Abstract

ontwikkeling van cirrose is twee – tot drie keer groter bij patiënten met diabetes mellitus (DM), en in deze setting neemt de prevalentie van cirrose wereldwijd toe. Deze evaluatie diende om klinische verbanden tussen DM en leverfibrose en levercirrose te onderzoeken en verwante biologische mechanismen te onderzoeken. Pathways die bijdroegen aan verschillende etiologieën van cirrose in combinatie met DM waren belangrijke onderzoeksdoelen.

1. Inleiding

de geschatte wereldwijde prevalentie van diabetes mellitus (DM), een metabole stoornis die wordt gekenmerkt door dysregulatie van bloedsuiker en insuline , heeft een geschatte wereldwijde prevalentie van ongeveer 9%, en tegen 2030 zullen 300-400 miljoen mensen waarschijnlijk wereldwijd worden getroffen, wat resulteert in aanzienlijke economische en sociale problemen . In tegenstelling tot andere chronische complicaties van DM, chronische leverziekte (CLD) is over het hoofd gezien als nog een diabetische vervolg, gezien de hogere profielen van alternatieve pathogene triggers. Echter, bij veel patiënten met cirrose, een belangrijk probleem van de volksgezondheid van wereldwijde proporties , bedreigen de algemene bevolking en het opleggen van ernstige financiële lasten, waarvan de oorzaak ooit werd beschouwd als “cryptogeen,” DM is nu geaccepteerd als een gevestigde oorzaak . Cirrose – gerelateerde sterfgevallen nemen in feite toe, in totaal meer dan een miljoen in 2010 alleen al . Door een verscheidenheid van mechanismen, cirrose draagt duidelijk bij aan dysglycemie, terwijl DM predisponeert patiënten voor ernstige leverziekte .

Op dit moment is het discutabel of type 2 DM werkelijk invloed heeft op de ontwikkeling en progressie van leverziekte als vastgestelde risicofactoren voor metabool syndroom (d.w.z. obesitas, hypertriglyceridemie) ontbreken . Bovendien kan het risico op cirrose gerelateerd zijn aan de medicijnklasse of dosering van een bepaald voorgeschreven antidiabeticum .

in deze klinische review onderzoeken we het verband tussen veranderingen in glucosemetabolisme en cirrose, de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij verschillende etiologieën van cirrose bij patiënten met DM, en het relatieve risico op cirrose als gevolg van antidiabetica en DM duur.

2. Epidemiologische Studies die DM en cirrose

linken 2.1. DM en hepatische fibrose

cumulatief bewijs gegenereerd door voorafgaand onderzoek suggereert dat diabetes , insulineresistentie en serumglucose geassocieerd zijn met progressie van hepatische fibrose bij patiënten met CLD. Bijvoorbeeld, in een 2001 multivariate analyse uitgevoerd door Ong et al. gevorderde fibrose was significant waarschijnlijker (odds ratio = 6,5; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,1-38,5; p = 0,047) bij patiënten met DM. Eerdere studies leverden de volgende aanvullende ondersteuning op: (1) een groep patiënten (N=201) geïnfecteerd met HCV genotype 1, onderzocht door Petta et al. , waarbij een significant verband werd vastgesteld tussen gelijktijdige DM en gevorderde fibrose (OR=2,69, 95% BI: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) significant hoger risico op gevorderde fibrose (Ishak score >4) toe te schrijven aan DM (OR=2.9, 95% BI: 1,2-7,1; p = 0,02) onder HCV-geïnfecteerde patiënten (N=232) gemeld door Verma et al. ( 3) een studie uitgevoerd in Griekenland (1998-2003) ter bevestiging van een relatie tussen DM en meer gevorderde fibrose bij HCV-geïnfecteerde patiënten (n=174) negatief voor hepatitis B e-antigeen (HBeAg) (OR =2,96, 95% BI: 0,95–9,22; OR =3,87; 95% BI: 1,31–11,45); (4) een significant hogere incidentie van DM bij cirrotische (vs.niet-cirrotische) proefpersonen bepaald door Huo et al. door middel van een prospectieve studie bij Aziatische patiënten (N=500) die chronisch geïnfecteerd zijn met HBV; en (5) retrospectieve analyse van 1365 patiënten met door biopsie aangetoonde nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), uitgevoerd door Nakahara et al. , waaruit blijkt dat de toename van de prevalentie van DM en de mate van fibrose parallel liep met elkaar. De laatste wordt momenteel gezien als een van de grootste exploits wereldwijd. DM werd ook beschouwd als een significante risicofactor voor gevorderde fibrose bij dergelijke patiënten.

2.2. DM en prognose van cirrose

in enkele studies is het effect van type 2 DM op de klinische resultaten van cirrose beoordeeld. In verschillende cross-sectionele retrospectieve analyses van patiënten met cirrose (om het even welke etiologie) gaf DM een groter risico op complicaties ; en de Verona-studie, waarin >7000 personen met type 2 DM werden ingeschreven, gaf een 5–jaars mortaliteitsrisico op 2,52 keer (95% BI: 1,96-3,2) het at-large populatierisico . Bij in aanmerking komende proefpersonen van twee andere onderzoeken (retrospectief: 354 patiënten, 98 diabetici;: 382 patiënten) werden gedurende een periode van 6 jaar gecontroleerd, slechts 110 overleefden. Opmerkelijk, weerspiegelde de hogere DM-gerelateerde mortaliteit groter risico van hepatocellular mislukking, in tegenstelling tot het effect dat door meer erkende diabetische complicaties wordt gemaakt . Met varices als covariabele kon subgroepanalyse van 271 patiënten DM niet als risicofactor identificeren, hoewel de significantie ervan werd hersteld door mortaliteit als gevolg van gastro-intestinale bloedingen uit te sluiten. In een andere studie onder patiënten met cirrose en refractaire ascites op de wachtlijst voor levertransplantatie, kwamen hepatocellulair carcinoom (HCC) en DM naar voren als onafhankelijke voorspellers van mortaliteit, terwijl Child-Pugh score dat niet deed. Patiënten met refractaire ascites en DM vertoonden een overlevingspercentage van respectievelijk 32% en 18% na 1 en 2 jaar. Daarentegen was de 1-en 2-jaarsoverleving van patiënten met refractaire ascites maar zonder DM respectievelijk 62% en 58%. Nishida et al. verrichtte OGTT bij een groep van 56 patiënten met cirrose en normale nuchtere bloedglucose. Vervolgens werd bij 38% van de patiënten DM gediagnosticeerd, 23% glucose-intolerantie en 39% was normaal. De daaropvolgende 5-jaars mortaliteit bij mensen met DM (44%) of glucose-intolerantie (32%) overtrof significant het percentage (5%) dat werd waargenomen bij mensen die normaal testten, met alleen serumalbumine en DM als onafhankelijke negatieve voorspellers van overleving via meervoudige regressieanalyse .

3. Biologische mechanismen die DM en cirrose linken

mechanismen die hepatische fibrose verergeren of resulteren in cirrose tijdens het verloop van type 2 DM zijn complex en zijn niet duidelijk vastgesteld. Ten eerste bevordert DM leverfibrose en ontsteking, wat het bestaande leverfalen verergert. Ten tweede kan DM bacteriële infecties in de context van cirrose vergemakkelijken, waardoor de mortaliteit toeneemt .

in relatie tot het eerste mechanisme (d.w.z. leverfibrose en ontsteking) zijn de stoornissen het gevolg van een toename van mitochondriale oxidatieve stress veroorzaakt door overmaat triglyceriden, resulterend in vrijgave van vrije radicalen en peroxisomen . Adipokines (cytokines van adipocyte oorsprong), zoals leptine en tumor necrose factor-α (TNF-α), worden geproduceerd in overmaat ; en deficiënte adiponectin (een regelgevende adipokine) laat een ontstekingsadipokine milieu toe . Uiteindelijk, worden de lever stellate cellen (HSCs) geactiveerd, die collageenproductie, de factor van de bindweefselgroei, en extracellulaire matrijs stimuleren, die dan fibrose en cirrose bevorderen .

met betrekking tot het tweede mechanisme (d.w.z. verhoogde bacteriële infectie) kan DM de functie van het immuunsysteem bij cirrotische patiënten onderdrukken, waardoor de incidentie van ernstige infecties, die een schadelijk effect op de leverfunctie kunnen hebben, toeneemt. De het ziekenhuissterfte tarieven zijn hoog in cirrotische patiënten die spontaan bacteriële peritonitis Ontwikkelen, uiteindelijk bezwijken aan sepsis, levermislukking, en hepatorenal syndroom. Bovendien hebben patiënten met slokdarm variceale bloedingen een hoge incidentie van infecties, waardoor hun intramurale mortaliteit toeneemt . Er is echter niet vastgesteld of DM het sterftecijfer verhoogt bij patiënten met andere cirrose-complicaties. Toekomstige studies moeten de precieze mechanismen verduidelijken waardoor DM de leverfunctie kan verslechteren, omdat behandelingsstrategieën gericht op deze mechanismen complicaties kunnen verminderen.

4. Relatie tussen DM en verschillende etiologieën van cirrose

vele rapporten hebben de relatie tussen DM en verschillende etiologieën van cirrose onderzocht. Echter, het onderzoek heeft zich meestal gericht op DM, NAFLD, en HCV vanwege de complexe interacties tussen hen.

4.1. Hepatitis C-Virus

HCV-infectie is nog steeds een belangrijke oorzaak van leverfibrose, HCC en leverfalen, hoewel patiënten met chronische hepatitis C recentelijk afnemen vanwege het feit dat er in de afgelopen jaren een aantal veelbelovende nieuwe direct werkende antivirale middelen (DAAs) zijn ontwikkeld . DM is nauw geassocieerd met HCV-gerelateerde resultaten zoals hierboven vermeld.

epidemiologische studies gericht op de gevolgen van DM in de setting van HCV-infectie zijn beperkt, maar de beschikbare gegevens suggereren dat er een extra risico op snelle progressie van fibrose is, bovenop het risico dat alleen HCV oplegt . Dergelijke studies hebben zich gericht op de belangrijkste lever-gerelateerde resultaten van HCV-infectie (d.w.z., leverfibrose, cirrose, en HCC) bij het onderzoeken van de impact van DM/IR. Helaas zijn de uitgevoerde studies vrij heterogeen, en hun resultaten lijken vaak conflicterend. In een samenvatting van de gepubliceerde literatuur over HCV-geïnfecteerde patiënten en prevalentie/risico van glucose afwijkingen, Desbois et al. waargenomen dat glucoseafwijkingen en gevorderde leverfibrose gerelateerd waren . Zij beoordeelden 30 onderzoeken waarin een mogelijk verband werd onderzocht tussen DM/IR en de ernst van leverfibrose bij HCV-geïnfecteerde patiënten, en in 26 van de 30 onderzoeken was dit inderdaad het geval (of Bereik 1,28–13,72) . Hourigan et al. hebben ook obesitas en DM onderzocht als voorspellers van leverfibrose bij patiënten met HCV-infecties, waarbij een significant verband tussen body mass index (BMI) en de mate van steatose bij leverbiopsie werd vastgesteld. Verder ontdekten ze een significant verband tussen steatose en hepatische fibrose in een cohort met chronische HCV-infecties, wat synergetisch impliceert tussen steatose en chronische virale hepatitis in de progressie van hepatische fibrose . Vergelijkbare bevindingen kwamen ook naar voren in een retrospectieve analyse van 286 opeenvolgende HCV-geïnfecteerde patiënten uitgevoerd door Alsatie et al. Patiënten met DM hadden significant meer kans op gevorderde fibrose (Metavir stadia 3-4) (OR=9,24, 95% BI: 2,56–33,36; p=0,0007) . Huang et al. registreerde een verhoogde cumulatieve incidentie van gedecompenseerde cirrose in combinatie met DM . Tot slot hebben we eerder ook een 2-voudige toename van het risico op cirrose aangetoond voor Chinese patiënten met chronische HCV-infecties en DM .

er zijn ook enkele ogenschijnlijk negatieve studies in dit verband. Toen onderzoekers gepaarde leverbiopten van HCV-geïnfecteerde patiënten gebruikten om factoren te beoordelen die een invloed hadden op progressieve leverfibrose gedurende een bepaalde periode, behoorde DM niet tot de onafhankelijke voorspellers .

de pathofysiologische mechanismen die insulineresistentie, diabetes en chronische HCV-infectie met elkaar verbinden, zijn intensief bestudeerd. Afgezien van de reeds genoemde, zijn er andere mogelijke verklaringen voor cirrotisch risico onder dergelijke omstandigheden. Sommige onderzoekers hebben bijvoorbeeld een verband gevonden tussen glucose en een gebrek aan aanhoudende virologische respons (SVR) op een behandeling op basis van interferon-alfa , wat precies overeenkomt met het risico op cirrose. IR is een fundamenteel defect in type 2 DM en kan in de context van HCV van invloed zijn op het niet bereiken van SVR . In een prospectieve studie bij Spaanse patiënten met chronische HCV-infecties was de SVR slechts 32,8% bij patiënten met IR met HCV genotype 1 (homeostasis model of assessment >2), terwijl in afwezigheid van IR (HOMA-IR ≤2), SVR een robuuster 60,5% was.

4.2. Hepatitis B-Virus (HBV)

HBV-infectie is een erkend wereldwijd gezondheidsprobleem en treft ongeveer 250 miljoen mensen wereldwijd . Chronische infecties kunnen aanzienlijk variëren in verloop, variërend van relatieve inactiviteit (met minimale virale replicatie of leverbeschadiging) tot fulminante ziekte (met progressieve fibrose). Bij het laatste uiterste, is er het potentieel voor de ontwikkeling van cirrose, leverfalen, of HCC . Naast virale factoren kunnen bepaalde gastheerfactoren ook het verloop van de ziekte en de prognose op lange termijn beïnvloeden .

Er is een overvloed aan bewijs beschikbaar dat DM koppelt aan het risico op cirrose bij met HBV geïnfecteerde patiënten, ongeacht andere belangrijke risicofactoren . Resultaten van een grote populatie-gebaseerde studie uitgevoerd in Taiwan (1997-2009) hebben aangetoond dat nieuw gediagnosticeerde DM bij patiënten met chronische HBV-infecties onafhankelijk voorspellend is voor cirrose, zoals blijkt uit het Cox proportional hazards model (HR=2,01, 95% BI: 1,39–2,91) aangepast voor leeftijd, geslacht, HBV-behandeling, HCC en comorbiditeitsindex . De incidentie van cirrose bedroeg respectievelijk 1,31 en 0,28 per 10.000 persoonjaren bij personen met en zonder DM. In een soortgelijke Taiwanese studie bij chronisch HBV-geïnfecteerde patiënten (N=516), kwam DM naar voren als een onafhankelijke risicofactor voor cirrose in multivariate analyse, aangepast voor leeftijd, geslacht en persisterende hepatitis (OR=5,2, 95% BI: 2,0–13,5) . Nog een andere inspanning in Griekenland (1998-2003), waarbij 174 proefpersonen werden ingeschreven, heeft aangetoond dat DM geassocieerd is met ernstigere fibrose bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische HBV–infecties (OR =2,96, 95% BI: 0,95–9,22; OR =3,87, 95% BI: 1,31-11,45). Huo et al. deze kwestie verder behandeld in een prospectieve studie van Aziatische patiënten (n=500) met chronische HBV-infecties. In multivariate analyse kwam DM significant vaker voor bij cirrotische patiënten dan bij niet-cirrotische patiënten ; en in analyse door Mallet et al. DM was een bewezen risicofactor voor progressie van leverziekte, wat een aangepaste hazard ratio (HR) opleverde van 1,40 (95% BI: 1,32–1,48) .

in termen van gerelateerde mechanismen weten we dat patiënten met HBV DNA-ladingen die een bepaalde drempel overschrijden (≥105 IE / ml) een vervijfvoudigd groter risico lopen op het ontwikkelen van cirrose . Bij het onderzoeken van de relatie tussen metabool syndroom en HBV-infectie, Peter et al. ondervonden hogere virale ladingen in combinatie met metabool syndroom dan bij afwezigheid . De impact van DM op HBeAg seroclearance is de focus van een geïsoleerde publicatie , Een Chinese studie van chronisch geïnfecteerde patiënten (N=413) die tussen 2005 en 2012 leverbiopsie of voorbijgaande elastografie ondergingen. Eenmaal gecorrigeerd voor viral load, antivirale therapie en necrotische ontsteking, werd DM bij baseline bevestigd als een voorspeller van vertraagde HBeAg seroclearantie (HR=0,55, 95% BI: 0,32–0,97). Leverenzymen (ALT, AST, GGT) concentraties dienen als niet-specifieke indices van hepatocellulaire Schade (alle oorzaken). Volgens Peter et al. hepatitis B-positieve patiënten met metabool syndroom hebben hogere ALAT-en GGT-bepalingen laten zien, in vergelijking met patiënten zonder metabool syndroom . Wang et al. hebben ook gemeld dat BMI-waarden >25 en hyperglycemie onafhankelijke voorspellers zijn van ALT-verhoging, zelfs bij hogere niveaus in normaal bereik (bovenste helft).

4.3. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

het spectrum van gerelateerde aandoeningen dat door NAFLD wordt omgeven, omvat eenvoudige steatose, steatohepatitis, leverfibrose en cirrose. Hiervan is de meest goedaardige leververvetting, die volgens schattingen waarschijnlijk een derde van de Amerikaanse volwassenen treft . Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) vertegenwoordigt de extreme manifestatie van NAFLD, niet alleen gekenmerkt door steatose, maar ook door weefselontsteking, cellulaire schade en fibrose. Hoewel de prevalentie laag is, geschat op 2-3%, wordt progressie naar cirrose en leverfalen verondersteld, en NASH wordt momenteel gezien als de meest voorkomende oorzaak van cryptogene cirrose .

DM, metabool syndroom en gelijktijdige NAFLD zijn waarschijnlijk boosdoeners bij progressieve leverfibrose en cirrose . Terwijl niet-alcoholische CLD belangrijker wordt bij diabetische (vs niet-diabetische) patiënten, Angulo et al. hebben gevonden dat obesitas en DM predisponeren voor de ontwikkeling van NASH, die potentiële risicofactoren voor ernstigere leverfibrose, cirrose, en misschien eindstadium leverziekte vormen . Zoals eerder vermeld, Nakahara et al. retrospectief de relatie tussen metabole factoren en histologische ernst van NAFLD geanalyseerd in een grote patiëntcohort (N=1365) met door biopsie bewezen NAFLD. Bijgevolg vonden zij dat de prevalentie van DM en de mate van fibrose parallelle stijgingen vertoonden, wat DM identificeerde als een significante risicofactor voor gevorderde fibrose bij patiënten met NAFLD. Een andere studie van Cazzy et al. ook toonde een significante associatie tussen type 2 DM en NAFLD in een morbide obese bevolking. Deze vereniging bracht geavanceerde vormen van NAFLD met zich mee, vooral in aanwezigheid van NASH.

andere mechanismen kunnen het bovenstaande nog verklaren. Van hoge in vitro glucose-en insulineconcentraties vaak bij patiënten met NAFLD is bekend dat ze de expressie van bindweefselgroeifactorexpressie stimuleren, een cruciale gebeurtenis bij progressieve leverfibrose . Bovendien kan een functioneel verslechterende, cirrotische lever zelf leiden tot de ontwikkeling van hyperinsulinemie en hyperglycemie . Het is dus heel goed mogelijk dat DM zowel voortkomt uit als in stand houdt NAFLD .

4.4. Alcoholmisbruik

alcoholcirrose komt vooral voor in westerse landen. In een studie uitgevoerd door Kikuchi et al. bij onderzoek van patiënten (N=1478) met alcoholcirrose was DM duidelijk betrokken als risicofactor voor cirrose . Raff et al. ook bleek dat DM verhoogde het risico van cirrose en HCC bij patiënten met alcoholische leverziekte .

alcoholische leverziekte en NAFLD hebben vergelijkbare pathogene oorsprong en histologische kenmerken, verschillend in fenotypen en risicofactoren maar toch gekenmerkt door een enkel histologisch continuüm. Aanvankelijk is er eenvoudige steatose, die tot steatohepatitis en dan leverfibrose overgaan. Het uiteindelijke eindpunt is cirrose of HCC. Als risicofactor voor NAFLD kan DM alcoholische leverziekte verergeren, in synergie met alcoholinname . Bovendien kan door alcohol veroorzaakte oxidatieve stress DNA-schade bevorderen en cirrose veroorzaken bij diabetespatiënten.

5. Orale antidiabetica en risico op cirrose

in vitro en in vivo preklinische studieresultaten hebben aanwijzingen opgeleverd voor leverschade of toxiciteit als gevolg van orale antidiabetica. Dit vormt uitdagingen voor DM-beheer bij patiënten met CLD, gezien het feit dat de meeste antidiabetica (Ada ‘ s) worden gemetaboliseerd in de lever.

5.1. Metformine

als eerstelijnstherapie van type 2 DM wordt metformine doorgaans gebruikt voor de behandeling van prediabetes en DM van mindere ernst of recenter optreden. Ondanks de opgemerkte voordelen, namelijk, verbeterde algemene insulinegevoeligheid, verminderde gluconeogenese, en verhoogd weefselgebruik van glucose, blijft zijn inherent werkingsmechanisme onduidelijk .

bij ratten met cirrose is het bekend dat metformine leverbeschadiging vermindert en leverfibrose verbetert . Volgens Doyle et al. behandeling met metformine verminderde de mortaliteit en verbeterde de resultaten bij met HCV geïnfecteerde en gelijktijdig met HCV/HIV geïnfecteerde patiënten met IR die een direct werkende anti-HCV behandeling kregen . Andere gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT ‘ s) hebben deze potentiële histologische transformatie voor NAFLD echter niet bevestigd, zowel bij kinderen als bij volwassenen . Momenteel is de moleculaire basis voor antifibrotische effecten van metformine nog steeds onderhevig aan speculatie.

hoge concentraties metformine worden bereikt in de lever en lijken de IR te verbeteren door het activeren van AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK), wat de gluconeogenese vermindert en de opname van glucose in skeletspieren verhoogt . De resultaten van in vitro studies wijzen erop dat deze farmacologische Route de transformerende groeifactor bèta-1 (TGF-β1)-geïnduceerde fibrogene eigenschap van HSCs via transcriptionele coactivator p300 kan remmen . Van de bekende fibrotische cytokines wordt TGF-β1 het best gekarakteriseerd . Fan et al. hebben ook aangetoond dat behandeling met metformine de CCl4-geïnduceerde verhoging van leverenzymen, de vorming van vezelige septa, bindweefselaccumulatie en upregulatie van collageen I onderdrukte . De geactiveerde HSCs zijn sleutel in de vooruitgang van leverfibrose en daaropvolgende portale hypertensie. In dit verband hebben onderzoekers de volgende acties van metformine aangetoond: (1) remming van HSC-activering; (2) remming van geactiveerde HSC-proliferatie, – motiliteit en-contractie; (3) verminderde depositie van extracellulaire matrix; en (4) verminderde HSC-geïnduceerde angiogenese. Daarom lijkt behandeling met metformine in deze setting bijzonder voordelig .

5.2. Thiazolidinedionen

thiazolidinedionen (TZDs) zijn peroxisoom proliferator-activated receptor gamma (PPARy) agonisten. Dergelijke middelen verminderen de IR zonder de insulinesecretie direct te wijzigen . In China zijn er momenteel twee TZDs (pioglitazon en rosiglitazon) beschikbaar.

in een meta-analyse van acht RCT ’s die TZD’ s evalueerden, bracht behandeling tot 24 maanden een verbetering in gevorderde of in enig stadium leverfibrose, evenals een herstel van NASH . Het gebruik van pioglitazon lijkt met name gunstig voor dit doel, omdat het een remmend effect heeft op leverontsteking en fibrose bij patiënten met NAFLD . Zelfs in de afwezigheid van DM, gevorderde fibrose van NASH leek te verbeteren. Gelijktijdig gebruik van serelaxin en rosiglitazon gedurende 2 weken heeft eveneens werkzaamheid aangetoond in het significant verminderen van vastgestelde leverfibrose, wat een mogelijk nieuwe behandelingsstrategie oplevert . Echter, bevindingen van een andere meta-analyse suggereren dat TZD therapie de histologische kenmerken van NASH kan omkeren terwijl het geen effect heeft op gevorderde fibrose .

5.3. Andere middelen

mogelijk als gevolg van gerelateerde hepatotoxiciteit, werd een experimentele impasse ondervonden met betrekking tot andere antidiabetica (d.w.z. sulfonylureumderivaten) en hun invloed op leverfibrose. Het is dus waarschijnlijk dat eventuele onderzoekspogingen zou voldoen aan ethische wegversperringen.

6. Conclusie

DM is wereldwijd endemisch en er is steeds meer observationeel bewijs dat het verband houdt met cirrose. Bijgevolg zal de toename van beide naar verwachting stijgen. Het gebruik van metformine, een eerstelijnsmiddel voor DM, lijkt de incidentie van leverfibrose/cirrose te verminderen. Het is onduidelijk of de bovenstaande associatie werkelijk causaal is of slechts de duur/ernst van DM weerspiegelt en of de huidige hoeveelheid gepresenteerde gegevens scheef is door vertekening of verkeerde indeling. Daarnaast moeten de mogelijke invloeden van antidiabetisch geneesmiddel klasse/dosering of duur van DM op het risico van cirrose verder worden onderzocht om de relatie tussen DM en cirrose van verschillende etiologieën beter te definiëren.

belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.