introductie

schildklierziekte en de complicaties ervan zijn erkend als een van de belangrijkste economische lasten en sociale problemen over de hele wereld, vooral in ontwikkelingslanden. Pretibieel myxoedeem (PTM; ook wel schildklier dermopathie, gelokaliseerd myxoedeem, of infiltratieve dermopathie) is een zeldzame manifestatie van auto-immune schildklierziekte. Het komt vaak voor bij de ziekte van Graves (GD) met een incidentie van 0,5% -4,3%,1 een oorzaak van hyperthyreoïdie. GD wordt gekenmerkt door drie belangrijke specifiek extrathyroidale manifestaties: PTM, Graves’ oftalmopathie (GO), en schildklier acropachie.2,3 PTM komt ook voor bij patiënten met primaire hypothyreoïdie en Hashimoto ‘ s thyroïditis (HT). Interessant is dat PTM is gemeld, maar zeer zelden, bij patiënten met geen vroegere of huidige schildklierdisfunctie. Gekenmerkt met omschreven gelokaliseerde myxoedeem en verdikking van de huid,4,5 PTM is een vorm van diffuse mucinose waarin er een accumulatie van overtollige glycosaminoglycanen in de dermis en subcutis van de huid. Glycosaminoglycanen, ook wel mucopolysacchariden genoemd, zijn complexe koolhydraten die belangrijk zijn voor weefselhydratatie en smering. Het belangrijkste glycosaminoglycaan in pretibiële myxoedema is hyaluronzuur, dat door cellen wordt gemaakt genoemd de fibroblasten. De gemeenschappelijkste huidige letsels van PTM zijn niet-het kuiltjes maken in oedeem en plaque vormen. Nodulaire pretibiële dermopathie en elephantiasis vormen komen meestal voor in ernstige gevallen.6,7

het vaak voorkomende klinische symptoom en teken van PTM is invasieve huidlaesie op de schenen (pretibiële gebieden), acrotarsium en teen. PTM is ook gemeld, maar veel minder dan, voor te komen op de bovenste ledematen, met name in gebieden blootgesteld aan herhaalde trauma, chirurgische littekens, vaccinatie plaatsen, en brandwonden.8-10 bovendien zijn bil knobbeltjes en ureteraal myxoedeem gemeld bij patiënten met GD.11,12 PTM patiënten met een milde aandoening zijn meestal asymptomatisch, maar ernstige gevallen kunnen functionele problemen veroorzaken, zoals moeite met het aankleden en dragen van sokken en schoenen. Slechts weinig patiënten konden pijnlijke, jeukende en hyperpigmentatie voorwaarden hebben.6,13 in sommige gevallen zijn beknelde neuropathie en zelfs een daling van de voet gemeld.14 Het is verbazingwekkend dat PTM zich kan vermommen als een veneuze beenzweer, zodat PTM onvoldoende wordt erkend omdat beide een vergelijkbare klinische presentatie hebben.Ondertussen kan het bij oudere patiënten met ernstige aandoeningen en bijkomende ziekten de lichaamsbalans of zelfs de ambulante functie beïnvloeden.De kwaliteit van leven van de betrokken patiënten is duidelijk aangetast, en therapeutische aanpak is noodzakelijk en dringend.4,5,13,17,18

een groot aantal therapeutische benaderingen zijn voorgesteld om processen van PTM te voorkomen en de klinische symptomen te verlichten. Compressiekousen en intermitterende pomp zijn gebruikt voor patiënten met lymfoedeem.6,19 volledige decompressieve fysiotherapie en gegradueerde drukverband kunnen ook nuttig zijn in ernstige gevallen zoals vormen van elephantiasis.6,20 chirurgische excisie werd niet aanbevolen vanwege de mogelijkheid van chirurgische trauma-gerelateerde verergering.Plasmaferese en cytotoxische therapie zijn geprobeerd, maar de werkzaamheid van deze behandelingen bij PTM is niet duidelijk. Systemische corticosteroïden nut moet worden vermeden als gevolg van ongewenste bijwerkingen, behalve in GO. Intralesional of topische corticosteroid therapie is momenteel de belangrijkste therapeutische methode in de behandeling van PTM.Vroege toediening van corticosteroïden kan secundaire processen zoals fibrose en lymfatische obstructie voorkomen.23,24 de externe toepassing van fluocinoloneacetonide, clobetasolpropionaat, en triamcinoloneroom zou nuttig kunnen zijn.3,6 Intralesional veelvoudige injecties van een oplossing van dexamethasone, lidocaïne, en zoutoplossing worden ook gemeld om in significante resoluties te resulteren.Hoewel de lokale corticosteroïdtherapie een bepaald curatief effect heeft op de behandeling van PTM, zijn het slechte responspercentage, het hoge recidiefpercentage en de bijwerkingen ervan nog steeds enorme problemen.Daarom was de sleutel tot de behandeling van PTM hoe een geschikt glucocorticoïd te kiezen om het therapeutische effect te verhogen en recidief te voorkomen. In dit onderzoek werd samengestelde betamethason met intralesionale injectie toegepast bij PTM-patiënten om het remissiepercentage en het recidiefpercentage te certificeren.

patiënten en methoden

patiënten

in totaal werden 32 patiënten met PTM (12 mannen en 20 Vrouwen) willekeurig in het onderzoek opgenomen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 50 jaar (spreiding 18-70 jaar). GD werd gediagnosticeerd bij 20 van de 32 patiënten met een gemiddelde duur van 3.5 jaar, en de gemiddelde duur van PTM was 2,0 jaar; vijf patiënten hadden na behandeling van GD met radioactief jodium, vier hadden HT, twee hadden primaire hypothyreoïdie, en twee hadden euthyreoïdie. Er waren 18 gevallen met diffuse PTM, 9 met nodulair – of plaque-achtig myxoedeem, en 13 met elephantiasis. In totaal werden 30 van de 32 patiënten gediagnosticeerd met GO. Bij 25 patiënten werd GO bevestigd door een huidbiopsie. Deze studie werd uitgevoerd van januari 2008 tot augustus 2016 en goedgekeurd door de institutional review board van Southwest Hospital. Alle proefpersonen hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.

methoden

basisbehandeling

op basis van de schildklierfunctie werden patiënten met hyperthyreoïdie toegediend met antithyroïden (n=20), patiënten met hypothyreoïdie met orale levothyroxine (LT4) vervanging (n=8) en patiënten met euthyreoïdie zonder therapie (n=1). Patiënten met schimmelinfectie werden behandeld met antischimmelmiddelen voor uitwendige toepassing.

topische therapie

de huidlaesies werden regelmatig gedesinfecteerd. In totaal werd 1 mL van de verbinding betamethason (betamethasonnatriumfosfaat 2 mg en betamethasondipropionaat 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) voldoende gemengd in een 1:5 verdunning met 5 mL van 5% lidocaïne in een 10 mL spuit. Multipoint intralesionale injectie werd uitgevoerd met 0,1-0,5 mL voorgemengde oplossing in de huidlaesies met een naald met een diameter van 0,5 mm. Compressie hemostase met aseptische wattenstaafjes werd toegepast na injectiebehandeling. Alle huidlaesies werden met dezelfde methode uitgevoerd met herhaalde intervallen van 1 cm. De oplossing werd geïnjecteerd in het midden van knobbeltjes voor het nodulair myxoedeem, en waaiervormige injectie werd uitgevoerd in grote knobbeltjes. Het behandelde gebied werd gedurende 2 of 3 dagen na de injectie bedekt met een steriel gaasje om infectie te voorkomen (figuren 1 en 2).

figuur 1 nodulaire PTM-behandeling met betamethason.opmerking: (a) nodulaire PTM vóór de behandeling, (B) intralesionaal met de verbinding betamethason, (C) nodulaire PTM complete remissie.Afkorting: PTM, pretibial myxedema.

Figuur 2 Elephantiasic PTM treatment with compound betamethason.opmerkingen: (A en B) Elephantiasic PTM vóór de behandeling, (C) intralesional met compound betamethason, (D) elephantiasic PTM complete remissie.Afkorting: PTM, pretibial myxedema.

Werkzaamheidsevaluatie en follow-up

afhankelijk van de veranderingen van PTM na behandeling, definiëren we de werkzaamheid op basis van de volgende drie veranderpunten: 1) volledige remissie: het oedeem verdwenen volledig; 2) effectief: knobbeltje afgenomen of gedeeltelijke remissie; en 3) inefficiënt: het gebied van oedeem was niet verminderd of zelfs verslechterd. Een halfmaandelijks terug bezoek gebeurde in de eerste 3 maanden en maandelijks toen. De veranderingen in huidlaesies werden waargenomen wanneer patiënten naar de kliniek gingen en een herhaalde dosis werd gegeven aan degenen die telkens een onvolledige remissie hadden. De follow-up eindigde totdat PTM volledig verdwenen was of na een behandelingsperiode van 2 jaar.

resultaten

alle 32 gevallen hadden een complete remissie na verschillende frequenties van toediening van het geneesmiddel: 7 (21,7%) gevallen hadden een complete remissie en 17 (53,1%) gevallen hadden een werkzaamheid na de eerste toediening. Na tweemaal toedienen hadden 11 (34,8%) gevallen volledige remissie en 7 hadden werkzaamheid. Er waren zes (17,4%) gevallen van volledige overmaking en twee gevallen hadden werkzaamheid na drie keer toediening. Bovendien hadden zes (17,4%) gevallen een volledige remissie na vier keer, één (4,3%) na acht keer en één (4,3%) na tien keer (Tabel 1). Gezien de duur van de ziekte ondervonden 18 gevallen met <6 maanden volledige remissie na een behandeling van 1 maand. In 12 gevallen met een duur van de ziekte tussen 6 en 12 maanden werd volledige remissie bereikt na een behandeling van 2 maanden. Eén geval met PTM gedurende 2 jaar had een complete remissie na een behandeling van 5 maanden, en één geval met 5 jaar werd gedurende 7 maanden behandeld (Tabel 2).

Tabel 1 herstel van patiënten na behandeling volgens de toegediende frequentie
opmerking: ‘–’ geeft aan dat er geen gegevens beschikbaar zijn bij tien keer de toegediende frequentie.

Tabel 2 herstel van patiënten na behandeling volgens de duur van de ziekte

de meest voorkomende bijwerkingen waren pijn en bloeding op de injectieplaats tijdens het behandelingsproces van PTM. Deze symptomen kunnen verlichten met het comprimeren van hemostase voor een paar minuten en zonder de noodzaak voor extra behandeling. Geen enkele patiënt had in deze studie een lokale infectie, ecchymose en huidatrofie. In totaal hadden 32 patiënten een gemiddelde follow-upperiode van 18 maanden en verloren 2 patiënten. In totaal 25 patiënten hadden geen recidief van oorspronkelijke huidlaesies en er traden geen systemische bijwerkingen op. Eén patiënt met diffuse PTM had een terugval van lokale huidlaesies, terwijl de huidlaesies na twee keer behandeling verdwenen. Twee patiënten met elephantiasis type PTM hadden een recidief. Hun huidlaesies verdwenen na twee en drie keer injectie afzonderlijk.

discussie

als een van de specifieke klinische manifestaties van de complicatie bij auto-immune schildklierziekte, gaat myxoedeem in de onderste ledematen meestal gepaard met GD, HT, enzovoort. De meeste patiënten kunnen milde symptomen hebben, maar een ernstige aandoening kan de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden. Sommige patiënten hadden pruritus en hyperpigmentatie. Enorme en wijdverspreide myxoedema knobbeltje kan invloed hebben op het dragen van de voet en outlook. Het kan ook een slecht vertrouwen en zelfs een ernstige geestesziekte veroorzaken. Daarom zou een kleine schadelijke therapie van vitaal belang zijn voor het verlichten van het. Hoewel lokale immuunregulatietherapie is gemeld als een belangrijke en effectieve therapeutische methode in myxoedeem knobbeltje, slechte respons en hoge terugval waren nog steeds enorme problemen. Daarom was de sleutel tot de behandeling van myxoedema knobbeltje hoe glucocorticoid goed te kiezen om behandelingseffect te verhogen en herhaling te voorkomen. De vorige studies hebben geopenbaard dat lang-handelt glucocorticoid, dexamethasone, en triamcinolone acetonide een ideaal effect bij het verlichten van myxoedema knobbeltje had maar een teleurstellend terugkeerprobleem had. De aanpak van behandeling en geneesmiddelen zou direct van invloed zijn op de werkzaamheid van de ziekte.26-28 volgens pathogenese van de ziekte, kozen we een kortwerkende en langwerkende voorgemengde glucocorticoid oplossing in de klinische praktijk en bereikten een goed klinisch nut. Betamethasonedipropionate en het Fosfaat van het Betamethasonenatrium zouden een “dubbel effect” voor PTM kunnen hebben. Betamethasonedipropionate kon effect hebben in een korte periode na intralesional injectie, terwijl het Fosfaat van het Betamethasonenatrium langzaam met langere efficiënte tijd werd geabsorbeerd.

de etiologie van PTM blijft tot nu toe onduidelijk. Het wordt over het algemeen beschouwd als een auto-immuunreactie dominant veroorzaakt door auto-antilichamen.6,29 bij patiënten met PTM werd een hoge concentratie schildklierstimulerend hormoon (TSH) receptorantilichamen gevonden. De thyrotrophin receptor die in huidlaesie wordt gevestigd kan door het antilichaam van de TSH receptor in het lichaam worden aangevallen en een auto-immune schade teweegbrengen. Een groot aantal glycosaminoglycanen werd geproduceerd door fibroblast toen het werd gestimuleerd door de activering van humorale immuniteit en cellulaire immuniteitsreactie. Het regionale myxoedeem werd ontwikkeld vanwege de afzetting van glycosaminoglycanen in de dermis en subcutis. Het immunosuppressieve effect van langwerkend glucocorticoïd dat het een zeker genezend effect had voor de behandeling van PTM is gemeld, zoals lokale injectie van triamcinolonacetonide of verstopping.24,25,30 echter, het defect van monocomponent veroorzaakt het effect langzaam en onstabiel, evenals gemakkelijk terug te vallen.30,31 daarom was de verbinding betamethason, een voorgemengd glucocorticoïd van dinatrium van betamethasonfosfaat en betamethasondipropionaat, gebruikt voor PTM in deze studie. Het dinatrium van het betamethasonefosfaat zou snel voor zijn goede oplosbaarheidseigenschappen kunnen worden geabsorbeerd, en de plasmaconcentratie zou een piek bij 1 uur bereiken. Tegelijkertijd werd betamethasonedipropionaat lichtjes opgelost en langzaam geabsorbeerd. Het werd gedurende een lange ononderbroken tijd op de injectieplaats van kracht. Gebaseerd op onze klinische praktijk, werd aangetoond dat samengestelde betamethason met intralesional therapie een snel efficiënte, veilige en langdurige reactie voor PTM had. Bovendien had het bijna geen bijwerkingen en laesies. De waarschijnlijke mechanismen van de verbinding betamethason zijn gebaseerd op twee punten. De eerste is lokale immunoregulerende therapie: door het creëren van een gedeeltelijke hoge concentratie van glucocorticoïde, het mengsel stallen structuur van het membraan, controleert ontsteking, en vermindert de immuunrespons met direct contact en langzame infiltratie. Het vermindert ook de productie van hyaluronzuur en korrels in mastocyten. Zo werd de afzetting van mucopolysacchariden en glycosaminaglycanen verminderd en werd de infiltratie van fagocyten, plasmacellen en fibroblasten alle geremd. De tweede is samengestelde betamethason met een kortwerkende en langwerkende voorgemengde glucocorticoïde oplossing die een dubbel effect heeft. Vandaar, kon het snel nemen en zijn genezende effect voor PTM handhaven. Ondertussen vonden we dat de klinische werkzaamheid gerelateerd was aan de duur van de ziekte en het bereik van huidletsels. In dit onderzoek kregen één patiënt met een ziekteduur van 5 jaar en een diffuus type PTM en twee patiënten met een elephantiasis type PTM een recidief. Het gaf aan dat PTM-patiënten met een kortere ziekteduur en kleinere huidlaesies een hoger effectief percentage en een lager terugvalpercentage hadden. Daarom is vroege diagnose en behandeling erg belangrijk voor de prognose van de patiënt.

Er zijn enkele aandachtspunten: Ten eerste moet de oplossing voldoende gemengd worden voor injectie. Ten tweede, om atrofie en kwetsbaarheid van de huid te voorkomen, mag de totale oplossing niet overmatig zijn en moet de intervalafstand voldoende zijn voor elke injectie. Ten derde moet de juiste dieptes van de naald worden overwogen op basis van de laesiegrootte. De absorptie van vloeibare geneesmiddelen wordt beïnvloed door de vraag of de naald te diep of te ondiep is. Tot slot, zoals we hebben waargenomen, kunnen huidatrofie en hyperpigmentatie optreden in behandelde gebieden met atrofie van onderhuids vetweefsel. Echter, kuiltjes van lokale laesies werd meestal veroorzaakt door huidbiopsie, niet door lokale injectie.

lokale immunoregulerende therapie van de verbinding betamethason met intralesionale injectie was een praktische, haalbare en veilige behandelingsmethode voor patiënten met PTM. Er moet echter ook op worden gelet of het nodig is met een combinatietherapie, omdat PTM een systemische auto-immuunziekte is. Ondertussen moeten enkele studiebeperkingen worden overwogen. Ten eerste is de huidige studie een observationele studie. Daarom is een gerandomiseerde gecontroleerde studie noodzakelijk om het klinische nut in de toekomst verder te verifiëren. Ten tweede, het is een case series studie; een groot aantal proefpersonen moet worden ingeschreven in toekomstige studies. Enkele nieuwe benaderingen zijn eerder gemeld, waaronder intraveneuze behandeling met hoge doses corticosteroïden, immunosuppressiva (zoals cyclofosfamide), immunomodulatoren (zoals immunoglobuline en octreotide),32 of nieuwe geneesmiddelen (rituximab en plasmaferese).Daarom moet het klinische nut van de verbinding betamethason nog worden gecertificeerd met verdere klinische en fundamentele experimentele studies in de toekomst.

Erkenning

het project dat wordt ondersteund door het Chongqing medical program voor het kweken van high-end talent reserves voor Wuquan Deng.

openbaarmaking

De auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.