door Charles W. O ‘ Connell, MD

Inleiding

metformine is een eerstelijns middel voor diabetes mellitus type 2, vaak gebruikt als monotherapie of in combinatie met orale diabetische geneesmiddelen. Het is een lid van de biguanideklasse en zijn belangrijkste beoogde effect wordt uitgedrukt door de remming van hepatische gluconeogenese. Daarnaast verhoogt metformine de insulinegevoeligheid, verbetert het perifere glucosegebruik en verlaagt het de glucoseopname in het maagdarmkanaal. Phenformin, een eerder gebruikt biguanide, zoals teruggetrokken uit de markt in de jaren 1970 als gevolg van zijn associatie met talrijke gevallen van lactaatacidose. Metformine wordt momenteel uitgebreid gebruikt in de behandeling van diabetes en is wereldwijd het meest meestal voorgeschreven biguanide. De therapeutische dosering van metformine varieert van 850 mg tot een maximum van 3000 mg per dag en wordt meestal verdeeld in tweemaal daags doseren. Het wordt hoofdzakelijk gebruikt in de behandeling van diabetes maar is gebruikt in andere voorwaarden verbonden aan insulineresistentie zoals polycystic ovariaal syndroom. MALA is een zeldzame maar goed gemelde gebeurtenis die optreedt bij zowel therapeutisch gebruik als bij overdosering.

Casuspresentatie

een 22-jarige vrouw presenteert zich bij de spoedeisende hulp nadat ze door haar familie samen met een zelfmoordbrief is gevonden. Men dacht dat ze een onbekende, maar grote hoeveelheid metformine van haar man had genomen. Ze komt bijna 10 uur na inname aan op de SEH. Ze was opgewonden, maar vertrouwd. Ze rapporteert misselijkheid en vage gevoelens van onwel zijn en is erg radeloos over de toestand van haar ernstig zieke echtgenoot. Ze heeft oppervlakkige snijwonden op haar linker voorarm. Haar vitale toewijzen bij aankomst waren: t 98.9 graden Fahrenheit, HR aanvankelijk 140 bpm die verbeterd tot 110 bpm kort na aankomst, BP 100/50, RR 22, O2 zat 98% op kamerlucht. Bij onderzoek was ze geagiteerd en rusteloos, met waargenomen tachycardie en longen waren helder tot auscultatie met licht snelle ademhaling. Ze is alert en gericht op persoon, plaats en tijd zonder starheid of clonus. Ze had wat oppervlakkige, lineaire snijwonden. Cardiale telemetrie monitoring toonde een smalle complexe sinustachycardie. Laboratoriumanalyse van bloed verzameld kort na aankomst toonde het volgende bloedgas: pH 7,16, pCO2 30 mmHg en bicarbonaat van 15. Uitgebreide metabole panel was significant voor een Natrium van 144 mEq/L, chloride van 105 mEq/L, bicarbonaat 15 mEq/L en creatinine van 1,2 mg / dL. Anion Gap werd berekend op 24. Andere laboratoria omvatten: ethanol 105 mg / dL, lactaat van 8.De concentraties van 7 mmol/l (normaal bereik 1-1, 8 mmol/l), acetaminofeen en salicylaat waren niet meetbaar.

vragen

1. onder welke klinische scenario ‘ s moet metformine vergiftiging worden vermoed?
2. welke laboratoriumtesten kunnen nuttig zijn bij de behandeling van metforminevergiftiging?
3. Wanneer moet dialyse worden toegepast bij de behandeling van met metformine geassocieerde lactaatacidose (MALA)?

Epidemiologie

MALA is een zeldzame maar potentieel dodelijke complicatie geassocieerd met het gebruik van metformine. De incidentie wordt geschat op 2-9 gevallen per 100.000 patiënten per jaar. Lactaatacidose komt ongeveer 20 keer minder vaak voor bij metformine dan bij fenformine.

Pathofysiologie

het exacte mechanisme en de rol van metformine in de setting van MALA is een controversieel onderwerp. Het mechanisme voor de vermindering van hepatische gluconeogenese is toe te schrijven aan remming van mitochondrial respiratory chain complex I veroorzakend een daling van cellulaire ATP productie. Gluconeogenese, een energetisch duur proces, wordt verminderd als gevolg van een verminderde energietoestand. Het is deze mitochondriale stoornis die leidt tot een opbouw van melkzuur, een substraat van vastgelopen gluconeogenese. Het is een zeer algemeen gebruikte drug, maar MALA is een vrij zeldzame klinische entiteit. De rol van metformine in de ontwikkeling van lactaatacidose was niet volledig opgehelderd en is in de literatuur verder gecompliceerd door veel gerapporteerde gevallen van MALA zonder verhoogde metformineconcentraties.

metformine wordt niet gemetaboliseerd in de lever en wordt voornamelijk onveranderd via het nierstelsel uitgescheiden. Predisponerende aandoeningen die leiden tot nierfalen worden meestal geassocieerd met MALA. MALA moet waarschijnlijk worden gecategoriseerd in afzonderlijke entiteiten: 1) acute overdoses geassocieerd met lactaatacidose 2) die met onderliggende oorzaken voor metformine en lactaataccumulatie en 3) die met toevallige lactaatacidose door andere etiologie in plaats van causaal door metformine. MALA is uiterst zeldzaam wanneer het wordt voorgeschreven aan groepen met een laag risico die minder geneigd zijn om lactaatacidose te ontwikkelen en wordt vermeden bij mensen met alcoholisme, hartfalen en een significante respiratoire aandoening. In een Cochrane review werd geconcludeerd dat therapeutisch gebruik van metformine niet geassocieerd is met een verhoogd risico op lactaatacidose als er geen contra-indicaties aanwezig zijn. In tegenstelling tot de sulfonylureas, wordt het niet typisch geassocieerd met hypoglykemie in de setting van overdosis of vergiftiging, met uitzondering van zeldzame ernstig zieke gevallen met systemische cellulaire dysfunctie.

klinische manifestaties

MALA is potentieel dodelijk en identificatie is cruciaal. Het kan een moeilijke diagnose in de setting van beperkte geschiedenis. Typische symptomen kunnen vrij vaag zijn en omvatten buikpijn, misselijkheid, braken, malaise, myalgie en duizeligheid. Tachypneu in fysiologische reactie op metabole acidose kan een vroeg teken zijn. Gastro-intestinale bijwerkingen zijn een vaak voorkomende bijwerking bij therapeutisch gebruik van metformine in afwezigheid van lactaatacidose. In ernstigere gevallen kan het zich voordoen met veranderde mentale toestand, coma, hypotensie, hypothermie en respiratoire insufficiëntie.

MALA wordt vaak geassocieerd met nieuwe nierinsufficiëntie, zodat gelijktijdige aandoeningen zoals sepsis, cardiale insufficiëntie en hypovolemie door vochtverlies vaak het begin van MALA precipiëren. Deze gelijktijdige comorbiditeiten en ziekte kunnen een diagnostische uitdaging vormen in het vermogen om vast te stellen of metformine de boosdoener of slechts een omstander is in de ontwikkeling van ernstige lactaatacidose.

diagnostiek

De klassieke triade van MALA is nierfalen, ernstige lactaatacidose en verhoogde metformineconcentraties. In de meeste ziekenhuizen is de metformineconcentratie echter niet vaak een gemakkelijk verkrijgbare laboratoriumtest. Overdosering van metformine kan ook optreden in afwezigheid van nierfalen, vooral bij acute overdoses. Daarom is tijdige diagnose vaak gebaseerd op klinische manifestaties en vertrouwen op surrogaatmarkers in de context van de klinische geschiedenis om de diagnose te stellen. Lactaatacidose wordt typisch gedefinieerd als een pH lager dan 7,35 en bloedlactaat = 5 mmol / L. ernstige lactaatacidose is zeker niet specifiek voor MALA en wordt geassocieerd met vele andere levensbedreigende aandoeningen zoals ischemische darm en sepsis evenals andere toxische blootstellingen zoals cyanide, koolmonoxide, waterstofsulfide, enz. Deze andere alternatieve diagnoses moeten allemaal worden overwogen bij ernstige lactaatacidose. Creatinine zal vaak worden verhoogd als een marker van nierinsufficiëntie, maar kan normaal zijn, vooral in de setting van acute overdoses. De metformineconcentratie moet worden gemeten indien beschikbaar, maar de resultaten zijn zelden tijdig beschikbaar om nuttig te zijn bij de initiële behandeling en klinische behandeling.

behandeling

initiële behandeling van MALA is grotendeels ondersteunend en omvat aanvullende zuurstof en ondersteuning van de luchtwegen en de beademing. Actieve kool kan worden overwogen bij bewuste patiënten die zich kort na inname presenteren. Intraveneuze kristalloïde moet in eerste instantie worden toegediend om hypotensieve patiënten te reanimeren. Patiënten die niet reageren op toediening van vocht moeten vasopressoren krijgen. Natriumbicarbonaat kan worden overwogen bij ernstig acidemische patiënten die ongevoelig zijn voor andere ondersteunende maatregelen, maar het gebruik en de werkzaamheid ervan zijn controversieel. Identificatie en behandeling van onderliggende aandoeningen die kunnen hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van MALA is van het grootste belang. Het is duidelijk dat stopzetting van metformine in de setting van nierinsufficiëntie een belangrijke factor is bij zowel de preventie als de behandeling van MALA.

metformine is dialyseerbaar. Extracorporale verwijdering wordt aanbevolen bij ernstige metforminevergiftiging. Enkele algemene aanbevelingen voor het starten van de dialyse zijn: 1) lactaatconcentratie hoger dan 20 mmol/L 2) pH lager dan of gelijk aan 7,0 3) shock 4) verminderd bewustzijn en 5) falen van andere standaard ondersteunende zorg. Intermitterende hemodialyse is de eerste behandelingsoptie naar keuze. Hypotensie kan hemodialyse een uitdagende onderneming maken.

bespreking van casusvragen

1. onder welke klinische scenario ‘ s moet metformine vergiftiging worden vermoed?
   antwoord: metformine vergiftiging en MALA kunnen zich presenteren met een nogal vage klinische presentatie. Identificatie van acidose en het verkrijgen van een klinische voorgeschiedenis van blootstelling aan metformine zijn essentiële componenten van de diagnose.
2. welke laboratoriumtesten kunnen nuttig zijn bij de behandeling van metforminevergiftiging?
   antwoord: metformine vergiftiging en MALA kunnen klinisch op een niet-specifieke manier aanwezig zijn. Veranderde mentale toestand, abdominale pijn, misselijkheid, braken, tachypneu, hypotensie bij een persoon die metformine therapeutisch gebruikt of bij een overdosis, zouden verdenking op MALA moeten doen ontstaan. Identificatie van een onverklaarbare lactaatacidose is vaak een eerste aanwijzing. Patiënten die metformine gebruiken met een recente afname van de nierfunctie zijn vaak de oorzaak van de ontwikkeling van MALA. Serumchemiepanel, melkzuur en bloedgas kunnen nuttig zijn bij het vaststellen van een vermoedelijke diagnose van metforminevergiftiging wanneer deze gecorreleerd is met de klinische voorgeschiedenis en manifestaties. Deze tests kunnen ook nuttig zijn bij het controleren van de respons op de therapie. Metformineconcentraties kunnen nuttig zijn om de diagnose te bevestigen, maar deze test is doorgaans niet tijdig beschikbaar om klinische beslissingen aan het bed te begeleiden.
3. Wanneer moet dialyse worden gebruikt bij de behandeling van MALA?
   antwoord: metformine wordt voornamelijk geklaard door de nieren en MALA treedt vaak op bij nierfalen. Algemene richtlijnen voor het starten van de dialyse zijn de aanwezigheid van ernstige lactaatacidose met ph < 7,0 of lactaat hoger dan 20 mmol/l, shock, veranderde mentale toestand en falen van andere ondersteunende zorg.

conclusie van het geval

de patiënt werd opgenomen op de intensive care afdeling en werd krachtig gehydrateerd met een normale zoutoplossing om hypotensie met systolische bloeddruk te behandelen in de 80-90 mmHg ‘ s nachts. Acidose en melkzuurwaarden verdwenen in de volgende 24 uur en creatininewaarden bleven normaal. Ze werd ontslagen op dag 2 van het ziekenhuis nadat ze door de psychiatrie was vrijgesproken.