opis przypadku

białaczka wrodzona po ciężkim nadużywaniu sprayu permethrin podczas ciąży

a Borkhardt, m Wilda, U Fuchs, L Gortner i I Reiss

Children ’ s University Hospital Giessen, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Niemcy

korespondencja do:
Dr Borkhardt, Pediatric Haematology and Oncology, Feulgenstr 12, 35392 Giessen, Niemcy;
Arndt.borkhardt {at}pediatra.med.uni-giessen.de

Zaakceptowano 6 października 2002

streszczenie
opisano pojedynczy przypadek wrodzonej białaczki z przegrupowaniem 11Q23 / MLL u wcześniaka. Z powodu arachnofobii matka nadużywała aerozolizowanej permetryny, szeroko stosowanego domowego środka owadobójczego. Permetryna jest uważana za stosunkowo bezpieczną, ale, biorąc pod uwagę historię matki, zbadano jej potencjał do indukowania rozszczepiania genu MLL w hodowli komórkowej. Inkubacja linii komórkowej BV173 z 50 µM permetryną łatwo indukuje rozszczepienie MLL.

słowa kluczowe: białaczka wrodzona; białaczka; permetryna; insektycyd; 11q23/MLL

białaczka wrodzona jest rzadką chorobą, która dotyka około jednego dziecka Na 200 000-250 000 żywych urodzeń rocznie. Pomimo swojej Rzadkości, wrodzona białaczka pobudziła wiele zainteresowania ze względu na możliwość dowiedzieć się więcej o przyczynach leukaemogenezy In utero. Istnieje wiele czynników ryzyka, które mogą zwiększać ryzyko wczesnego wywołania fenotypu białaczki—na przykład ekspozycja rodziców na toksyny zawodowe i środowiskowe, używanie tytoniu, marihuany, alkoholu i innych toksyn.1 białaczka wrodzona i niemowlęca są często związane z rearanżacjami genu MLL na chromosomie 11q23.2 kilka substancji zostało zbadanych pod kątem ich potencjału do przekroczenia bariery łożyskowej i wywołania takiego przerwy chromosomowej w 11q23 / MLL.3,4

tutaj rozszerzamy listę leków zdolnych do rozszczepiania genu MLL, przynajmniej wtedy, gdy komórki są narażone w hodowli. Wraz z dość nietypową historią przypadków, nasze dane doświadczalne rzucają trochę światła na generację wrodzonej białaczki i mogą pomóc w zapobieganiu niektórym śmiertelnym przypadkom tej choroby.

opis przypadku
27-letnia zdrowa kobieta została przyjęta na oddział ginekologiczny z powodu przedwczesnego porodu. Była w 35 tygodniu pierwszej ciąży. Badania prenatalne były w normie. Ponieważ kardiotokogram nie wykazał rytmu serca płodu, zaplanowano cesarskie cięcie. Jednak sześć minut później kobieta spontanicznie urodziła wcześniaka ważącego 2300 g i nie wykazującego żadnych oznak życiowych, ale uderzającego, wściekłego koloru skóry. Pierwotna resuscytacja krążeniowo-oddechowa została natychmiast rozpoczęta intubacją intubacyjną, uciskiem klatki piersiowej i powtarzalnym podawaniem adrenaliny. Jednak wynik Apgar pozostał 0 po pięciu i 10 minutach. Pediatryczny zespół ratunkowy przybył 10 minut później i kontynuował resuscytację krążeniowo-oddechową. Linię środkową uzyskano przez cewnikowanie żyły pępowinowej. W 25 minutach po porodzie ustalono stabilne krążenie, z tętnem 140 uderzeń / min. Badanie fizykalne wykazało powiększenie wątroby o 5 cm poniżej brzegu żebrowego i guzkowe nacieki na skórze (ryc. 1A poniżej).

oprócz prawidłowej anatomii serca, USG wykazało znaczne nadciśnienie płucne połączone z niewydolnością drugiego do trzeciego stopnia zastawki trójdzielnej. Poza hepatomegalią stwierdzono obustronny krwotok wewnątrzczaszkowy. W celu wystarczającego natlenienia i usunięcia dwutlenku węgla potrzebna była wentylacja o wysokiej częstotliwości z częstotliwością 10 Hz, FIO2 = 1 i średnim ciśnieniem w drogach oddechowych wynoszącym 13 cm H2O. początkowa liczba białych krwinek wynosiła 400 000 / µl z nadmiarem mieloidalnych komórek blastycznych. Badanie szpiku kostnego potwierdziło rozpoznanie wrodzonej ostrej białaczki szpikowej, z 95% komórkami blastycznymi o morfologii mielomonocytowej (FAB-M5). Przeprowadzono pełną wymianę krwi, która zmniejszyła liczbę białych krwinek do 56 000 / µl i doprowadziła do poprawy dotlenienia i wentylacji. Dwanaście godzin później liczba białych krwinek ponownie wzrosła do 125 000 / µl. Pozaustrojowe utlenowanie błony rozważano, ale ostatecznie odrzucono z powodu postępującego krwotoku wewnątrzczaszkowego obejmującego duży obszar miąższu. Niemowlę zmarło 48 godzin po urodzeniu z powodu niewydolności wielonarządowej. Poza poważnymi uszkodzeniami mózgu już zdiagnozowanymi przez USG, autopsja wykazała rozproszone nacieki płuc, wątroby, śledziony i naskórka.

eksperymenty z hodowlą komórkową: indukcja zmian MLL przez permetrynę
eksperymentalny test przeprowadzono dokładnie tak,jak opisano przez Stricka i wsp.3, którzy przeanalizowali szeroką gamę naturalnych substancji w żywności i suplementach diety pod kątem ich zdolności do indukowania miejscowego rozszczepiania w genie MLL.

wyniki i dyskusja
Analiza cytogenetyczna aspiratu szpiku kostnego wykazała obecność translokacji T(11;19)(q23;p13) we wszystkich analizowanych metafazach. Ponadto wykazaliśmy rearanżację onkogenu MLL na chromosomie 11q23 przez Southern blotting. Rutynowe immunofenotypowanie wykazało ekspresję CD15, CD33, CD 65s i MPO(dane nie pokazane). We wcześniejszych badaniach przeciwciało monoklonalne 7.1 stało się cennym immunofenotypowym narzędziem do wykrywania komórek białaczkowych, z ekspresją antygenu NG2, która silnie koreluje z rearanżacjami MLL u niemowląt.5,6 w naszym przypadku jednak barwienie tym przeciwciałem monoklonalnym pozostało ujemne, co uniemożliwiło nam prowadzenie dalszych eksperymentów z sortowaniem komórek.

matka od wczesnego dzieciństwa cierpiała na arachnofobię. Dwa lata przed ciążą zaczęła nadużywać aerozolizowanej permetryny. Od tego czasu mieszkała sama. Ludzie unikali odwiedzania jej z powodu przenikliwego zapachu w jej domu. Permetryna jest szeroko stosowanym domowym środkiem owadobójczym zapewniającym ochronę przed wektorem malarii Anopheles.7,8 jest również znany jako skuteczny lek przeciwko świerzbu i wszy głowy wszawicy capitis.9,10 w porównaniu z innymi lekami jest uważany za Bezpieczny, a jego miejscowe stosowanie jest zalecane nawet u noworodków z świerzbem.Jednakże, jest to związane z generowaniem zarówno aberracji chromosomalnych w komórkach szpiku kostnego myszy, jak i zmian DNA w ludzkich limfocytach.12-14 postawiliśmy zatem hipotezę, że permetryna przenika przez łożysko kobiety ciężarnej i wpływa na komórki prekursorowe układu krwiotwórczego rozwijającego się płodu, co prowadzi do białaczki. W związku z tym próbowaliśmy wygenerować rearanżacje w ONKOGENIE MLL in vitro, narażając komórki BV173 na 50 µM permetryny. Po 24 godzinach ekspozycji, komórki bv173 poddane działaniu permetryny wykazywały wyraźną rearanżację MLL, podczas gdy nieleczone komórki wykazywały tylko Gen MLL typu dzikiego(ryc. 1B powyżej). Dlatego zdecydowanie zalecamy dużą ostrożność podczas stosowania permetryny w czasie ciąży. Nawet jeśli nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków z pojedynczego izolowanego przypadku, nasze dane zdecydowanie sugerują, że permetryna może mieć poważne skutki uboczne, gdy płodowe komórki prekursorowe układu krwiotwórczego są narażone w macicy. W tym samym duchu niedawny raport międzynarodowej współpracy wykazał, że stosowanie leków przeciw komarom w czasie ciąży jest znacząco związane z białaczką niemowląt.4 szczególnie godne uwagi jest to, że autorzy znaleźli to skojarzenie tylko dla MLL rearranged cases, a nie dla MLL germline cases. To zdecydowanie argumentuje przeciwko tendencjom selekcji w ich badaniu case-control i wspiera hipotezę, że narażenie w macicy powoduje rearanżacje MLL.

wreszcie matka w naszym przypadku została skutecznie leczona na arachnofobię przez psychoterapię. Dwa lata później urodziła zdrowego chłopca, który nie miał klinicznych objawów białaczki i który nadal jest zdrowy w wieku 13 miesięcy.

podziękowania
fachowa pomoc techniczna Claudii Keller i Stefanie Garkisch jest wdzięczna. Dziękujemy Jochenowi Harbottowi z Giessen, Niemcy za dostarczenie nam danych cytogenetycznych. Dane immunofenotypowe zostały dostarczone przez W-D Ludwig, Robert Rössle Cancer Centre, Uniwersytet Humboldta, Berlin, Niemcy. Badania molekularne były wspierane przez niemiecką Fundację onkologiczną (grant 10-1658-Bo2).

1. Sande JE, Arceci RJ, Lampkin BC. Białaczka wrodzona i noworodkowa. Semin Perinatol 1999; 23:274-85.
2. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, et al. Zmiany In utero w onkogenie związanym z trithoraxem w białaczkach niemowląt. Nature 1993;363:358–60.
3. Strick R, Strissel PL, Borgers S, et al. Dietetyczne bioflawonoidy indukują rozszczepienie w genie MLL i mogą przyczyniać się do białaczki niemowląt. Proc Natl Acad sci USA 2000;97: 4790-5.
4. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A, et al. Przeszczepowe narażenie chemiczne i ryzyko białaczki niemowląt z fuzją genu MLL. Cancer Res 2001;61: 2542-6.
5. Smith FO, Rauch C, Williams DE, et al. Ludzki homologu szczura NG2, proteoglikanu siarczanu chondroityny, nie ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych komórek krwiotwórczych, lecz ulega ekspresji w wyniku ostrych blastów białaczki szpikowej u chorych ze złym rokowaniem z nieprawidłowościami w paśmie chromosomów 11q23. Blood 1996; 87:1123-33.
6. Behm FG, Smith FO, Raimondi SC, et al. Ludzki homolog proteoglikanu siarczanu chondroityny u szczurów, NG2, wykryty przez przeciwciało monoklonalne 7.1, identyfikuje ostre białaczki limfoblastyczne u dzieci z T(4;11)(q21;q23) lub T(11;19)(q23;p13) i rearanżacjami genów MLL. Blood 1996; 87:1134-9.
7. Rowland M, Durrani N, Hewitt s, et al. Chaddary i arkusze wierzchnie traktowane permetryną: odpowiednia technologia do ochrony przed malarią w Afganistanie i innymi złożonymi sytuacjami kryzysowymi. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999;93: 465-72.
8. Binka FN, Mensah OA, Mills A. the cost-effectiveness of permethrin impregnated bednets in preventing child mortality in Kassena-Nankana district of Northern Ghana. Polityka Zdrowotna 1997; 41: 229-39.
9. Blanshard ME, Schofield J. Scabies: a practical approach. Prof Care Mother Child 1999;9: 15-16.
10. Dodd CS. Interwencje w leczeniu głowy. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001165.
11. Quarterman MJ, Lesher JL, Jr.świerzb noworodkowy leczony kremem 5% permetryny. Pediatra Dermatol 1994;11: 264-6.
12. Cantalamessa F. Ostra toksyczność dwóch pyretroidów, permetryny i cypermetryny u noworodków i dorosłych szczurów. Arch Toxicol 1993; 67: 510-13.
13. Barrueco C, Herrera a, Caballo C, et al. Indukcja strukturalnych aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów i komórek CHO przez permetrynę. Teratog Carcinog Mutagen 1994;14: 31-8.
14. Santoni G, Cantalamessa F, Spreghini E, et al. Zmiany rozkładu i funkcji limfocytów T u szczurów narażonych na cypermetrynę w okresie prenatalnym: możliwy udział katecholamin. Toksykologia 1999;138:175-87.