risicofactoren voor het ontwikkelen van In-stent restenose

verschillende factoren spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van ISR in BMS en DES (Figuur 7). Diabetes is misschien wel de meest gevestigde patiënt risicofactor voor ISR, in het bijzonder met BMS-het percentage van BMS ISR kan oplopen tot 30-50%.16-19 er zijn diverse laesiekenmerken die tot niet-uniforme drugdistributie leiden en zo tot een hogere incidentie van ISR bijdragen.

de aanwezigheid van matige of ernstige calcificatie is misschien wel een van de meest uitdagende aspecten van PCI in de hedendaagse praktijk. Er is duidelijk bewijs dat de mate van verkalking van de laesie rechtstreeks van invloed is op de uitbreiding van de stent. In veel grootschalige klinische onderzoeken is aangetoond dat calcificatie proportioneel gerelateerd is aan stentfalen, met verhoogde percentages van falen van de doellaesie, revascularisatie van het doelvat, MI en overlijden bij patiënten met de meeste calcificatie van de laesie.20,21 het vooruitschuiven van een stent door een verkalkt kronkelend vat kan leiden tot verstoring van polymeer en/of geneesmiddel op het oppervlak, wat de werkzaamheid van zelfs de best ontworpen DES kan verminderen.

pci van lange laesies (>20 mm) en vaartuigen van klein kaliber (<3 mm en vooral die <2,5 mm) dragen een veel hoger risico op ISR en dergelijke kenmerken worden vaak gezien bij de behandeling van chronische totale occlusie. Het risico op ISR verdubbelt als de lengte van het stented segment >35 mm is vergeleken met <20 mm.12,22,23 de relatie tussen de diameter van het vat en ISR werd gerapporteerd in de harmonising Outcomes With revascularisatie and Stents in Acute myocardinfarct (HORIZONS-AMI) trial, waarbij de grootte van het vat <3 mm was gerelateerd aan een significant hogere incidentie van ISR.Bifurcatielaesies, vooral die behandeld met een dubbele stent (de techniek van het hoofdvat en de zijtak), hebben een hogere incidentie van stentfalen, met name in de zijtak.

pathofysiologie van In-stent restenose

Er is waargenomen dat ISR secundair aan BMS versus DES verschillende kenmerken heeft, met belangrijke kenmerken als de tijdsvertraging van stentimplantatie tot presentatie, morfologie van de Isr zelf en respons op de behandeling.26,27 BMS ISR presenteert vroeg (typisch 6-8 maanden) in vergelijking met DES ISR (typisch na 2 jaar) die vaak een vertraagde presentatie heeft.

het initiële ontstekingsproces volgt kort na de implantatie van de stent en wordt gekenmerkt door afzetting van bloedplaatjes en fibrine, alsook door aanhechting van circulerende neutrofielen en macrofagen. Gedurende enkele weken worden deze cellen vervangen door chronische ontstekingscellen, waaronder macrofagen en reuzencellen. Tegelijkertijd induceert dit vasculaire letsel van de stentstutten in de intima de eerste stimuli voor vasculaire gladde spiercelproliferatie en activering. Als gevolg hiervan migreren de vasculaire gladde spiercellen van de tunica media, en de myofibroblasten migreren van de tunica adventitia naar de tunica intima, waardoor een extracellulaire matrix wordt gevormd. Dit wordt bewezen door de systemische stijging in de niveaus van de ontstekingsmarkers post PCI en ook door de aanwezigheid van ontstekingscellen in de plaque.29 deze processen culmineren in de vorming van een neointimale laag over het gestented segment, met zijn luminale zijde bedekt door de endotheelcellen.22,30

DES ISR wordt gekenmerkt door vertraagde genezing van de vaatwand als gevolg van stentcomponenten zoals het duurzame polymeer. Hoewel het duurzame polymeer de afgifte van geneesmiddelen vergemakkelijkt, resulteert het ook in een chronisch niet-specifiek ontstekingsproces (vooral het duurzame polymeer op de eerste generatie DES), wat resulteert in onvolledige neo-endothelialisatie, en soms kan leiden tot een specifieke overgevoeligheidsreactie.Dit leidde tot de ontwikkeling van biologisch afbreekbare polymeren, maar recente gegevens suggereren een vergelijkbare veiligheid en werkzaamheid van biologisch afbreekbaar polymeer DES in vergelijking met duurzame polymeer DES van de tweede generatie.

de bovengenoemde pathogene processen leiden tot verschillende begintijd en morfologische kenmerken. Terwijl BMS ISR ongeveer 3-6 maanden na de implantatie van een stent een piek bereikt en een diffuus patroon van neointima-vorming heeft, heeft DES ISR een voornamelijk focaal patroon, met een aanvang na 6-9 maanden en een toename tot 2 jaar na de implantatie.31,33

Neo-atherosclerose

bij het beschrijven van de pathofysiologie van ISR is het belangrijk om het proces van neo-atherosclerose te begrijpen. Net als bij inheemse vat, kan het atherosclerotische proces neointima ook beà nvloeden. Dit komt wegens onvolledige endothelialisation voor, die vaker in DES in vergelijking met BMS wordt gezien, hoofdzakelijk wegens de elution van de drug zelf.Dit resulteert in opname van circulerende lipiden en vorming van plaque, die met dunne kapjes is bedekt en eerder in DES optreedt dan BMS (respectievelijk 2 jaar versus 6 jaar).Er zijn verschillende onafhankelijke risicofactoren die leiden tot neo-atherosclerose: jonge leeftijd, langere duur na stentimplantatie, sirolimus of paclitaxel-eluting stents, roken, chronische nierziekte en LDL-cholesterol >3,9 mmol/l.34

ISR werd eerder beschouwd als een goedaardige klinische pathologie, maar kan zich voordoen als acuut coronair syndroom (ACS).36,37 Magalhaes et al. de incidentie van ACS bij de patiënt met DES-ISR (tweede generatie DES) waarvoor revascularisatie van het doelvat nodig was, was 66,7% en MI was 5,2%.38 dit gebeurt als gevolg van een versnelling van het neo-atherosclerotische proces, dat culmineert in plaquescheuring en trombusvorming, mogelijk manifesterend als late stenttrombose.Het is ook belangrijk om te onthouden dat stabiele patiënten met ISR een gunstige prognose hebben en moeten worden beoordeeld met hedendaagse gevalideerde technologieën zoals drukdraad voordat PCI wordt uitgevoerd.40,41

diagnose en evaluatie van In-stent restenose

selectieve coronaire angiografie is het eerste diagnostische instrument om ISR te diagnosticeren en te beoordelen, ondanks de beperkte resolutie. Hoewel de moderne kenmerken van fluoroscopische apparatuur, zoals stentverbetering, de diagnose van een onderexpanded stent toestaan, is het zeldzaam dat coronaire angiografie alleen voldoende inzicht geeft in het mechanisme van stentfalen. Intra-coronaire beeldvormingsinstrumenten zoals intravasculaire echografie en optische coherentietomografie (Oct) worden nu aanbevolen voor PCI voor stentfalen, aangezien beide beeldvormingstechniek gedetailleerde beoordeling van het oorspronkelijke vat en het gestent segment mogelijk maakt om nauwkeurige mechanistische informatie te verstrekken (Figuur 8).42 dergelijke factoren die gemakkelijk kunnen worden geïdentificeerd zijn ondermaatse stent, onderbezetting of onderexpansion, geografische missing van de laesie en stent fractuur.43,44 Intra-coronaire beeldvorming ondersteunt ook de visualisatie van neo-intimale hyperplasie, neo-atherosclerose, randstenose, onderliggende calcificatie en geeft duidelijke instructies over welke apparaten nodig zijn om de laesie voor te bereiden en vervolgens de stent nauwkeurig te vergroten en uit te breiden.45 Deze aanpak wordt onderbouwd. Intravasculaire ultrageleide revascularisatie levert bijvoorbeeld betere klinische en angiografische resultaten op, 46 en 47, waarbij een toename van het minimale stentoppervlak met 1 mm2 in verband wordt gebracht met een afname van 20% van BMS ISR.27,48

OCT heeft een betere axiale resolutie (15 µm), wat helpt om morfologisch onderscheid te maken tussen de homogene hoge signaalweefselband van BMS (gevormd door neointimale hyperplasie die rijk is aan vasculaire gladde spiercellen) en de heterogene, focale en gelaagde weefselband van DES (rijk aan proteoglycaan-en fibrinegehalte).Alvorens behandeling met angiografisch gediagnosticeerde ISR bij stabiele patiënten te overwegen, is het ook belangrijk om te beoordelen of de laesie ischemie veroorzaakt en de therapie te begeleiden met behulp van adjuvante en gevalideerde technologie zoals drukdraad (Figuur 8).Het is eerder aangetoond dat coronaire angiografie alleen slecht correleert met de functionele betekenis van matige ISR-laesies.41,50 met de komst van de iFR en SyncVision technologie is het nu mogelijk om gelijktijdig de functionele significantie van de laesie te beoordelen, de lengte van het verwachte stented segment te meten en de post revascularisatie iFR te voorspellen, die allemaal kunnen worden uitgevoerd zonder hyperemie te veroorzaken.

behandeling van In-stent restenose

kale metalen Stent in-stent restenose

in de loop der jaren zijn verschillende vorderingen gemaakt in de behandeling van ISR met een initiële focus op BMS-ISR, die een hoge incidentie had.4-6 Identificatie van het mechanisme van ISR is cruciaal voor het begrijpen van hoe het best om te gaan met de laesie. Een ondermaatse stent met minimaal intra-luminaal materiaal kan bijvoorbeeld het beste worden geoptimaliseerd door alleen ballondilatatie (Figuur 8). Meer complexe mechanismen van ISR zoals ernstige neointimale hyperplasie of neo-atherosclerose kunnen debulking strategieën vereisen, met behulp van hulpmiddelen zoals scoreballonnen of atherectomie (Figuur 2). Er zijn vele studies geweest waarin alteratieve PCI strategieën voor de behandeling van ISR werden vergeleken (Tabel 1).

twee studies waarin de rol van rotatieatherectomie bij de behandeling van BMS ISR werd bestudeerd, leverden tegenstrijdige resultaten op. Rotatieatherectomie had significant lagere doellaesiefalen in de Rotatieatherectomie Versus ballonangioplastiek voor Diffuse In-stent restenose (rooster) studie, terwijl POBA significant lagere restenose had in de angioplastiek Versus Rotatieatherectomie voor de behandeling van Diffuse In-stent restenose studie (ARTIST).52,53

het gebruik van excimer laser atherectomie levert verschillende voordelen op, zoals de mogelijkheid om plaque achter stentstutten te wijzigen, een verminderd potentieel risico op distale embolie en een lager risico op stentfractuur of beknelling.54-56 deze voordelen zijn vertaald in superieure resultaten zoals Grotere acute luminale winst bij de behandeling van complexe DES ISR, zoals onlangs gemeld door Ichimoto et al.57 in chronisch afgesloten ISR of waar er een onvermogen is om de laesie met ziekte-modificerende apparaten te kruisen, is excimer laser atherectomie de betere optie.

zodra de bestaande stent voldoende is geoptimaliseerd, is de volgende beslissing hoe toekomstige ISR als gevolg van vaatletsel te voorkomen en een duurzame oplossing voor de lange termijn te bieden. Het gebruik van een drug-eluting balloon (DEB) biedt mogelijk bepaalde voordelen ten opzichte van een DES. Deze omvatten homogene verdeling van het geneesmiddel in de vaatwand (vooral als de oorspronkelijke stent suboptimaal was uitgebreid), afwezigheid van polymeer wat leidt tot vermindering van het chronische ontstekingsproces en verminderd aantal lagen van de stent-stutten.Het klinische en angiografische voordeel van paclitaxel-eluting balloon (PEB) in vergelijking met POBA en PES bij de behandeling van BMS ISR werd aangetoond in de behandeling van In-stent restenose door met Paclitaxel gecoate PTCA-Ballonnen (paclitaxel ISR) I en II en Paclitaxel-Eluting PTCA-ballonkatheter in studies naar coronaire hartziekten (PEPCAD) II respectievelijk.De rol van PEB bij de behandeling van BMS ISR werd verder vastgesteld toen het vergelijkbare resultaten toonde tegen de everolimus-eluting stent (EES) in de Restenosis Intra-Stent van kale metalen Stents (ribben) V en de behandeling van In-Stent restenosis (TIS) studies.62,63

het gebruik van DES bij de behandeling van BMS ISR werd geëvalueerd en stevig bevestigd door de Sirolimus-Eluting Stent voor In-Stent restenose (SISR) en de TAXUS Paclitaxel-Eluting coronaire Stent bij de behandeling van In-Stent restenose (TAXUS V ISR) studies, die zowel lagere percentages van binaire restenose als betere klinische resultaten met DES lieten zien in vergelijking met complexe brachytherapie.64,65 evenzo, toen DES werd vergeleken bij POBA voor het behandelen van BMS ISR, toonde het superieure resultaten in de Isar-wens en RIBS II proef.66,67

geneesmiddel-eluting Stent In-stent restenose

DES ISR wordt geassocieerd met slechtere resultaten dan BMS ISR, en dit heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende behandelingsstrategieën met behulp van DES of PEB.Laesievoorbereiding bij de behandeling van-limus DES ISR werd bestudeerd in de intracoronaire Stenting en angiografische resultaten: geneesmiddel-Eluting Stents for In-Stent Restenosis (ISAR-DESIRE) 4 studie, waar het gebruik van een scoreballoon voor DEB resulteerde in een significant lager percentage van diameter stenose en restenosis in vergelijking met POBA.Dit verschil wordt bijgedragen door betere precisie, vermogen (15-25 keer hoger dan POBA), uniforme uitzetting en veiligheid (lagere dissectie en perforatiesnelheden) van de angiosculptscoreballon in vergelijking met POBA.71-73

aangezien de meeste hedendaagse gevallen van ISR in DES zijn en niet in BMS, is de optie om de laesie gewoon opnieuw te behandelen met een andere DES meestal niet ideaal. Zoals hierboven beschreven, biedt DEB verschillende voordelen, en deze zijn ook vastgesteld bij de behandeling van DES ISR. PEB werd gevonden om beter of even efficiënt te zijn in het behandelen van DES ISR wanneer vergeleken bij POBA of PES, zoals bestudeerd in de Isr van PEPCAD-DES en PEPCAD China en Isar-wens 3 proeven, respectievelijk.74-76 evenzo, Naganuma et al. er werd geen verschil gemeld in de revascularisatieeindpunten van het doelvat en de MACE, wanneer bifurcatie BMS / DES ISR werd behandeld met EES of PEB.Toen PEB werd vergeleken met EES in de behandeling van DES ISR, werden tegenstrijdige resultaten onthuld door de Drug-Eluting Balloon for In-Stent Restenosis (DARE)-studie en de recent gepubliceerde 3-jarige uitkomstgegevens van de RIBS IV-studie.Er is dus voldoende bewijsmateriaal dat het gebruik van DEB bij de behandeling van DES ISR ondersteunt indien dit klinisch geschikt en aangewezen is.

behandeling van DES ISR secundair aan ondermaatse stent, randdissectie of stentfractuur wordt het best behandeld met een andere DES. De rol van gelijkaardige DES (homo) of verschillend DES (hetero) is geëvalueerd om te begrijpen als een gelijkaardige of verschillende anti-proliferative drug om het even welk voordeel aanbiedt. Dit is onderzocht in de Isar-DESIRE 2, nieuwe generatie Drug Eluting Stent voor In-stent Restenosis van Drug Eluting Stent (RESTENT-ISR) en ribben III proeven.80-82 terwijl Isar-DESIRE 2 en RESTENT-ISR geen significant verschil tussen het gebruik van homo of heterostents openbaarden, vonden ribben III beduidend betere klinische en angiografische resultaten in de hetero-DES-groep.

een alternatief concept voor het herhaalde gebruik van DES wanneer een DEB alleen ontoereikend wordt geacht, is het overwegen van bioresorbeerbare apparaten. Dit kan mogelijk de mogelijkheid bieden om ISR te behandelen zonder langdurige meerdere lagen stents (bekend als de ‘uienhuid’) te implanteren. Absorb (Abbott Vascular) was de meest gebruikte bioresorbeerbare vasculaire scaffold sinds eerste-in-man studies in eenvoudige De novo laesies in 2006.83

in recent gepubliceerde literatuur zijn percentages van doellaesiefalen bij 12 maanden van 9,1–12,2% gemeld met bioresorbeerbare vasculaire scaffolds bij de behandeling van BMS/DES ISR.84,85 hoewel gebruikt door sommige operators in ISR-gevallen, beperkten de relatieve grote strutdikte (160 µm), de voetafdruk en de behoefte aan bijna perfecte laesievoorbereiding het gebruik bij stentfalen voor de meeste BVS-implantaten aanzienlijk. Absorb werd in 2017 uit de markt genomen nadat verschillende studies wezen op verhoogde trombosepercentages in de steiger in vergelijking met DES en het niet overeenkomen met revascularisatiepercentages voor doellaesiefalen/doelvat binnen de eerste 3 jaar terwijl het hulpmiddel werd geresorbeerd.

conclusie

stentfalen door in-stent restenose blijft een voorval dat interventionele cardiologen routinematig zullen tegenkomen. Het gebruik van diagnostische hulpmiddelen, zoals de beoordeling van de drukdraad en intracoronaire beeldvorming, biedt betere inzichten in vergelijking met angiografie alleen, en maakt meer gerichte therapieën mogelijk om deze letsels te behandelen. De herhaalde revascularisatie vereist vaak aanvullende hulpmiddelen om het resultaat te optimaliseren en een duurzaam resultaat op lange termijn te bieden. Hoewel gegevens beschikbaar zijn om momenteel de PCI-strategieën te ondersteunen die we in dit artikel hebben besproken, zal verder onderzoek nodig zijn om te onderscheiden welke de superieure PCI-technieken zijn binnen deze heterogene patiëntencohort.