vasculaire endotheliale disfunctie, een belangrijke mediator bij diabetische cardiomyopathie
cardiovasculaire ziekte is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij diabetische patiënten. Het is al lang vastgesteld dat diabetes het risico van hart-en vaatziekten aanzienlijk verhoogt, met diabetische mannen die twee keer meer kans hebben om te lijden aan congestief hartfalen (CHF) dan niet-diabetische personen en diabetische vrouwen die vijf keer meer kans hebben om CHF te ontwikkelen . In feite wordt 68% van de sterfgevallen bij type 2 diabetespatiënten veroorzaakt door hartcomplicaties . Interessant is dat een subset van diabetische patiënten ontwikkelt linkerventrikeldisfunctie in de afwezigheid van coronaire hartziekte, hypertensie, of vasculaire ziekte. Deze observatie, voor het eerst gemaakt door Rubler et al. in 1972, is nu bekend als diabetische cardiomyopathie . Momenteel wordt diabetische cardiomyopathie gedefinieerd als ventriculaire dysfunctie die onafhankelijk van hypertensie of myocardiale ischemie bij diabetespatiënten optreedt. Het is belangrijk op te merken, echter, dat diabetische cardiomyopathie zelden bestaat zonder deze kenmerken en dat de aanwezigheid van deze comorbiditeiten een rol speelt in het verbeteren van de complicaties geassocieerd met de ziekte.
hoewel diabetische cardiomyopathie nu wordt erkend als een klinisch verschillende entiteit, zijn de mechanismen die aan de pathogenese ten grondslag liggen nog steeds slecht begrepen. In dit overzicht, zullen we kijken naar het bewijs met betrekking tot hoe diabetes-geïnduceerde endotheliale dysfunctie bemiddelt cardiale dysfunctie. Specifiek zullen we ons richten op de hyperglycemie-geïnduceerde veranderingen die optreden in het vasculaire endotheel tijdens diabetes en hoe deze veranderingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie. Verschillende mogelijke mechanismen die betrokken zijn bij endotheliale dysfunctie bij diabetische cardiomyopathie zullen worden besproken.
klinische manifestaties van diabetische cardiomyopathie
diabetische cardiomyopathie treft zowel type 1 als type 2 diabetespatiënten en wordt gekenmerkt door een verscheidenheid aan functionele en structurele veranderingen in het hart. In een vroeg stadium van de ziekte is de linkerventrikel diastolische disfunctie (lvdd) de meest voorkomende cardiale complicatie . Hoewel eerdere rapporten met behulp van Doppler-echocardiografie hebben geschat dat lvdd invloed op ~40% -64% van de asymptomatische diabetespatiënten , de opkomst van meer directe en nauwkeurige metingen van de diastolische functie, zoals kleur M-modus en Doppler Weefsel beeldvorming, hebben veroorzaakt deze schattingen te stijgen tot 75% . Systolische disfunctie is een ander kenmerk van diabetische cardiomyopathie, hoewel het zich meestal ontwikkelt tijdens de latere stadia van de ziekte nadat diastolische disfunctie is vastgesteld . De ontwikkeling van zowel diastolische als systolische dysfunctie bij diabetici kan worden verklaard door hyperglycemie en hyperinsulinemie in plaats van door obesitas, hoge bloeddruk, of coronaire hartziekte .
diabetische cardiomyopathie wordt ook geassocieerd met linkerventrikelhypertrofie , onafhankelijk van coronaire hartziekte . Hypertrofie lijkt alleen te worden waargenomen bij patiënten met diabetes, niet bij patiënten met verminderde nuchtere glucose of verminderde glucosetolerantie, wat erop wijst dat het een gevolg is van langdurige diabetische effecten . Daarnaast wordt diabetische cardiomyopathie gekenmerkt door een toename van zowel perivasculaire als interstitiële fibrose .
mogelijke onderliggende mechanismen van diabetische cardiomyopathie
de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie is waarschijnlijk multifactorieel. Verscheidene routes zijn betrokken, met inbegrip van vasculaire endothelial dysfunctie, glucosetoxiciteit, mitochondrial dysfunctie, en lipotoxicity . Het is moeilijk om te bepalen hoe elk van deze factoren individueel bijdraagt aan cardiale dysfunctie bij diabetespatiënten. Echter, betrokkenheid van het vasculaire endotheel wordt steeds een koploper in de pathogenese van deze ziekte. Hyperglycemie, een kenmerk van diabetes, is geà dentificeerd als één van de belangrijkste oorzaken van endothelial dysfunctie in zowel type 1 als type 2 diabetes . De hoge glucoseniveaus leiden tot veelvoudige biochemische wijzigingen in endothelial cellen en myocytes. Deze modificaties omvatten verbeterde niet-enzymatische glycatie, door sorbitol-myo-inositol gemedieerde veranderingen, redox potentiële veranderingen en de activering van proteïnekinase C (PKC) . Hyperglycemie veroorzaakt ook een verhoging van reactieve zuurstofspecies (ROS) in endothelial cellen, overweldigend de capaciteit van de cel om oxidatieve spanning te overwinnen . In de volgende paragraaf zullen we de effecten van diabetes op het vasculaire endotheel bespreken en hoe ze mogelijk een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie.
mechanismen van endotheliale dysfunctie bij diabetische cardiomyopathie
normaal endotheliaal celmetabolisme
onder gezonde omstandigheden zijn endotheliale cellen rustig en spelen ze een rol bij het handhaven van vasculaire homeostase. Endothelial celmetabolisme wordt getoond in Fig. 1. Glucose komt de cel binnen via de glut-1-transporter, waarvan de activiteit voornamelijk wordt gereguleerd door extracellulaire glucoseconcentraties . De opname van Glucose via deze receptor gebeurt op een insuline-onafhankelijke manier . Bijgevolg, endotheelcellen zijn gevoeliger voor hyperglycemie-veroorzaakte schade dan andere celtypes.
normaal endotheelcelmetabolisme. In gezonde endotheelcellen, glucose komt de cel via de GLUT-1 receptor, op een insuline-onafhankelijke manier. De energieproductie komt meestal door glycolyse, eerder dan door oxydatieve phosphorylation voor. Tijdens normale endothelial functie, wordt wat glucose-6-fosfaat dat tijdens glycolyse wordt geproduceerd in de weg van het pentosefosfaat geschild. Het doel van deze weg is om NADPH, een belangrijk antioxidant in endothelial cellen, evenals pentoses te produceren, die kunnen worden gebruikt om nucleic zuren, nucleotiden, en aminozuren te produceren. Het maakt ook de omzetting van glutathiondisulfide (GSSG) terug naar glutathion (GSH) mogelijk, wat helpt oxidatieve stress te voorkomen door H2O2 om te zetten in H2O
de aanmaak van ATP in endotheelcellen vindt voornamelijk plaats via de glycolytische route in plaats van Via oxidatieve fosforylering . Tijdens glycolyse, wordt wat glucose-6-fosfaat (G-6-P) in de weg van het pentosefosfaat geschild, producerend NADPH, een antioxidant die in endothelial cellen, evenals pentoses wordt gevonden, die kan worden gebruikt om nucleic zuren, nucleotiden, en aminozuren te maken. Dit proces maakt ook de omzetting van glutathiondisulfide in glutathion mogelijk, wat oxidatieve stress helpt voorkomen door omzetting van H2O2 in H2O.
vetzuuroxidatie vindt plaats in endotheliale cellen; het is echter onduidelijk welke rol deze oxidatie speelt, aangezien het zeer weinig lijkt bij te dragen aan de energieproductie in het endotheel . Tijdens perioden van glucose-deprivatie is er een toename in vetzuuroxidatie, wat wijst op een mate van metabole compensatie . Verscheidene theorieën zijn voorgesteld om de reden achter vetzuuroxidatie in endothelial cellen. Vetzuuroxidatie is een bron van NADPH die helpt de redoxbalans in endothelial cellen te handhaven. De oxidatie van lipiden kan ook een rol spelen bij het reguleren van endothelial cel permeabiliteit . Tenslotte kan de vetzuuroxidatie in endothelial cellen in de de novo synthese van nucleotiden belangrijk zijn door de koolstofatomen te verstrekken die nodig zijn om aspartaat en glutamaat te bouwen .
door Diabetes geïnduceerde veranderingen in de glycolytische route
metabole veranderingen geassocieerd met het diabetische myocardium zijn uitgebreid bestudeerd. Onder hypoxische of ontstekingsvoorwaarden, zoals die die tijdens diabetische cardiomyopathie voorkomen, werken endotheelcellen om weefsel te revasculariseren om de levering van zuurstof en voedingsstoffen aan beschadigde gebieden te herstellen. Endothelial cellen verbeteren hun glycolytische flux nog verder tijdens het spruiten van het vat, het verdubbelen van hun glycolytische tarief tijdens perioden van proliferatie of migratie . Deze verhoging staat de cellen toe om in hypoxic gebieden te migreren en zich te verspreiden waar het oxidatieve metabolisme zou worden verminderd. Deze verandering, naast verbeterd glucosetransport toe te schrijven aan de verhoging van glut-1 activiteit die tijdens diabetes voorkomt, veroorzaakt een verhoging van intracellular glucoseconcentraties in diabetische endothelial cellen . Endothelial de cellen richten deze bovenmatige glucose door verscheidene mechanismen aan.
Glucose kan worden weggesluisd naar de zijtakken van glycolyse, zoals de hexosamine biosynthese Route, de pentose fosfaat Route, de polyol route en de glycatie route. De weg van het pentosefosfaat is een zijweg van glycolyse met twee fasen: de oxidatieve fase en de niet-oxidatieve fase. Glucose gaat de weg van het pentosefosfaat in als G-6-P. tijdens de oxidatieve fase, wordt NADPH geproduceerd, terwijl tijdens de niet-oxidatieve fase, pentoses worden geproduceerd. Onder hyperglycemische voorwaarden, wordt de ingang van G-6-P in de weg van het pentosefosfaat geremd, wat tot verminderde endothelial cellevensvatbaarheid en migratie leidt . Bovendien leidt de remming van de weg van het pentosefosfaat tot oxydatieve spanning en endothelial dysfunctie , terwijl de overexpressie van G-6-P dehydrogenase, het eerste en tarief-beperkende enzym van de weg van het pentosefosfaat, endothelial oxydatieve spanning vermindert . De biosyntheseweg hexosamine zet fructose-6-fosfaat (een glycolytisch tussenproduct) om in uridine 5′-difosfaat N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), dat onder normale omstandigheden wordt gebruikt voor eiwitglycosylering. In diabetische endotheliale cellen remt hyperglycemie-geïnduceerde glycosylatie echter de activering en angiogenese van endotheliale stikstofmonoxide synthase (eNOS). In de polyol route zet aldose reductase glucose om in sorbitol, met behulp van up NADPH. Sorbitol wordt vervolgens omgezet in fructose en 3-deoxyglucoson, een voorloper voor de vorming van geavanceerde glycatie eindproducten (leeftijden). De overproductie van leeftijden, die tijdens diabetes voorkomt, veroorzaakt een verscheidenheid van schadelijke gevolgen in endothelial cellen door aan de receptor voor geavanceerde glycationeindproducten (woede) te binden, zoals het verhogen van endothelial celdoorlaatbaarheid , het verbieden van Enos activiteit , het beà nvloeden van het coagulatiesysteem , en het activeren van zowel NADPH oxidase (NOX) als NF-kB . Tijdens de glycationweg, worden glycolytische tussenpersonen omgezet in methylglyoxal, die DNA en proteã nen wijzigt. Upregulatie van deze route is betrokken bij diabetische cardiomyopathie, wat leidt tot een remming van eNOS-activiteit in endotheelcellen .
hyperglycemie en vasculaire endotheliale permeabiliteit
bij diabetes wordt hyperglycemie veroorzaakt door verminderde insulinespiegels en / of insulineresistentie, wat leidt tot overmatige glucosespiegels die in het bloedplasma circuleren. Een bloedsuikerspiegel met een consistent bereik tussen ~5,6 en 7 mmol/L wordt als hyperglycemisch beschouwd, terwijl een concentratie boven 11,1 mmol/L als diabetisch wordt beschouwd. Echter, symptomen zijn meestal niet merkbaar totdat bloedsuikers bereiken nog hogere niveaus van ~ 15-20 mmol / L. interessant is dat kortdurende hyperglycemie, veroorzaakt door insuline stopzetting, wordt geassocieerd met een toename van myocardiale systolische contractiele functie bij type 2 diabetespatiënten met of zonder hartfalen . Chronische niveaus van bloedglucose hoger dan 7 mmol / L kan leiden tot metabole stoornissen in endotheelcellen en leiden tot orgaanschade, zoals weergegeven in Fig. 2.
hyperglycemie-geïnduceerde metabole ontregeling in endotheelcellen. Tijdens diabetes wordt de ingang van glucose-6-fosfaat in de pentose fosfaatweg geremd. Dit veroorzaakt een vermindering van de productie van NADPH en een opbouw van H2O2, die beide bijdragen tot oxidatieve stress in diabetische endotheelcellen
experimenteel bewijs wijst erop dat hyperglycemie een verhoogde permeabiliteit van de endotheelcellaag in het myocardium bevordert, terwijl ook de capillaire dichtheid afneemt . Een potentieel mechanisme voor deze verhoogde permeabiliteit tijdens diabetes is activering van de diacylglycerol (DAG)-PKC signalerende weg . PKC is een familie van serine-threonine kinases. De PKC-superfamilie kan worden ingedeeld in drie subfamilies: klassieke PKC (cPKC; α, β1, β2 en γ), nieuwe PKC (NPKC; δ, ε, η, θ en μ), en atypische PKC (apkc: ζ, λ/ι) . De activering van cPKC en nPKC is dag afhankelijk, terwijl de activering van aPKC is niet dag afhankelijk . DAG-afhankelijke subfamilies cPKC en nPKC werden eerder geassocieerd met vasculaire permeabiliteit bij diabetes . De activering van deze weg kan tot diabetische endothelial dysfunctie bijdragen door endothelial celpermeabiliteit en leukocytenadhesie in verscheidene weefsels, met inbegrip van het hart, netvlies, en nier te verhogen . Het mechanisme waardoor PKC-activering tot verhoogde endothelial celdoorlaatbaarheid leidt blijft onduidelijk. Het is onlangs getoond in menselijke endothelial cellen van de umbilical ader (HUVECs) dat hyperglycemie tot phosphorylation van myosin lichte keten (MLC) door PKC leidt, die op zijn beurt ve-cadherin tyrosine phosphorylation en de verstoring van adherensverbindingen veroorzaakt . De proteã nen verbonden aan endothelial strakke verbindingen omvatten transmembrane, steiger, en signalerende proteã nen . In het bijzonder, de transmembraaneiwitten occludin, tricelluline, de claudin familie, en junctie adhesiemoleculen, samen met de steiger zonula occludens eiwitten (ZO−1, -2, en -3), spelen een belangrijke rol in de vorming en regulering van tight junctions . Hyperglycemie-gemedieerde activering van PKC is betrokken bij de ontwikkeling van oxidatieve stress en gaat gepaard met een overmatige afgifte van vrije radicalen, die endothelial barrièredisfunctie in vele vasculaire voorwaarden, met inbegrip van diabetes en cerebrale ischemie bevorderen.
door Diabetes geïnduceerde remming van stikstofmonoxide
een ander kenmerk van endotheliale dysfunctie is een deficiëntie in de biologische beschikbaarheid van NO, samen met een verscheidenheid aan andere vasoactieve factoren die door endotheliale cellen worden geproduceerd. Onder gezonde omstandigheden geeft het endotheel vasodilatoren vrij, zoals NO, prostacycline en bradykinine, evenals vasoconstrictoren, zoals vasoconstrictor prostanoïden, endotheline en angiotensine-II. het evenwicht tussen de afgifte van vasoconstrictoren en vasodilatoren door endotheelcellen helpt de coronaire vasculaire structuur te handhaven. Tijdens diabetische cardiomyopathie treedt een onbalans op tussen het vrijkomen van vernauwende en ontspannende factoren, zoals weergegeven in Fig. 3. Diabetische aandoeningen veroorzaken een upregulatie van verschillende vasoconstrictoren. Bijvoorbeeld , is een verhoging van endothelineproductie waargenomen in het diabetisch hart, die tot vaathypertrofie en verhoogde myocardiale fibrose kan leiden, beide kenmerken van diabetische cardiomyopathie . Belangrijk is dat vasoconstrictor prostanoïden, waaronder vasoconstrictor prostaglandine H2 (PGH2), thromboxaan A2 (TXA2) en PGF2a, ook worden versterkt bij diabetes. Deze producten, op hun beurt, upregulate NAPDH oxidase en type 4 en type 5 fosfodiësterases (PDE4 en PDE5), resulterend in verhoogde Ros productie, afbraak van cAMP en cGMP, en vasoconstrictie . Bovendien, in diabetische endothelial cellen, is er een verminderde reactie van endothelial-afhankelijke hyperpolarisatie (EDH) . Er zijn kleinere slagaders waarin endotheel-gemedieerde vasodilatatie wordt voornamelijk beïnvloed door EDH in vasculaire gladde spiercellen. EDH veroorzaakt de ontspanning van vasculaire gladde spier door zijn celmembraan te hyperpolariseren en voltage-bediende calciumkanalen te sluiten, leidend tot een vermindering van intracellular vrije calciumniveaus .
Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. EC endotheliale cel, SMC gladde spiercel
een belangrijke vasoactieve factor die betrokken is bij endotheel-afhankelijke ontspanning is NO. In aanwezigheid van zuurstof wordt NO gesynthetiseerd uit L-arginine en NADPH in een reactie gekatalyseerd door stikstofoxidesynthase (NOS). In diabetische vaten gaat deze niet-afhankelijke vasodilatoire respons echter verloren . Deze deficiëntie kan worden veroorzaakt door de inactivering van NO als gevolg van een toename van vrije radicalen in plaats van door de verminderde activiteit of expressie van eNOS . De behandeling van HUVECs en de endothelial cellen van het rattenhart met D-glucose leidt tot een verhoging van de generatie van reactieve zuurstof tussenpersonen (ROIs) . Daarnaast is er een toename van mitochondriale Ros concentraties in coronaire endotheliale cellen van diabetische ratten . Verder kan endotheel-afhankelijke vasodilatatie bij diabetische ratten worden hersteld door behandeling met antioxidanten , en behandeling van aortas van STZ-geïnduceerde diabetische ratten en hamsters met superoxide dismutase (een specifieke aaseter van superoxide anionen) verbetert endotheel-afhankelijke ontspanning . Dit bewijsmateriaal stelt een rol voor antioxidanten in het verbeteren van hartfunctie voor door endothelial dysfunctie in aanwezigheid van diabetes te verhinderen.
verschillende mechanismen zijn voorgesteld om uit te leggen hoe een toename van oxidatieve stress kan leiden tot een verminderde beschikbaarheid in diabetische endotheelcellen, zoals een verminderde biologische beschikbaarheid van tetrahydrobiopterine (BH4) (oxidatie van BH4) en Enos-ontkoppeling . NOX is een enzym betrokken bij endothelial cel signaleren. Het katalyseert de reductie van zuurstof tot superoxide anionen (O2−) door NADPH als elektronendonor te gebruiken. Tijdens hoge glucose-en insuline-resistente omstandigheden, NOX-activiteit, en dus, superoxide anion productie, wordt verhoogd . Superoxide anionen reageren met NO om peroxynitriet (ONOO−) te vormen. Peroxynitriet veroorzaakt Enos-ontkoppeling, zoals beschreven in Fig. 4. Peroxynitriet leidt tot de oxidatie van BH4, een cofactor die nodig is voor NOS-activiteit . Er zijn echter aanwijzingen dat de depletie van BH4 niet de belangrijkste oorzaak is van endotheliale dysfunctie in vivo tijdens perioden van oxidatieve stress . Hoewel is aangetoond dat BH4 suppletie is een effectieve behandeling voor het onderdrukken van superoxide anion productie en het verbeteren van vasodilatatie in het endotheel, veel van deze studies werden gedaan met concentraties van BH4 die 100 keer groter zijn dan fysiologische concentraties. Er zijn dus andere mechanismen voorgesteld. Peroxynitriet kan bijvoorbeeld oxidatie van het zink-thiolaatcentrum van eNOS veroorzaken, wat resulteert in Enos-ontkoppeling .
mechanisme van Enos-ontkoppeling. Tijdens diabetes, hyperglycemie activeert nad(P)H oxidase (NOX), die verantwoordelijk is voor het omzetten van zuurstof in het superoxide anion (O2-), met behulp van up NADPH tijdens de reactie. Superoxide reageert met NO om peroxynitriet (ONOO -) te vormen. Peroxynitriet wordt verondersteld om de belangrijkste oorzaak van Enos te zijn die in endothelial cellen ontkoppelen. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt NO gesynthetiseerd door Enos uit L-arginine en zuurstof, waarbij BH4 als cofactor wordt gebruikt. Tijdens Enos het ontkoppelen, nochtans, produceert Enos superoxide in plaats van NR, leidend tot oxydatieve spanning in endothelial cellen. Er wordt gedacht dat peroxynitriet reageert met BH4, en dat dit verlies van BH4 het belangrijkste mechanisme is waardoor eNOS wordt ontkoppeld. Echter, meer recent bewijs suggereert dat andere mechanismen betrokken kunnen zijn
andere mechanismen zijn betrokken bij No-geïnduceerde endotheliale dysfunctie bij diabetes. Een endogene remmer van geen synthase, asymmetrisch dimethylarginine (ADMA), wordt gevonden op verhoogde niveaus bij patiënten met type 2 diabetes . Hoge glucose-geïnduceerde stoornis van dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) activiteit veroorzaakt Adma accumulatie en kan bijdragen tot een vermindering van geen expressie en endothelial vasodilator dysfunctie bij diabetes . Het doven van NO door leeftijden bij diabetes speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van vaatverwijdende stoornis .
Mito-oxidatieve stress en mitochondriale dysfunctie bij diabetes
Er zijn voldoende aanwijzingen dat het myocardmetabolisme bij diabetes veranderd is, wat waarschijnlijk bijdraagt aan diabetische cardiomyopathie. De mitochondriën zijn het centrum van de stofwisseling en worden dus waarschijnlijk beïnvloed door verminderde stofwisseling geassocieerd met diabetes. Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onbalans is tussen de productie van ROS, waaronder O2−, NO, de hydroxylradicaal, waterstofperoxide en peroxynitriet, en de capaciteit van de cel om reactieve tussenproducten te ontgiften. Hyperglycemie bemiddelt de inductie van oxidatieve stress in de pathogenese van diabetische complicaties, waaronder diabetische cardiomyopathie . Bijvoorbeeld, hyperglycemie leidt tot een verhoging van mitochondrial ROS in diabetische endothelial cellen, die oxidatieve schade van DNA veroorzaakt. Deze schade activeert de polyadp-ribose polymerase (PARP-1) weg, zoals getoond in Fig. 5, een weg betrokken bij DNA-verwonding. Zijn activering bevordert de overdracht van ADP-riboseeenheden van nad + aan nucleaire proteã nen, resulterend in de uitputting van NAD + en ATP van de cel. Remming van PARP-1 in endotheliale cellen kan endotheliale dysfunctie veroorzaakt door diabetes voorkomen . De activering van PARP-1 leidt ook tot de remming van glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH) , veroorzakend de opbouw van glycolytische tussenpersonen. Deze tussenpersonen worden in verscheidene verschillende wegen, met inbegrip van de weg van de hexosaminebiosynthese, de polyolweg, en de glycationweg geschild, die allen in hyperglycemic endothelial cellen worden verhoogd .
effecten van mitochondriale oxidatieve stress op de endotheliale functie. Tijdens diabetes is er een toename van mitochondriale oxidatieve stress, die mitochondriale DNA-schade veroorzaakt. Dit activeert de PARP-1 weg in de kern van endothelial cellen, die in reactie op de verwonding van DNA is betrokken. De activering van PARP-1 is getoond om Glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH) te remmen, een zeer belangrijk enzym betrokken bij glycolyse. Deze remming veroorzaakt de opbouw van glycolytische tussenpersonen, die in de polyolweg, de biosyntheseweg van hexosamine, of de glycationweg worden geschild. Deze wegen dragen allen bij tot endothelial dysfunctie. Blauw staat voor de kern en groen voor de mitochondriën
Sphingosine-1-fosfaat (S1P), dat bindt aan S1P-receptoren (S1PRs), reguleert ook een reeks biologische activiteiten in endotheelcellen. Onlangs is aangetoond dat hoge niveaus van glucose Ros generatie verbeteren en duidelijk verminderen NO in endotheelcellen en dat dit effect volledig wordt omgekeerd door ofwel inductie van S1PR1 of vermindering van S1PR2 . Deze bevinding suggereert dat S1PR1 en S1PR2 een cruciale rol spelen in endotheliale dysfunctie veroorzaakt door hyperglycemie-geïnduceerde Ros productie.
bovendien kan hyperglycemie-geïnduceerde overproductie van mitochondriale ROS (mtROS) in gekweekte endotheelcellen worden geremd door AMPK-activering, die lijkt te werken door de upregulatie van MnSOD (een mitochondriale specifieke antioxidant) en UCP2 . Bij patiënten met zowel coronaire hartziekte als type 2 diabetes, leidden verhoogde mtROS niveaus in het endotheel tot een toename van AMPK activering, die een rol voor AMPK in bescherming tegen oxidatieve stress ondersteunt . De upregulation van AMPK in het endothelium van diabetische muizen kan endothelial dysfunctie ook verhinderen . Aldus, kan AMPK een nieuw therapeutisch doel in de behandeling van diabetes zijn door de homeostase van de bloedglucose, lipideprofielen, en bloeddruk te verbeteren . Al met al suggereren deze bevindingen dat Ros-remming gunstige effecten kan hebben bij de preventie van diabetische cardiomyopathie.
Er is ook een onbalans tussen mitochondriale splijting en fusie in diabetische endotheelcellen, wat gerelateerd kan zijn aan verhoogde oxidatieve stress. Mitochondriale splitsing wordt gedefinieerd als de verdeling van een mitochondrion in twee afzonderlijke mitochondriën, wat leidt tot de eliminatie van beschadigde en disfunctionele mitochondriën. De mitochondriale fusie is het samenvoegen van twee of meer mitochondriën in één mitochondrion, die voor de vorming van een dynamisch netwerk toestaat dat op metabolische veranderingen kan reageren. Dit evenwicht handhaaft een normale mitochondriale functie . Een onbalans tussen mitochondriale splitsing en fusie kan bijdragen aan de ontwikkeling van endotheliale dysfunctie bij diabetes . Blootstelling van endotheelcellen aan hyperglycemie leidt tot een toename van mitochondriale splitsing, die kan worden verbeterd door het verminderen van superoxide anion concentraties . Deze splitsing kan worden veroorzaakt door een toename van dynamin-gerelateerde eiwit 1 (DRP1) expressie, een activator van mitochondriale splitsing, of een afname van optische atrofie 1 (OPA1), een activator van mitochondriale fusie . Aldus, vertegenwoordigt mitochondrial dysfunctie in endothelial cellen een cruciale stap in de ontwikkeling van endothelial dysfunctie.
Leave a Reply