ondanks de vooruitgang in de technologie en talrijke klinische studies, blijft de keuze van welke revascularisatiestrategie het beste is voor patiënten met Lad-ziekte (left anterior descending coronary artery) controversieel. Bypass chirurgie biedt het meeste voordeel bij patiënten met proximale lad stenoses die arteriële revascularisatie met een borstslagader conduit krijgen.1-5 percutane interventie is niet in overeenstemming met de resultaten verkregen met bypass chirurgie, voornamelijk als gevolg van significante vereisten voor herhaalde revascularisatie procedures vanwege restenose.6-8 onlangs is aangetoond dat sirolimus-eluting stents restenose dramatisch verminderen.9,10 deze vermindering van restenose kan de “herinterventie gap” genoeg hebben verkleind om het grote voordeel van bypass chirurgie voor de behandeling van de ziekte van LAD te elimineren. Het doel van deze studie was het bepalen van de klinische uitkomst na percutane interventie van de jongen met sirolimus-eluterende stents.

methoden

onderzoeksopzet en geschiktheid van de patiënt

deze analyse was samengesteld uit patiënten uit een studie met sirolimus-Eluterende ballon-uitbreidbare Stents bij de behandeling van patiënten met de novo inheemse coronaire laesies (de SIRIUS-studie).10 kort, SIRIUS was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek uitgevoerd op 53 onderzoekslocaties en voldeed aan de Verklaring van Helsinki met betrekking tot onderzoek bij mensen. Het werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en de Institutional Review Board in elk deelnemend centrum. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.

patiënten kwamen in aanmerking als zij een voorgeschiedenis hadden van stabiele of instabiele angina en tekenen van myocardiale ischemie. Daarnaast moesten patiënten een enkele De novo target laesie hebben in een inheemse coronaire arterie met een stenose van 51% tot 99% diameter en een lengte van 15 tot 30 mm (visuele angiografische schattingen). Patiënten werden uitgesloten voor recent myocardinfarct (binnen 48 uur), linkerventrikelejectiefractie <25%, of doellaesies op een linker hoofd -, ostiaal-of bifurcatielocatie. Trombotische en ernstig verkalkte laesies werden eveneens uitgesloten. Patiënten konden tijdens de indexprocedure niet behandeld worden met laesies zonder doel in hetzelfde of een ander coronair vaatstelsel.

geschikte patiënten werden op een 1:1 dubbelblinde manier gerandomiseerd naar sirolimus-eluting of standaard stents (BX Velocity, Cordis Corp) met behulp van een interactief stem randomisatiesysteem.

alle patiënten kregen een oplaaddosis van 300 tot 375 mg clopidogrel en vervolgens 75 mg/dag gedurende 3 maanden naast 325 mg/dag aspirine. Laesies werden behandeld met behulp van standaard interventionele technieken. Ballonvoorbereiding werd verplicht gesteld voordat de stent werd geplaatst. Stenttoewijzing werd verblind voor zowel de arts als de patiënt. De sirolimus-eluting en standaard stents waren beschikbaar in lengtes van 8 en 18 mm en in diameters van 2,5, 3,0 en 3,5 mm. Ze waren identiek in uiterlijk. De sirolimus-eluterende stent bevat 140 µg sirolimus per vierkante centimeter stentoppervlak binnen een 5 tot 10 µm dikke copolymeermatrix die ontworpen is om ≈80% van de totale sirolimus dosis in 30 dagen af te geven. Postdilatie werd toegestaan om angiografische inzet te optimaliseren. Tijdens de procedure werden intraveneuze heparinebolussen toegediend. Het gebruik van intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa-remmers werd door de gebruiker beoordeeld.

gegevensverzameling, Follow-Up en Kernlaboratoriumanalyses

klinische follow-up werd verkregen bij alle patiënten op 30, 90, 180, 270 en 360 dagen. Alle gegevens werden ingediend bij een data coordinating center (CDAC / Harvard Clinical Research Institute, Harvard Medical School). Alle klinische eindpunten werden beoordeeld door een onafhankelijk en geblindeerd Comité voor klinische voorvallen. Een aparte data Safety Monitoring Board heeft alle gegevens periodiek onderzocht om mogelijke veiligheidsproblemen vast te stellen.

coronaire angiogrammen werden verkregen bij aanvang en na voltooiing van de stent-procedure. Van de patiënten met Lad-laesies waren er 178 patiënten in de blote-metaalarm en 175 patiënten in de sirolimus stent-arm die een verplichte angiografische follow-up kregen na 240 dagen. Angiogrammen werden geanalyseerd in het angiographic core laboratory (Brigham And Women ‘ s Angiographic Core Laboratory) met behulp van een computer-based systeem (Medis). De proximale LAD werd gedefinieerd als het vat tussen de circumflex opstijgen en de eerste grote septum of diagonale tak. Kwantitatieve angiografische metingen van de doellaesie werden uitgevoerd in de zone “in-stent” (alleen het stented segment) en in de zone “in-segment” (het stented segment evenals de marges 5 mm proximaal en distaal aan de stent). Binaire restenose werd gedefinieerd als een>50% diameterstenose van de doellaesie. Laat lumenverlies werd gedefinieerd als het verschil tussen de minimale lumendiameter bij het voltooien van de stent-procedure en tijdens de follow-up.

intravasculaire echografieonderzoeken werden uitgevoerd in een subgroep van 125 opeenvolgende patiënten van 17 onderzoeksplaatsen tijdens de indexprocedure en opnieuw tijdens de angiografische follow-up van 8 maanden. Kwantitatieve bepalingen van de vaten, stent en lumengebieden en-volumes werden uitgevoerd door het intravasculaire ultrasound core laboratory (Cardiovascular Core Analysis Laboratory).

Studieeindpunten

het primaire eindpunt was falen van het doelvat, gedefinieerd als hartdood, myocardinfarct met Q-golf en niet–Q-golf, of revascularisatie van het doelvat (CABG of herhaalde PTCA) na 360 dagen. Secundaire klinische eindpunten omvatten mortaliteit ongeacht de oorzaak, doellaesie revascularisatie (TLR) (klinisch gedreven CABG of herhaalde PTCA vanwege restenose of sluiting van de doellaesie) en stenttrombose. Alle belangrijke bijwerkingen (MACE) werden vastgesteld voor in het ziekenhuis, buiten het ziekenhuis en cumulatief gedurende 360 dagen na plaatsing van de stent. MACE werd gedefinieerd als overlijden door alle oorzaken, myocardinfarct en TLR.

statistische analyse

de verschillen in de behandelingsgroep werden geëvalueerd met de T-test van de Student voor continue variabelen en de exacte test van χ2 of Fisher (indien van toepassing) voor binaire eindpunten. Er werden ook meerdere lineaire en logistieke regressieanalyses uitgevoerd.

het optreden van event-free target vessel failure tijdens de 360-dagen follow-up periode werd geanalyseerd door gebruik te maken van Kaplan-Meier plots met de log-rank test. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het sas-systeem (versie 8e) en de gerapporteerde waarschijnlijkheidswaarden waren tweezijdig.

resultaten

tussen februari 2001 en augustus 2001 werden 459 patiënten met Lad-laesies willekeurig toegewezen om ofwel de sirolimus-eluting stents (234 patiënten) of standaard blank-metalen stents (225 patiënten) te krijgen. Klinische en laesiekenmerken worden weergegeven in Tabel 1. De groepen kwamen goed overeen, zonder significante verschillen in cardiale risicofactoren, anginaklasse, laesieverdeling of laesiecomplexiteit. In totaal 72.3% van de patiënten waren mannen, met een gemiddelde leeftijd van 61,3 jaar. De prevalentie van hyperlipidemie, hypertensie en diabetes was respectievelijk 71,2%, 64,4% en 25,1%. De meeste laesies waren tubulaire type B laesies (69,7%) met een gemiddelde diameter van 2,73 mm en een gemiddelde lengte van 14,0 mm. er waren 29,3% laesies in de proximale LAD en 66,2% in de Midden-LAD.

Procedurele Kenmerken

De laesies in beide groepen werden behandeld op dezelfde wijze. Stenting was succesvol bij alle patiënten. De gemiddelde lengte van de stent was 20,7 mm, wat een lengte–laesieverhouding van de stent van 1,6 voor beide groepen opleverde. Glycoproteïne IIb / IIIa-remmers werden aan 64% van de patiënten gegeven naar goeddunken van de operator.

angiografische resultaten

angiografische gegevens na 8 maanden waren beschikbaar voor 84,0% (147/175) van de patiënten in de sirolimus stent-arm en 83,7% (149/178) van de patiënten in de kale-metalen stent-arm, toegewezen aan verplichte angiografische follow-up. De laesieafmetingen bij aanvang waren vergelijkbaar (Tabel 2). Postprocedure in-stent en in-segment minimale luminale diameter en percentage diameter stenose waren vergelijkbaar bij baseline; echter, na 8 maanden follow-up, waren de resultaten significant gunstig voor de sirolimus stent patiënten (figuur 1). Late loss in-stent (0,2 versus 1,04 mm) en in-segment (0,26 versus 0,81 mm) waren ook significant lager in de sirolimus stent-arm (P<0,001 voor elke vergelijking).

Univariate analyse identificeerde de postprocedurereferentiediameter en de postprocedurein-stent minimale luminale diameter als voorspellers van TLR en falen van het doelvat. Multivariate analyse bevestigde alleen dat de postprocedurereferentievatdiameter onafhankelijk predictief is voor deze klinische eindpunten (P=0,0005).

intravasculaire echografie evaluatie

intravasculaire echografie gegevens na 8 maanden waren beschikbaar voor 79 van de 125 patiënten toegewezen aan de intravasculaire echografie cohort (48 patiënten in de sirolimus-arm en 31 patiënten in de controlestent-arm). De uitgangswaarden voor intravasculaire ultrasound waren niet verschillend tussen sirolimus-eluting en controlestents. Na 8 maanden waren het bloedvat-en stentvolume vergelijkbaar, maar de sirolimusgroep vertoonde een toename in het gemiddelde luminale gebied (6,8 versus 4,7 mm2; P<0.001) en een afname in neointimale hyperplasie gebied (0,5 versus 2,6 mm2) en neointimale hyperplasie volume (2,8 versus 67 mm3) (P<0,001 voor elke vergelijking).

klinische resultaten

hoewel de voorvallen in het ziekenhuis vergelijkbaar waren in beide groepen, was er een significante afname van 59% in het gecombineerde eindpunt van overlijden door alle oorzaken, myocardinfarct en TLR (MACE) na 1 jaar bij de sirolimus stent patiënten (9,8% versus 24,9%; relatief risico, 0,39; 95% BI, 0,26 tot 0,61; P<0,001; tabel 3). De afname in MACE werd voornamelijk veroorzaakt door een significante daling van 74% in TLR en een daling van 55% in target vessel failure voor sirolimus stent patiënten. Proximale lad sirolimus-stented patiënten vertoonden een vergelijkbare trend, met een afname van 50% in dit gecombineerde eindpunt van overlijden ongeacht de oorzaak, myocardinfarct en TLR (MACE) vergeleken met controlepatiënten (10,4% versus 20,6%, p=NS). Kaplan-Meier event-free survival is weergegeven in Figuur 2.

discussie

bij patiënten met één LAD-stenose vonden we dat implantatie van sirolimus-eluterende stents, vergeleken met stents met blote metalen, neointimale hyperplasie, angiografische restenose en klinische voorvallen na 12 maanden vermindert zonder additionele bijwerkingen. De laesie types en lengtes aanwezig in deze studie zijn representatief voor laesies gevonden in de dagelijkse praktijk. Dit wordt ondersteund door de controle kale-metaal restenosis percentage van 41%, die consistent is met angiografische restenosis percentages van 19% tot 44% gevonden in de literatuur van LAD interventie.11-16 hoewel ostiale, meervoudige en bifurcatielaesies werden uitgesloten, blijft de 2% binaire in-stent restenose die in onze studie werd gezien indrukwekkend en klinisch relevant.

onze studie vond ook significant voordeel bij proximale lad-laesies, waarvan bekend is dat ze een verhoogd risico hebben op restenose.17-19 in dit onderzoek werden voor alle lad-laesies 9,8% FOELIECIJFERS en 10.4% voor proximale lad-laesies ondanks binaire restenosispercentages van respectievelijk 2% en 0%. Deze discrepantie is ook aangetoond in andere drug-eluting stent trials. Hoewel sommige van deze gebeurtenissen het gevolg kunnen zijn van de novo laesies of progressieve ziekte, was de overgrote meerderheid in onze studie het resultaat van proximale in-segment restenose, die hoogstwaarschijnlijk een “geografische misser” vertegenwoordigt tussen de predilatieballon en het gestent segment. Als zodanig is het mogelijk dat met preciezere stents, het gebruik van langere stents, het gebruik van kortere ballonnen, en misschien het gebruik van minder predilatie, betere resultaten in de toekomst haalbaar zullen zijn.

behandeling van proximale lad stenoses blijft controversieel. Eerdere studies die geïsoleerde mammacy bypass chirurgie vergelijken met ballonangioplastiek hebben vergelijkbare overlevingspercentages gedocumenteerd, maar lagere herinterventiepercentages ten gunste van chirurgie.Hoewel stenting de noodzaak voor herhaalde procedures heeft verminderd, waardoor de “herinterventiekloof” tussen percutane en chirurgische revascularisatie is verminderd, heeft chirurgie een verminderde behoefte aan herhaalde procedures blijven aantonen.7,8

een recente studie gerandomiseerde patiënten met geïsoleerde proximale lad stenose naar een stenting met blote metalen stenting versus minimaal invasieve interne borstarterieimplantatie.De gerapporteerde baseline kenmerken waren vergelijkbaar met die van onze patiënten (gemiddelde leeftijd, 62 jaar; 29% diabetici; gemiddelde ejectiefractie, 63%; en 60% type B laesies). Patiënten met stent kregen gemiddeld 15 mm stent en hadden een referentiediameter van 3,03 mm. na 6 maanden follow-up hadden patiënten die waren gerandomiseerd naar een operatie minder behoefte aan herinterventie (8% versus 29%, P<0,003) maar geen verschillen in overlijden of myocardinfarct. Hun gecombineerde eindpuntratio van overlijden, myocardinfarct en TLR van 15% voor operatiepatiënten is gunstig vergeleken met ons met sirolimus behandelde proximale LAD-percentage van 10,4%. Hun chirurgisch behandelde TLR-percentage van 8% is ook vergelijkbaar met ons TLR-percentage van 9% (Tabel 4). Zo kan de sirolimus-eluting stents de “herinterventie kloof” tussen de chirurgische en katheter-gebaseerde interventie voor geïsoleerde proximale lad stenose hebben geëlimineerd. Of deze resultaten zullen worden gedupliceerd in gerandomiseerde klinische studies, bij patiënten met multivessel ziekte, en over een periode langer dan 1 jaar is niet bekend.

beperkingen

hoewel de resultaten van deze subgroepanalyse consistent zijn met de algemene bevindingen van het SIRIUS-onderzoek en worden ondersteund door een hoge mate van statistische significantie, was dit een retrospectieve studie. Ook verhoogde het gebruik van verplichte angiografische follow-up bij de meerderheid van de patiënten hoogstwaarschijnlijk de klinische eindpunten van TLR, revascularisatie van het doelvat en falen van het doelvat door de kans op revascularisatie voor patiënten met borderline symptomen en matige angiografische restenose te verhogen. Over het algemeen zou deze vooringenomenheid beide armen van een proces gelijkelijk beïnvloeden. Echter, gezien het feit dat de bloot-metalen stent-arm veel meer neointimale hyperplasie had en dus veel meer borderline restenotische laesies, is het mogelijk dat er meer angiografisch gedreven revascularisatie was in deze groep dan in de sirolimus stent-groep.

conclusies

We hebben aangetoond dat lad-interventie met sirolimus-eluterende stents angiografische restenose en klinische voorvallen significant vermindert in vergelijking met stents met blote metalen. Het lage percentage herhaalde revascularisatie is gunstig vergeleken met eerdere meldingen van patiënten die een bypass-operatie ondergaan voor de ziekte van LAD. Implantatie van Sirolimus stent bij patiënten met LAD-stenoses kan langdurige resultaten opleveren die vergelijkbaar zijn met die van een bypass-operatie.

voetnoten