Terwijl de secundaire infecties met bacteriële, virale, en andere ziekteverwekkers zijn goed beschreven verschijnselen in influenza, SARS, MERS, en andere respiratoire virale ziekten, gegevens over superinfections/coinfections in COVID-19 longontsteking beperkt zijn en nog steeds in opkomst. De relatief hoge incidentie van ernstige infecties en mortaliteit in COVID-19 wordt deels toegeschreven aan secundaire infecties, naast een gebrek aan natuurlijke immuniteit en virale replicatie in de onderste luchtwegen, wat leidt tot ernstig longletsel en acuut respiratoir distress syndrome. Met name is er een wens om invasieve diagnostische procedures zoals bronchoscopie en radiologische beeldvorming zoals computertomografie (CT) te vermijden, om aerosol-genererende procedures en blootstelling van de gezondheidswerker te minimaliseren. Dit heeft geleid tot een enigszins unieke diagnostische uitdaging in het beoordelen en beheren van secundaire infecties in deze populatie in vergelijking met andere respiratoire virale ziekten.

Hier geven we een kort overzicht van de huidige kennis en ervaring met betrekking tot secundaire infecties in COVID-19, om zorgverleners te helpen bij het nemen van kritische behandelingsbeslissingen bij gehospitaliseerde en/of ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-infectie.

We zullen updates verstrekken zodra nieuwe gegevens en klinische ervaring beschikbaar komen.

belangrijke punten

hoewel de gegevens beperkt zijn, nog steeds in opkomst zijn, en voornamelijk uit internationale ervaring, merken we de volgende trends op:

• secundaire infecties komen naar verluidt vaak voor bij gehospitaliseerde, ernstig zieke covid-19-patiënten, die tussen ~10% -30% van de gevallen omvatten met een veel hogere frequentie in de IC-omgeving.
• patiënten met een ernstige ziekte hebben een veel grotere kans (10x) op secundaire bacteriële/schimmelinfecties dan virale (2x).
• IC-patiënten met langdurige ziekte / intubatie hebben frequentere detectie van Multidrugresistente gramnegatieve pathogenen, waarschijnlijk als gevolg van in het ziekenhuis verworven infecties.
• Coinfecties bij COVID-19, met name bij andere seizoensgebonden respiratoire virussen, komen zeer vaak voor en worden weerspiegeld in seropositiviteitspercentages tot 80% en PCR-positiviteit van ~20%; Deze lijken niet boven de achtergrondniveaus van respiratoire virale infecties te liggen bij niet-COVID-19 patiënten die respiratoire symptomen vertonen.
• ziekte van COVID-19 bij kinderen lijkt minder ernstig te zijn, wat kan wijzen op onderliggende verschillen in immunologie of biologie; niettemin kan tot 6% van de pediatrische gevallen van COVID-19 ernstig/kritisch zijn.

definities

volgens de CDC is een superinfectie een “infectie na een eerdere infectie, vooral wanneer deze wordt veroorzaakt door micro-organismen die resistent zijn of resistent zijn geworden tegen de eerder gebruikte antibiotica”, terwijl een co-infectie een infectie is die gelijktijdig met de initiële infectie optreedt. Het verschil is tijdelijk: coinfecties gelijktijdig optreden, terwijl superinfecties ontwikkelen na de eerste infectie. Hoewel de twee termen door elkaar worden gebruikt in de medische literatuur en de klinische praktijk, en al dan niet dezelfde sets pathogenen kunnen betrekken, zijn ze in feite verschillende klinische entiteiten.

superinfecties en coinfecties komen vaak voor bij virale aandoeningen aan de luchtwegen.

Studies hebben aangetoond dat tot 65% van de in het laboratorium bevestigde gevallen van influenza-infectie wordt gecompliceerd door bacteriële co/superinfecties met een meerderheid tussen 11% en 35% in een meta-analyse. Secundaire infecties na respiratoire virale ziekten hebben meestal betrekking op de onderste luchtwegen, met Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, en Staphylococcus aureus zijn de meest gemelde pathogenen.

superinfecties en coinfecties kunnen de pathogenese versterken, waardoor de morbiditeit en mortaliteit van virale infecties toeneemt.

in feite werd aangenomen dat de meerderheid van de sterfgevallen in verband met de Spaanse influenzapandemie van 1918 niet veroorzaakt werd door het H1N1-virus zelf, maar eerder door secundaire bacteriële pneumonie. Bacteriële superinfectie werd ook geassocieerd met de hogere morbiditeit en mortaliteit tijdens de grieppandemieën van 1957, 1968 en 2009. Tijdens de pandemie van de varkensgriep in 2009 werden bijvoorbeeld bij 29% -55% van de sterfgevallen bacteriële superinfecties geïdentificeerd. Cytokine storm, of hypercytokinemie, beschrijft hyperactivatie van het immuunsysteem dat kan worden veroorzaakt of verergerd door secundaire infecties. Dit kan leiden tot verwoestende en onherstelbare vernietiging van longweefsel als pro-inflammatoire cytokines schade aan de longblaasjes, kleine zakjes in de longen verantwoordelijk voor gasuitwisseling en oxygenatie.

superinfecties en Coinfecties zijn moeilijk te diagnosticeren

diagnose van secundaire bacteriële infecties vereist meestal het testen van monsters verkregen door slijm slijm slijm/inductie, nasofaryngeale/orofaryngeale swabs van respiratoire passages, bronchoscopie, thoracentese en / of longweefselbiopsie. Conventionele diagnostische tests hebben een slechte gevoeligheid bij het identificeren van de etiologische organismen verantwoordelijk voor luchtweginfecties. In een overzicht van 5.025 gevallen van gemeenschap-verworven bacteriële pneumonie uit FDA records van 1996-2007, slechts 44,7% van de gevallen had een ziekteverwekker geïdentificeerd. Zelfs wanneer conventionele cultuur-gebaseerde methoden worden gecombineerd met nieuwere Moleculaire technieken zoals multiplex PCR en urine antigeen testen, 62% van gehospitaliseerde patiënten met longontsteking blijven zonder een microbiologische diagnose .

preliminaire studies en anekdotisch bewijs uit zwaar belaste covid-19 gebieden overzee wijzen erop dat superinfecties vaak voorkomen, vooral in ernstige gevallen. Een studie die voorspellers van mortaliteit analyseerde Onder 150 covid-19 gevallen in Wuhan meldde dat van de 68 sterfgevallen 11/68 (16%) secundaire infecties hadden, hoewel verdere details niet werden verstrekt. In een ander Wuhan-onderzoek bij 41 patiënten waren secundaire infecties (gedefinieerd als positieve respiratoire of bloedcultuur samen met Compatibel klinisch syndroom) een gemelde complicatie bij 31% van de patiënten op de intensive care en bij 10% van de patiënten in het algemeen. In een kort rapport waarin de kenmerken van 3.200 covid-19-gerelateerde sterfgevallen uit talrijke regio ‘ s van Italië werden beschreven, werd “superinfectie in 8,5%” van de gevallen gemeld, maar werden geen verdere details verstrekt.

een uitgebreide beoordeling van 221 patiënten met SARS-CoV-2 pneumonie die zijn opgenomen in het Zhongnan ziekenhuis in Wuhan, geeft inzichtelijke, maar enigszins onduidelijke informatie. In onze interpretatie, 57/221 (25,8%) patiënten werden gemeld coinfecties te hebben, waarvan we aannemen dat secundaire infecties die aanwezig waren bij de opname waren. De meerderheid hiervan was viraal (57,9% of 33/57) in tegenstelling tot bacterieel (29,8% of 17/57) of schimmel (12,3% of 7/57) zoals weergegeven in Figuur 1. Negentien patiënten (8,6%) ontwikkelden naar verluidt nosocomiale infecties tijdens ziekenhuisopname. De reeks omvatte 55 ernstige / 166 niet-ernstige gevallen. Met name patiënten met een ernstige ziekte hadden 10 keer meer kans op superinfecties met bacteriën of schimmels dan niet-ernstige gevallen, en twee keer meer kans op virale superinfecties.

in het bijzonder was er bij covid-19 IC-gevallen in het Zhongnan-ziekenhuis een hoge gemelde frequentie van secundaire infecties met carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, in het bijzonder bij IC-sterfgevallen (55,6% of 5/9) versus IC-patiënten die uiteindelijk naar de afdeling werden overgebracht (17,4% of 4/23). Een enkel geval van secundaire infectie met zowel A. baumannii als Klebsiella pneumoniae werd ook gemeld in een overzicht van 99 patiënten die werden opgenomen in het Wuhan Jinyintan ziekenhuis. Een soortgelijke bevinding werd gemeld in een kleine reeks van vijf gevallen die werden toegelaten tot Franse ziekenhuizen, allen bezoekers uit China, waar een enkel geval van ernstige ziekte met ARDS en multi-orgaan falen groeide A. baumannii en Aspergillus flavus endotracheale culturen. Hoewel de steekproefomvang beperkt was, suggereren deze bevindingen nosocomiale overdracht van ziekenhuisorganismen bij ernstig slecht geventileerde patiënten en/of endogene kolonisatie met flora die antimicrobiële resistentie herbergt. Dit komt overeen met meldingen van sterk multidrug-resistente organismen die circuleren in Zuid-en Zuidoost-Azië. Zorgverleners die bezorgd zijn over secundaire infecties in ernstige gevallen van COVID-19 dienen institutionele antibiogrammen te raadplegen en/of lokale geneesmiddelenresistentie en epidemiologische ziekenhuispatronen te overwegen bij het selecteren van empirische regimes, met name gericht op gramnegatieve, nosocomiale en/of opportunistische pathogenen.

recente beperkte observaties wijzen erop dat co-infecties bij covid-19-patiënten vaker viraal dan bacterieel zijn, en het aantal virale co-infecties bij ziekte van COVID-19 komt overeen met wat bij andere virale aandoeningen aan de luchtwegen is waargenomen.

een onderzoek met 30 covid-19-patiënten in Qingdao (Provincie Shandong, Noordoost-China) suggereerde een hoog percentage co-infecties met andere respiratoire pathogenen gebaseerd op serum IgM-antilichaamdetectie. Dit antilichaampanel was beperkt tot negen respiratoire pathogenen (waaronder influenza A/B, parainfluenzavirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) en het venster van IgM-positiviteit met betrekking tot elk van deze pathogenen was niet gedefinieerd, mogelijk als gevolg van infectie in het recente verleden. Op voorwaarde van deze beperkingen vertoonden 24 (80%) van deze patiënten bewijs van co-infectie met ten minste één respiratoire pathogeen; de meest gedetecteerde Co-pathogenen waren influenza A (60%) en influenza B (53%), gevolgd door M. pneumoniae (23%) en L. pneumophila (20%).

recente gegevens uit ons ziekenhuis in Stanford ondersteunen hoge percentages co-infecties onder COVID-19 patiënten in Noord-Californië. Van de 1.217 monsters van symptomatische patiënten uit meerdere locaties in Noord-Californië getest op SARS-CoV-2 en andere respiratoire pathogenen:

• 116 (9,5%) testten positief voor SARS-CoV-2 en 1.101 (90,5%) testten negatief
• 318 (26,1%) waren positief voor andere respiratoire virussen door multiplex PCR-test
• 24/116 (20.7%) van SARS-CoV-2-positieve gevallen had een respiratoire co-infectie, vergeleken met 294/1. 101 (26,7%) van SARS-CoV-2-negatieve gevallen

statistisch was er geen verschil in het aantal respiratoire co-infecties in vergelijking met SARS-CoV-2 en niet-SARS-CoV-2 gevallen.

daarentegen werd in een brief met een beschrijving van de klinische ervaring in Shenzhen (Provincie Guangdong, Zuidoost-China) opgemerkt dat in een groep van 186 symptomatische patiënten die werden opgenomen in het Ziekenhuis van Shenzhen, 92 patiënten positief testten op SARS-COV-2 en van deze patiënten werd slechts 3,2% gecoïnfecteerd met andere respiratoire pathogenen bepaald door multiplex PCR-testen van respiratoire monsters.

hoewel het moeilijk is betrouwbare schattingen van co-infecties te bepalen, hebben de meeste beschikbare gegevens consistent aangetoond dat virale respiratoire co-infecties met SARS-CoV-2 vaak voorkomen en vaker voorkomen dan bacteriële of schimmelinfecties, wat wordt verwacht gezien de omvang van co-circulerende seizoensgebonden respiratoire pathogenen tijdens de huidige covid-19-pandemie.

pediatrische patiënten

historisch gezien waren kinderen kwetsbare populaties tijdens pandemieën zoals H1N1 influenza. Uit nieuw bewijsmateriaal blijkt echter dat kinderen een lager percentage SARS-CoV-2-infecties hebben en over het algemeen minder ernstige ziekten ervaren, ondanks het hoge percentage respiratoire co-infecties. Een studie bij 20 pediatrische patiënten in Wuhan meldde dat 40% respiratoire co-infecties had. Met name waren de meest voorkomende pathogenen Mycoplasma (20%), gevolgd door influenza B (10%) en influenza A, respiratoir syncytieel virus en cytomegalovirus (elk 5%).

ondanks het hoge aantal respiratoire co-infecties hebben kinderen met COVID-19 meestal lichte of geen symptomen. Het CDC rapporteerde onlangs gegevens van 2.572 door laboratorium bevestigde covid-19 gevallen bij kinderen <18 jaar, waarbij lagere percentages symptomatische ziekten werden vastgesteld in vergelijking met volwassenen (73% Versus 93%), evenals lagere percentages ziekenhuisopname (5,7% versus 10%). Toch dient te worden benadrukt dat ernstige en/of kritieke ziekten nog steeds voorkomen in deze leeftijdsgroep.

Deze bevindingen zijn consistent met een studie met meer dan 2.000 pediatrische patiënten uit meerdere regio ‘ s van China, waaronder 731 laboratorium bevestigde gevallen van SARS-CoV-2 en 1.412 vermoede gevallen, waarbij meer dan 90% van de patiënten geclassificeerd werd als asymptomatische, lichte of matige ziekte. Slechts 6% van de gevallen werd als ernstig of kritisch beschouwd, tegenover 19% van de gevallen bij volwassenen.”er kunnen een aantal redenen zijn,” zei Bonnie Maldonado, MD, hoogleraar pediatrische infectieziekten aan Stanford en voorzitter van de American Association of Pediatrics’ Committee on Infectious Diseases, in verwijzing naar waarom kinderen minder ernstige symptomen ervaren. “Het is mogelijk dat de receptor voor het virus niet in dezelfde configuratie is bij kinderen als volwassenen. Het is mogelijk dat er gewoon meer volwassenen waren die werden getest omdat dat de focus was. Er zijn echter andere studies uitgevoerd bij zwangere vrouwen en kinderen die niet zo ‘ n ernstige ziekte hadden.”

een andere mogelijke verklaring is immunologisch, volgens Zhengde Xie, een clinicus bij China ‘ s National Clinical Research Center for Respiratory Diseases. Het is mogelijk dat het onvolgroeide immuunsysteem van kinderen niet zo sterk of ernstig reageert op SARS-CoV-2-infectie als volwassenen. Dit fenomeen kan een primaire Epstein-Barr virusinfectie nabootsen, die typisch dramatische en langdurige ziekte (infectieuze mononucleosis) veroorzaakt bij oudere kinderen en jongvolwassenen, maar slechts lichte symptomen bij immunocompetente jonge kinderen.

wij stellen het op prijs dat u hieronder uw opmerkingen en klinische ervaringen/indrukken deelt.Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur en Noah Magbual zijn studenten geneeskunde aan Stanford University. Sudeb Dalai, MD, PhD, is een arts-wetenschapper gespecialiseerd in infectieziekten aan Stanford en de Palo Alto Medical Foundation, en dient als medisch directeur bij Karius, het ontwikkelen van genoom-gebaseerde diagnostiek voor infectieziekten.