bij Advarra krijgen we vaak vragen over wat er precies aan de IRB moet worden gemeld. We begrijpen dat “meldbare gebeurtenissen” lastig kunnen zijn: sommige worden specifiek behandeld in de regelgeving; sommige worden behandeld in regelgevende richtsnoeren; en sommige worden overgelaten aan het beleid van individuele IRB’ s. In deze blog, zullen we een kijkje nemen op wat de regelgeving wel en niet zeggen over IRB rapportagevereisten en hoe Advarra heeft aangepakt een aantal van de ongedefinieerde “grijze gebieden.”

in 2009 heeft de FDA een guidance document on adverse events reporting aan IRB ‘ s uitgebracht, die bedoeld is om “de onderzoeksgemeenschap te helpen bij het interpreteren van de vereisten voor het indienen van rapporten van onverwachte problemen, waaronder meldingen van bepaalde bijwerkingen” aan de IRB.

voor onderzoek dat in het kader van een IND wordt uitgevoerd, staat in de leidraad:

• onderzoekers zijn verplicht om de opdrachtgever onmiddellijk te rapporteren over bijwerkingen die redelijkerwijs kunnen worden beschouwd als veroorzaakt door, of waarschijnlijk veroorzaakt door, het geneesmiddel. Als het schadelijke effect alarmerend is, moet de onderzoeker het schadelijke effect onmiddellijk melden” (21 CFR 312.64).
• Sponsors zijn specifiek verplicht om alle deelnemende onderzoekers (en FDA) in een schriftelijk IND-veiligheidsrapport in kennis te stellen van “elke ongewenste ervaring in verband met het gebruik van het geneesmiddel die zowel ernstig als onverwacht is” en “elke bevinding uit tests bij proefdieren die een significant risico voor menselijke proefpersonen suggereert” (21 CFR 312.32,).
  • en, meer in het algemeen, de opdrachtgevers zijn verplicht “elke deelnemende onderzoeker op de hoogte te houden van nieuwe waarnemingen die door de opdrachtgever worden ontdekt of aan de opdrachtgever worden gemeld met betrekking tot het geneesmiddel, in het bijzonder met betrekking tot bijwerkingen en veilig gebruik” (21 CFR 312.55).
• onderzoekers moeten onmiddellijk “alle onverwachte problemen met risico ‘ s voor mensen of anderen” rapporteren, met inbegrip van bijwerkingen die als onvoorziene problemen moeten worden beschouwd (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 en 21 CFR 312.66).

dus wat betekent dit in de praktijk?

• onderzoekers rapporteren aan de opdrachtgever: elke bijwerking waarvan is vastgesteld dat deze door (of waarschijnlijk door) het geneesmiddel wordt veroorzaakt.
• Sponsors rapporteren aan onderzoekers en FDA: alle bijwerkingen geassocieerd met het onderzoeksgeneesmiddel die zowel ernstig als onverwacht zijn, alsook alle bevindingen uit dieronderzoek die wijzen op een significant risico voor mensen.
  • Sponsors moeten de onderzoekers ook op de hoogte houden van alle nieuwe waarnemingen met betrekking tot het geneesmiddel, met name bijwerkingen en zorgen over veilig gebruik.
• onderzoekers rapporteren aan de IRB: Alle onvoorziene problemen met risico ‘ s voor mensen of anderen, inclusief ongewenste voorvallen die onverwachte problemen zijn.

de uitdaging: bepalen welke bijwerkingen als onvoorziene problemen moeten worden beschouwd die indiening bij de IRB rechtvaardigen. Afgezien van enkele ernstige, soms voorkomende bijwerkingen, die gewoonlijk als sterk gerelateerd aan de blootstelling aan het geneesmiddel worden beschouwd (bijv. Stevens Johnson syndroom, leverbeschadiging, anafylaxie), voldoen meldingen van eenmalige/geïsoleerde bijwerkingen doorgaans niet aan de criteria van een UAP.

FDA stelt in haar guidance Safety Reporting Requirements voor INDs en BA/BE Studies dat “de FDA van mening is dat de opdrachtgever beter gepositioneerd is dan de individuele onderzoeker om de algehele veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen, omdat de Opdrachtgever toegang heeft tot meldingen van ernstige ongewenste voorvallen van meerdere onderzoekslocaties en meerdere onderzoeken en in staat is deze rapporten samen te voegen en te analyseren. Bovendien is de sponsor meer vertrouwd met het werkingsmechanisme van de drug, klassegevolgen, en andere informatie. Om deze redenen moeten de onderzoekers alle ernstige ongewenste voorvallen onmiddellijk aan de opdrachtgever melden, ongeacht of de onderzoeker het voorval al dan niet geneesmiddelgerelateerd acht (21 CFR 312.64).”

Wat Is een onverwacht probleem met risico ‘ s voor mensen of anderen (UAP)?

een onverwacht probleem of UAP, dat alleen in de richtlijnen van de FDA wordt gedefinieerd, is:

• onverwacht (in termen van aard, ernst of frequentie) gezien de informatie in onderzoeksgerelateerde documenten en de kenmerken van de onderzochte populatie;
• gerelateerd Of mogelijk gerelateerd aan deelname aan het onderzoek; en
• suggereert dat het onderzoek proefpersonen of anderen een groter risico op schade oplevert dan voorheen bekend of erkend was.

Dit betekent dat een SAE die verwacht wordt, zoals vastgesteld in de studiedocumentatie, maar met een grotere frequentie of ernst optreedt, zoals bepaald door de beoordeling van de opdrachtgever, als een onverwacht probleem aan de IRB moet worden gemeld. Maar SAE ‘ s waarvan is vastgesteld dat ze geen verband houden met het onderzoek, of die rechtstreeks verband houden met de ziekte van de proefpersoonpopulatie, mogen niet worden ingediend bij de IRB. En voor SAE ‘ s waar de verwantschap nog niet is vastgesteld en verdere analyse vereist is, dient indiening bij de IRB pas plaats te vinden zodra is vastgesteld dat de SAE gerelateerd was aan het testartikel.

Per FDA is het belangrijk op te merken dat sommige gebeurtenissen die niet aan de criteria voor rapportage in een IND-veiligheidsrapport zouden voldoen, als onvoorziene problemen met risico ‘ s voor mensen zouden worden beschouwd (bijv. problemen met geïnformeerde toestemming of privacy, bepaalde ongewenste voorvallen die niet kunnen worden veroorzaakt door het onderzoeksgeneesmiddel, zoals voorvallen die zich voordoen voorafgaand aan de toediening van het testartikel als gevolg van een wash-outperiode of als gevolg van een screeningprocedure).”

bijwerkingen die op andere locaties voorkomen en aan elke onderzoeker worden verstrekt (zoals IND-veiligheidsrapporten of vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen ) mogen alleen aan de IRB worden voorgelegd nadat de opdrachtgever heeft geoordeeld dat de gebeurtenis(en) in feite voldoet (voldoen) aan de criteria van een onverwacht probleem. Voor multisite studies, zal de sponsor typisch een onverwacht probleem namens alle sites rapporteren.

Het is belangrijk op te merken dat onverwachte problemen gevolgen zullen hebben voor de uitvoering van het onderzoek, zoals een update van het protocol (bijvoorbeeld aanvullende veiligheidsmonitoring, updates van Insluitings – /uitsluitingscriteria, enz.), wijzigingen in de ICF en / of investigator ‘ s brochure, enz.

de IRB moet onmiddellijk op de hoogte worden gesteld van een UAP, maar niet later dan 2 weken of 10 werkdagen na het tijdstip van identificatie.

At Advarra, wanneer veiligheidsrapporten of veiligheidsrapporten die niet voldoen aan de UAP-criteria bij de IRB worden ingediend, ontvangt de indienende partij alleen een ontvangstbevestiging. Het item zal niet door de IRB worden beoordeeld. Wanneer deze items worden ingediend door een sponsor of CRO, Advarra ‘ s standaard proces is om een bevestiging van ontvangst te genereren om alle open sites, hoewel sponsors/CROs kan opt-out van dit proces.