaatsvond door de vorming van een fibrotische dop aan de serosale kant, die een matrix voor fibroblasten vormde . Dit is in overeenstemming met de eerste klassieke fase van wondreparatie: ontsteking. Hier, wordt een fibrinematrix gevormd als deel van hemostase die als steiger voor het infiltreren van cellen dient . Echter, de rol van het slijmvlies wordt volledig verwaarloosd wanneer de submucosa wordt beschouwd als de belangrijkste laag van de darmwand met betrekking tot genezing. In de vroege jaren 90 werd aangetoond dat een anastomose een diepe en langdurige vermindering van het energiemetabolisme veroorzaakt, vooral in de slijmvliezen en de spierlagen . Recent bewijs suggereert een rol voor bacteriën in de pathogenese van AL, die optreedt wanneer het genezingsproces wordt verstoord . Aangezien bacteriën zich in het slijm van de dikke darm bevinden, mag de functie van het slijmvlies niet worden genegeerd en kan het zelfs een belangrijkere rol spelen dan nog wordt erkend. Daarnaast hebben we aangetoond dat muc2 knockout muizen zijn meer vatbaar voor de ontwikkeling van AL dan controle muizen, wat aangeeft dat een normale slijmlaag vergemakkelijkt het anastomotische genezingsproces .

bovendien vormen macrofagen in de gastro-intestinale mucosa de grootste pool van weefselmacrofagen in het lichaam en een langdurige afwezigheid of disfunctie van de macrofagen tast de anastomotische genezing aan . Macrofagen zijn een van de belangrijkste factoren in de inflammatoire respons, en op basis van hun gedrag, is deze respons ofwel pro-inflammatoire (M1) die wondgenezing belemmert of anti-inflammatoire (M2) die wondgenezing bevordert; een verschuiving in de M2/M1 index kan de uitkomst van anastomotische genezing beïnvloeden . De interactie tussen intraluminale inhoud en de verschillende lagen van de darmwand met hun afzonderlijke celtypen en functie kan de sleutel zijn in het ontrafelen van het genezingsproces.

samenvattend lijken alle lagen een rol te spelen in de anastomotische genezing. De submucosa bestaat uit bindweefsel en heeft de grootste treksterkte van de vier lagen. Bovendien lijkt de serosa belangrijk in het verstrekken van een matrix voor fibroblasten, terwijl de interactie tussen bacteriën, slijm en de mucosal laag ook belangrijk lijkt om homeostase te handhaven waarin anastomotische genezing kan optreden. De focus van onderzoek naar anastomotische genezing moet liggen op transmurale evaluatie van het genezingsproces en interactie tussen lagen van de darmwand.

1. 2)

   gastro – intestinale genezing versus huidgenezing

al in 1997 stelde Thornton dat, in tegenstelling tot cutane genezing, de genezing van het maagdarmkanaal – meer bepaald de intestinale anastomose-anatomisch wordt verduisterd door de inspectie, waardoor de chirurg het succes van de operatie alleen kan beoordelen op de parameters van algemeen welzijn van de patiënt . Niet alleen is dit hinderlijk in de dagelijkse praktijk, het kan ook een deel van de verklaring dat de kennis van gastro-intestinale genezing achterblijft in vergelijking met wondgenezing van de huid. De klassieke fasen van wondgenezing (ontsteking, proliferatie en remodellering) zijn uitgebreid bestudeerd in de huid en veel onderzoekers beschrijven gastro-intestinale genezing in termen van deze fasen . Het is waar dat deze 3 fasen bestaan in alle soorten weefsel, echter, er zijn significante verschillen tussen de huid en gastro-intestinale genezing . Deze verschillen hebben betrekking op collageen en collagenase activiteit, wondsterkte en wondomgeving. Allereerst worden collageensubtypes in het maagdarmkanaal (I, III, V) geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen in vergelijking met uitsluitend I en III geproduceerd door fibroblasten in de huid. De activiteit van Collagenase speelt een belangrijke rol in het helen van anastomoses, waar een hoge activiteit collageenlysis veroorzaakt die in lage anastomotic sterkte spoedig na de vorming van anastomosis resulteert . De wondgenezing is veel sneller in het maagdarmkanaal dan in de huid ondanks de potentiële risico ‘ s, zoals scheurspanning, bacteriën die anastomotic het helen en veranderingen in vasculaire perfusie kunnen beà nvloeden die overvloediger in het intestinale milieu zijn . Zoals eerder vermeld, speelt de serosale laag een belangrijke rol in termen van sterkte van de wond terwijl er geen gelijkwaardige component in huidgenezing is. Niet alleen zijn de componenten niet vergelijkbaar, de reactie van beide weefsels is ook niet hetzelfde. Bijvoorbeeld, Törkvist en collega ‘ s probeerden CD18-afhankelijke neutrofiel infiltratie te blokkeren om wondgenezing te verbeteren en concludeerden dat neutrofielen het wondgenezingsproces anders kunnen beïnvloeden in specifieke organen, op basis van diverse resultaten in huid en darmkanaal . Één van de verklaringen voor hun verschillende resultaten kan in verschillen tussen cutane en intestinale collageensynthese liggen , nochtans, ook variëren de huidflora en darmmicrobiota volledig, die een belangrijke rol in verschillen in gekronkelde het helen kan spelen .

concluderend kan worden gesteld dat gastro – intestinale – en meer specifiek anastomotische-genezing significant verschilt van cutane genezing. Hoewel er overeenkomsten zijn, vooral in de fasen van wondgenezing, kan men deze twee processen niet direct vergelijken en daarom moet gastro-intestinale anastomotische genezing worden beschouwd als een afzonderlijke entiteit die in meer detail moet worden onderzocht.

1. 3)

   de betrokkenheid van bacteriën bij de pathogenese van anastomotische lekkage

uit experimentele studies blijkt dat antibiotica een positief effect hebben op de sterkte van de anastomose van het colon . Dit impliceert dat wanneer bepaalde bacteriën worden geremd, dit eigenlijk anastomotic het helen verbetert. Alverdy en collega ‘ s onderzoeken deze hypothese al enige tijd en stelden een belangrijke rol voor bacteriën in de pathofysiologie van AL in 2013 voor . In de afgelopen jaren hebben ze aangetoond dat virulente bacteriën met een hoge collagenase-activiteit kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van AL . De interactie tussen intraluminale inhoud en de lagen van de darmwand kan sleutel in de fysiologie van anastomotic het helen zijn. Aangezien bacteriën in de dikke darm slijmlaag wonen, zouden zij de reden kunnen zijn waarom muizen zonder normale slijmsamenstelling meer van AL leden, zoals eerder vermeld. Bovendien is aangetoond dat butyraat, een vetzuur met korte keten (SCFA) dat door microbiota wordt geproduceerd, colonische anastomoses bij ratten kan versterken (. Reeds in 1973 werd door Levison aangetoond dat SCFAs in vitro groei van P. Aeruginosa remde precies het pathogeen dat later werd geïdentificeerd als zijnde in staat om te transformeren in weefsel vernietigen fenotype met hoge collagenase activiteit . Het lijkt onmiskenbaar dat bacteriën een rol spelen in de pathogenese van AL. Klinische implicaties voor deze bevindingen ontbreken echter. Het moet nog worden Opgehelderd of het elimineren van bacteriën door perioperatieve antibiotica of het bevorderen van de groei van bepaalde soorten met probiotica anastomotische genezing kan verbeteren. Het elimineren van feces uit de dikke darm voorafgaand aan de operatie kan worden bereikt met mechanische darmvoorbereiding. Nochtans, toonde mechanische darmvoorbereiding – die traditioneel samen met mondelinge antibiotica werd gebruikt – geen gunstig effect op het voorkomen van AL volgens verscheidene gerandomiseerde proeven en werd daarom verlaten. Echter, onlangs is een poging gedaan om het effect van mechanische darmvoorbereiding met of zonder antibiotica te verduidelijken, met behulp van een grote retrospectieve cohort. Aangezien het gebruik van orale antibiotica alleen niet is onderzocht in de meerderheid van deze studies, is er niet genoeg bewijs om iets te concluderen met betrekking tot orale antibiotica onafhankelijk van mechanische darmvoorbereiding.

samengevat, gezien de beschikbare gegevens, lijkt er een rol te zijn voor bacteriën in de pathogenese van anastomotische lekkage. Meer onderzoek is nodig om deze rol en de interactie van microbiota met specifieke cellen en hun afgescheiden producten bij de anastomotic plaats volledig te verduidelijken.

1. 4)

   Surrogaatmarkers van anastomotische genezing

de meest gebruikte surrogaatmarker van anastomotische genezing in diermodellen is barstdruk (BP). Hoewel er veel methoden zijn om BP te testen, komt het allemaal neer op het opblazen of vullen van het darmsegment met de anastomotische plaats en het meten van de intraluminale druk waarbij of lucht of vloeistoflekkage wordt waargenomen op de plaats van de anastomose. Hoewel deze uitkomstmaatregel is besproken voor het mogelijk verstoren van weefselmonsters, waardoor histologische evaluatie moeilijk is en hoewel critici hebben verklaard dat BP geen relevante indicator is omdat het niet kan worden toegepast voor anastomoses die al een lek hebben , wordt het nog steeds geschikt geacht door onderzoekers in het veld omdat het een werkelijke surrogaatuitkomst biedt: anastomotische sterkte (Delphi consensus uitgevoerd juni 2015, ingediende gegevens). Kwantitatieve vergelijking van BP is niet geldig tussen studies, omdat de protocollen en instrumenten enorm variëren; daarom kunnen alleen BP-waarden direct worden vergeleken tussen experimentele groepen in dezelfde studie . Andere mechanische tests zoals de breuksterkte of de treksterkte worden uitvoerig bekritiseerd omdat ze ofwel niet gevoelig genoeg zijn om te meten in de vroege genezingsfase en vanwege de technische moeilijkheden . Histologische helingsparameters worden vaak gerapporteerd in experimentele studies met betrekking tot gastro-intestinale anastomoses, meestal door schalen te rangschikken met betrekking tot factoren die gebaseerd zijn op cutane wondgenezing zoals inflammatoire celinfiltratie, fibroblastactiviteit, collageenafzetting en vasculariteit of neoangiogenese . Deze parameters worden als nuttig beschouwd bij het evalueren van het algemene wondgenezingsproces op de anastomotische site. Echter, een beperking kan zijn dat om het ware lek in de anastomotische lijn te onderzoeken, histologische evaluatie moet worden uitgevoerd op de plek van het lek.

bij wondgenezing vervangen fibroblasten de voorlopige matrix die tijdens een ontsteking wordt vastgesteld door collageenrijk granulatieweefsel, waardoor collageen een interessante marker is voor anastomotische genezing . Daarom zijn andere potentiële surrogaatmarkers analyses die het collageengehalte, de synthese en degradatie meten . De kwantificering van collageen wordt vaak uitgevoerd door hydroxyproline inhoud te meten, aangezien dit aminozuur in weinig andere proteã nen dan collageen wordt gevonden . Hoewel hydroxyproline inhoud wordt beschouwd als informatief over de hoeveelheid collageen, geeft het geen informatie over collageensubtypes, de rijpheid van het collageen en daarom niet noodzakelijk de weefselsterkte, omdat dit meer ligt in het type en de kwaliteit van collageen aanwezig in het anastomotische Weefsel . Sirius Rode het bevlekken gecombineerd met digitale weergave om het percentage van collageen type I en III te analyseren kan de verhouding tussen jong en Rijp collageen aantonen . Een nadeel van deze techniek – en alle immunohistochemie analyses – is dat een niet-kwantitatieve methode is, echter, het lokaliseert de specifieke plaats in het weefsel waar de depositie van collageen voorkomt en de huidige computerbeeldvormingstechnieken in de kwantificering van verschillende subtypes van collageen kunnen helpen . Collageendegradatie kan worden gemedieerd door Matrixmetalloproteïnasen (MMP), wat resulteert in het losmaken van de matrix die kan resulteren in AL . Deze collagenase-activiteit van MMPs – vooral mmp9 wordt geassocieerd met AL – kan worden gemeten door kwantitatieve gelatinezymografie . Ook hier geldt de uitspraak van de ruimtelijke en regionale context van het meten van bacteriën en inflammatoire mediatoren; bij het slijpen van weefsels krijg je het gemiddelde van het gehele weefselmonster, terwijl de belangrijkste maatregel waarschijnlijk precies op de plaats van de necrose en lek zit. Nochtans, is het aangetoond dat het mogelijk is om tussen veranderingen in de samenstelling van intestinale microbiota verbonden aan anastomotic weefsel en microbiota verbonden aan Luminal inhoud te onderscheiden .

samengevat zijn vaak gebruikte surrogaatmarkers voor anastomotische genezing in diermodellen barstdruk, treksterkte en een generiek histologisch onderzoek. Andere aanvullende analyses worden gebruikt om specifieke onderzoeksvragen te beantwoorden, maar nieuwe technieken zijn nodig om meer inzicht te krijgen in het anastomotische genezingsproces.