ontbrekende gegevens

Het Intention-to-Treat principle10 vereist dat alle gerandomiseerde proefpersonen, ongeacht de naleving van het protocol, worden geanalyseerd in de behandelingsarm waaraan ze willekeurig werden toegewezen. De standaardbenadering van de meeste statistische procedures wordt volledige casusanalyse genoemd, waarbij proefpersonen met ontbrekende gegevens over een van de variabelen die specifiek in de analyse worden genoemd, worden weggelaten. Deze aanpak is niet in overeenstemming met het “Intention-to-Treat” – beginsel; om alle gerandomiseerde proefpersonen te analyseren, moeten de ontbrekende gegevens worden toegeschreven, of ingevuld, op een bepaalde manier. Dit is niet hetzelfde als het samenstellen van gegevens; verrekeningsprocedures gaan ervan uit dat de waargenomen gegevens (bijvoorbeeld over basiskenmerken, toewijzing van de behandeling, resultaten na de behandeling) kunnen worden gebruikt om de ontbrekende respons te voorspellen.

enkele imputatie [bijv. Last Observation Carried Forward (LOCF), best case, worst case) benaderingen creëren één volledige gegevensverzameling. LOCF kan worden toegepast in longitudinale studies; de laatst waargenomen uitkomstgegevens worden overgedragen om het ontbrekende resultaat te vervangen. LOCF is niet geschikt voor degeneratieve aandoeningen waarbij de uitkomsttoestand naar verwachting in de loop van de tijd gestaag zal afnemen. De LOCF-toerekening kan betrouwbaarder zijn bij de uitersten van de resultaatverdeling. Een proefpersoon die na 3 maanden is overleden, zal dat natuurlijk ook na 6 maanden blijven, en een proefpersoon die na 3 maanden een goed herstel heeft bereikt, zal dat waarschijnlijk ook na 6 maanden blijven. In het midden van de verdeling, echter, de 3 maanden verstrijken tussen de resultaten beoordelingen kan veel ruimte voor verbetering tussen de resultaten Staten. Een alternatief is dat de best – en worst-case-benaderingen ontbrekende resultaten toerekenen met behulp van de best en slechtst mogelijke resultaten, respectievelijk. Een combinatie hiervan is ook mogelijk, waarbij de best mogelijke uitkomst wordt toegerekend aan proefpersonen in de controlearm en de slechtst mogelijke uitkomst wordt toegerekend aan proefpersonen in de behandelarm, wat resulteert in een conservatieve schatting van de werkzaamheid van de behandeling. De enkelvoudige verrekeningsbenaderingen negeren de onzekerheid die gepaard gaat met de verrekeningsprocedure, wat resulteert in p-waarden die naar beneden vertekend zijn, d.w.z., dat zal de hypothese van geen behandelingseffect te vaak verwerpen.48

de gevolgtrekking uit meervoudige verrekeningsprocedures49 weerspiegelt de onzekerheid van de procedure en heeft dus de voorkeur boven enkelvoudige verrekeningsprocedures. Bij meervoudige imputatie wordt de imputatie meerdere keren herhaald (vaak tussen 5 en 10 keer), en elke volledige gegevensverzameling wordt op de gebruikelijke manier geanalyseerd. De individuele resultaten worden dan statistisch gecombineerd, wat resulteert in een enkele schatting van het behandelingseffect en de bijbehorende standaardfout en P-waarde, om gevolgtrekking te maken.

ontbrekende gegevens zijn tot op zekere hoogte onvermijdelijk in klinische studies met langdurige follow-up. Proefpersonen kunnen om verschillende redenen hun toestemming intrekken; proefpersonen kunnen de staat verlaten, overstappen tussen zorgverleners, enz., dus verloren aan follow-up (LTFU). Deze ontbrekende uitkomstgegevens kunnen worden aangepakt door middel van verrekeningsprocedures zoals hierboven beschreven; te veel ontbrekende gegevens kunnen echter de geldigheid van een klinische proef in gevaar brengen. Het is het beste om zowel vooraf een plan te specificeren voor het omgaan met ontbrekende gegevens in de analyse en uitgebreide inspanningen te leveren om het voorkomen ervan te voorkomen. Tijdens de ontwikkeling van het protocol dienen onderzoekers de patiëntenpopulatie, het behandelingsregime en de follow-upvereisten zeer zorgvuldig te overwegen om elementen te identificeren die van invloed kunnen zijn op de therapietrouw. Het protocol moet duidelijk het verschil specificeren tussen stopzetting van de studiebehandeling en stopzetting van de studie; alle gerandomiseerde proefpersonen moeten worden gevolgd totdat het primaire resultaat is verkregen, ongeacht of de studiebehandeling is gestaakt, tenzij de toestemming is ingetrokken.Het primaire resultaat van TBI-onderzoeken wordt over het algemeen vastgesteld op 6 maanden na dejury; er kan veel gebeuren tussen ziekenhuisontslag, die al enkele dagen na het letsel kan optreden, en het bezoek van 6 maanden. Frequent, misschien maandelijks, contact met onderwerpen, om bijgewerkte contactinformatie te behouden en als herinnering aan geplande bezoeken, kan helpen om LTFU te minimaliseren. De selectie van het primaire eindpunt kan ook een factor zijn. De GOSE omvat de dood als een categorie, wat betekent dat de dood geen oorzaak is van ontbrekende gegevens over de primaire uitkomst, noch is zo ‘ n slecht neurologisch functioneren om niet in staat te zijn om samen te werken met het testen. Dit geldt natuurlijk niet voor alle eindpunten, zoals besproken in de sectie Outcome Measures. Een uitkomst zoals de GOSE, die kan worden toegediend via de telefoon en kan worden beantwoord door een proxy indien nodig, kan resulteren in minder ontbrekende uitkomstgegevens dan een neuropsychologische uitkomst, die een bezoek aan de kliniek door het onderwerp vereist. Men zou kunnen overwegen het verkrijgen van de uitkomst via de telefoon wanneer het bezoek is gepland of wanneer een herinnering oproep wordt geplaatst; als het onderwerp niet verschijnt voor het bezoek aan de kliniek, de resultaten gegevens beschikbaar zouden zijn, en als het onderwerp verschijnt, de gegevens kunnen worden bijgewerkt om hun huidige status weer te geven. Eenvoudige maatregelen om te helpen met reizen kunnen een dramatische impact hebben op de follow-up tarieven in verband met ziekenhuisbezoeken.

ontbrekende gegevens als gevolg van intrekking van de toestemming moeten ook worden verwacht. Nogmaals, het protocol moet worden herzien op elementen die van invloed kunnen zijn op de bereidheid van een patiënt om door te gaan. Een proefpersoon kan moe worden van maandelijkse bezoeken aan de kliniek, vooral als de primaire uitkomst is op 6 of 12 maanden. Invasieve follow-up beeldvorming of bloedonderzoek kan van invloed zijn op de bereidheid van een proefpersoon om verder te gaan als een proefpersoon. In noodgevallen en onder bepaalde voorwaarden, kan een subject worden ingeschreven onder uitzondering van geà Nformeerde toestemming zonder de toestemming van de subject of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger; zie de FDA code van regulations 21 CFR 50.2450 voor details. Recente TBI onderzoeken met progesterone15 en erytropoëtin51 maakten het mogelijk dat patiënten werden geïncludeerd met uitzondering van geïnformeerde toestemming. Indien de betrokkene of de vertegenwoordiger zijn toestemming weigert zodra hij daartoe in staat is, moet de verdere follow-up echter worden stopgezet.

bij het ontwerpen van een proef moet de steekproefgrootte worden vergroot om rekening te houden met de verwachte ontbrekende gegevenssnelheid om laag vermogen te voorkomen. Als proefpersonen met ontbrekende gegevens van de analyse worden uitgesloten, is een inflatiefactor gelijk aan het verwachte percentage proefpersonen met ontbrekende gegevens voldoende. Diezelfde inflatiefactor is echter onvoldoende als de proef wordt geanalyseerd volgens het Intention-to-Treat-Principe. In plaats daarvan zou de inflatiefactor verantwoordelijk moeten zijn voor zowel het verwachte missingness tarief als de bijbehorende verdunning van het behandelingseffect.48

de statistische eigenschappen van de voorgeschreven aanpak kunnen variëren afhankelijk van het mechanisme van missingness. Als de ontbrekende gegevens niet afhankelijk zijn van waargenomen of niet-geobserveerde kenmerken, wordt het mechanisme volledig willekeurig ontbrekend genoemd. Gegevens worden geacht willekeurig te ontbreken als de ontbrekende gegevens alleen betrekking hebben op waargenomen kenmerken en niet willekeurig als de ontbrekende gegevens betrekking hebben op niet-geobserveerde kenmerken. De meeste softwaretoepassingen voor meervoudige toerekening gaan ervan uit dat ze geheel willekeurig Of willekeurig ontbreken.