Streszczenie

rozwój marskości wątroby jest dwa do trzech razy większy u pacjentów z cukrzycą (DM), a w tym kontekście częstość występowania marskości wzrasta na całym świecie. Niniejszy przegląd służył zbadaniu powiązań klinicznych między DM a zwłóknieniem wątroby i marskością wątroby oraz zbadaniu powiązanych mechanizmów biologicznych. Ścieżki prowadzące do różnej etiologii marskości wątroby w połączeniu z DM były kluczowymi celami badawczymi.

1. Wprowadzenie

szacowana globalna częstość występowania cukrzycy (DM), zaburzenia metabolicznego charakteryzującego się rozregulowaniem cukru we krwi i insuliny , ma szacowaną globalną częstość występowania około 9%, A do 2030 r. 300-400 milionów ludzi prawdopodobnie dotknie na całym świecie, co spowoduje znaczne trudności gospodarcze i społeczne . W przeciwieństwie do innych przewlekłych powikłań DM, przewlekła choroba wątroby (CLD) została pominięta jako kolejna następstwo cukrzycy, biorąc pod uwagę wyższe profile alternatywnych czynników chorobotwórczych. Jednak u wielu pacjentów z marskością wątroby, poważnym problemem zdrowia publicznego o globalnych rozmiarach, zagrażającym ogólnej populacji i nakładającym poważne obciążenia finansowe, których przyczyna była kiedyś uważana za „kryptogenną”, DM jest obecnie akceptowana jako dobrze ugruntowana przyczyna . Liczba zgonów związanych z marskością wątroby w rzeczywistości wzrasta, osiągając łącznie ponad milion w samym 2010 r . Dzięki różnym mechanizmom marskość wątroby wyraźnie przyczynia się do dysglikemii, podczas gdy DM predysponuje pacjentów do poważnych chorób wątroby .

obecnie dyskusyjne jest, czy typ 2 DM jest rzeczywiście wpływ na rozwój i postęp choroby wątroby, jeśli brakuje ustalonych czynników ryzyka zespołu metabolicznego (tj. otyłości, hipertriglicerydemii). Ponadto ryzyko marskości wątroby może być związane z klasą leków lub dawkowaniem określonego środka przeciwcukrzycowego przepisanego .

w tym przeglądzie klinicznym badamy związek między zmianami w metabolizmie glukozy a marskością wątroby, mechanizmami molekularnymi związanymi z różną etiologią marskości u pacjentów z DM oraz względnym ryzykiem marskości z powodu leków przeciwcukrzycowych i czasu trwania DM.

2. Badania epidemiologiczne łączące DM i marskość wątroby

2.1. DM i zwłóknienie wątroby

skumulowane dane uzyskane w wyniku wcześniejszych badań sugerują , że cukrzyca , insulinooporność i stężenie glukozy w surowicy są związane z progresją zwłóknienia wątroby u pacjentów z CLD. Na przykład w analizie wielowymiarowej z 2001 r. przeprowadzonej przez Ong et al. , zaawansowane włóknienie było istotnie bardziej prawdopodobne (iloraz szans =6,5, 95% przedział ufności: 1,1–38,5; p = 0,047) u pacjentów z DM. Wcześniejsze badania zapewniały następujące dodatkowe wsparcie: (1) grupa pacjentów (n=201) zakażonych genotypem 1 HCV, badana przez Petta i wsp. (2) istotnie większe ryzyko wystąpienia Zaawansowanego zwłóknienia (wynik Ishaka >4) przypisywane DM (OR=2.9, 95% CI: 1,2-7,1; P = 0,02) wśród pacjentów zakażonych wirusem HCV (N=232) zgłaszanych przez Verma i wsp. (3) badanie przeprowadzone w Grecji (1998-2003) potwierdzające zależność między DM a bardziej zaawansowanym zwłóknieniem u pacjentów zakażonych wirusem HCV (n=174) z ujemnym wynikiem na obecność antygenu e-wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) (lub =2,96; 95% CI: 0,95-9,22; lub =3,87; 95% CI: 1,31–11,45); (4) istotnie większa częstość występowania DM u pacjentów zakażonych wirusem marskość wątroby (vs noncirrhotic) osób określonych przez Huo et al. poprzez prospektywne badanie pacjentów z Azji (N=500) przewlekle zakażonych HBV; oraz (5) retrospektywną analizę 1365 pacjentów z potwierdzoną biopsją bezalkoholową stłuszczoną chorobą wątroby (NAFLD), przeprowadzoną przez Nakahara i wsp. , ujawniając, że wzrost częstości występowania DM i stopnia zwłóknienia równolegle do siebie. Ten ostatni jest obecnie postrzegany jako jeden z największych exploitów na świecie. DM uznano również za istotny czynnik ryzyka Zaawansowanego zwłóknienia u tych pacjentów.

2.2. DM i rokowanie marskości

w kilku badaniach oceniono wpływ DM typu 2 na wyniki kliniczne marskości. W kilku przekrojowych retrospektywnych analizach pacjentów z marskością wątroby (o dowolnej etiologii), DM wiązało się z większym ryzykiem powikłań, a w badaniu w Weronie, obejmującym >7000 osób z DM typu 2, stwierdzono 5-letnie ryzyko śmiertelności 2,52 razy (95% CI: 1,96–3,2) większe niż ryzyko dużej populacji . W przypadku kwalifikujących się uczestników dwóch innych badań (retrospektywnie: 354 pacjentów, 98 chorych na cukrzycę; prospektywnie: 382 pacjentów) były monitorowane przez okres 6 lat, przeżyło tylko 110. Co ciekawe, wyższa śmiertelność związana z DM odzwierciedlała większe ryzyko niewydolności wątroby, w przeciwieństwie do wpływu bardziej rozpoznawalnych powikłań cukrzycowych . Zastosowanie żylaków jako współzmiennej, analiza podgrup 271 pacjentów nie zidentyfikowała DM jako czynnika ryzyka, chociaż jego znaczenie zostało przywrócone przez wykluczenie śmiertelności z krwawień z przewodu pokarmowego. W innym badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby i opornymi na leczenie wodobrzuszami na liście oczekujących do przeszczepienia wątroby, rak wątrobowokomórkowy (HCC) i DM pojawiły się jako niezależne czynniki predykcyjne śmiertelności, podczas gdy ocena Child-Pugh nie. Pacjenci cierpiący na oporne wodobrzusze i DM wykazywali 1-i 2-letnie współczynniki przeżycia odpowiednio 32% i 18%. Natomiast 1-i 2-letnie wskaźniki przeżycia pacjentów z opornymi na leczenie wodobrzuszami, ale bez DM, wynosiły odpowiednio 62% i 58%. Nishida et al. przeprowadzono OGTT na grupie 56 pacjentów z marskością wątroby i prawidłowym stężeniem glukozy we krwi na czczo. Następnie u 38% pacjentów zdiagnozowano DM, U 23% – nietolerancję glukozy, a u 39% – normę. Kolejne 5-letnie wskaźniki śmiertelności u osób z DM (44%) lub nietolerancją glukozy (32%) znacznie przewyższały wskaźnik (5%) obserwowany u osób, u których testowano w normie, przy czym jedynie albuminy w surowicy i DM przeważały jako niezależne negatywne czynniki predyktory przeżycia poprzez wielokrotną analizę regresji .

3. Mechanizmy biologiczne łączące DM i marskość wątroby

mechanizmy nasilające zwłóknienie wątroby lub powodujące marskość wątroby w przebiegu DM typu 2 są złożone i nie zostały jednoznacznie ustalone. Po pierwsze, DM Promuje zwłóknienie wątroby i stan zapalny, zaostrzając istniejącą niewydolność wątroby. Po drugie, DM może ułatwiać infekcje bakteryjne w kontekście marskości wątroby, zwiększając w ten sposób śmiertelność .

w odniesieniu do pierwszego mechanizmu (tj. zwłóknienia wątroby i zapalenia) zaburzenia wynikają ze zwiększenia mitochondrialnego stresu oksydacyjnego spowodowanego nadmiarem trójglicerydów, co powoduje uwalnianie wolnych rodników i peroksysomów . Adipokiny (cytokiny pochodzenia adipocytowego), takie jak leptyna i czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α), są wytwarzane w nadmiarze ; i niedobór adiponektyny (adipokina regulatorowa) umożliwia zapalne środowisko adipokine . Ostatecznie, komórki gwiaździste wątroby (HSCs) są aktywowane, zwiększając produkcję kolagenu, czynnik wzrostu tkanki łącznej i macierz zewnątrzkomórkową, które następnie promują zwłóknienie i marskość wątroby .

Jeśli chodzi o drugi mechanizm (tj. zwiększone zakażenie bakteryjne), DM może hamować czynność układu odpornościowego u pacjentów z marskością wątroby, zwiększając w ten sposób częstość występowania ciężkich zakażeń, które mogą mieć szkodliwy wpływ na czynność wątroby. Śmiertelność szpitalna jest wysoka u pacjentów z marskością wątroby, którzy spontanicznie rozwijają bakteryjne zapalenie otrzewnej, ostatecznie ulegając sepsie, niewydolności wątroby i zespołowi wątrobowo-nerkowemu. Ponadto pacjenci z krwawieniem żylakowym przełyku mają wysoką częstość zakażeń, dlatego zwiększają śmiertelność pacjentów szpitalnych . Nie ustalono jednak, czy DM zwiększa śmiertelność u pacjentów z innymi powikłaniami marskości wątroby. Przyszłe badania powinny wyjaśnić dokładne mechanizmy, dzięki którym DM może pogorszyć czynność wątroby, ponieważ strategie leczenia ukierunkowane na te mechanizmy mogą zmniejszyć powikłania.

4. Związek między DM a różną etiologią marskości

wiele doniesień zbadało związek między DM a różną etiologią marskości wątroby. Jednak badania zwykle koncentrowały się na DM, NAFLD i HCV ze względu na złożone interakcje między nimi.

4.1. Wirus zapalenia wątroby typu C

zakażenie HCV jest nadal główną przyczyną zwłóknienia wątroby, HCC i niewydolności wątroby, chociaż pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C maleją ostatnio ze względu na fakt, że w ciągu ostatnich kilku lat opracowano wiele obiecujących nowych leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu (DAA). DM jest ściśle związane z wyżej wymienionymi wynikami leczenia HCV.

badania epidemiologiczne mające na celu konsekwencje DM w zakażeniu HCV są ograniczone, ale dostępne dane sugerują, że istnieje dodatkowe ryzyko szybkiej progresji zwłóknienia, wykraczające poza ryzyko nałożone przez sam HCV . Takie badania koncentrowały się na głównych związanych z wątrobą wynikach zakażenia HCV (tj. zwłóknienie wątroby, marskość wątroby i HCC) w badaniu wpływu DM/IR. Niestety, prowadzone badania są dość niejednorodne, a ich wyniki często wydają się sprzeczne. Podsumowując opublikowaną literaturę na temat pacjentów zakażonych HCV i częstości występowania / ryzyka nieprawidłowości stężenia glukozy, Desbois i wsp. obserwowano, że zaburzenia stężenia glukozy i zaawansowane zwłóknienie wątroby były ze sobą związane . Ocenili oni 30 badań dotyczących potencjalnego związku między DM/IR a ciężkością włóknienia wątroby u pacjentów zakażonych wirusem HCV, a w 26 z 30 badań rzeczywiście tak było (lub zakres 1, 28–13, 72) . Hourigan et al. zbadali również otyłość i DM jako czynniki predykcyjne zwłóknienia wątroby u pacjentów z zakażeniem HCV, identyfikując znaczący związek między wskaźnikiem masy ciała (BMI) a stopniem stłuszczenia w biopsji wątroby. Ponadto odkryli znaczący związek między stłuszczeniem a zwłóknieniem wątroby w kohorcie z przewlekłymi zakażeniami HCV, co sugeruje synergizm między stłuszczeniem a przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby w postępie zwłóknienia wątroby . Podobne wyniki ujawniły się również w retrospektywnej analizie 286 kolejnych pacjentów zakażonych wirusem HCV przeprowadzonej przez Alsatie i wsp. U pacjentów z DM było istotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia Zaawansowanego zwłóknienia (stadium 3-4 Metavir) (lub=9,24; 95% CI: 2,56–33,36; p=0,0007). Huang et al. odnotowano zwiększoną skumulowaną częstość niewyrównanej marskości wątroby w połączeniu z DM . Wreszcie, wcześniej wykazaliśmy również dwukrotne zwiększenie ryzyka marskości wątroby u chińskich pacjentów z przewlekłymi zakażeniami HCV i DM .

w tym zakresie przeprowadzono również badania pozornie negatywne . Gdy badacze wykorzystywali sparowane biopsje wątroby pacjentów zakażonych HCV do oceny czynników wpływających na postępujące włóknienie wątroby w określonym czasie, DM nie był jednym z niezależnych czynników predykcyjnych .

intensywnie badano mechanizmy patofizjologiczne łączące insulinooporność, cukrzycę i przewlekłe zakażenie HCV. Oprócz tych już wymienionych, istnieją inne możliwe wyjaśnienia ryzyka marskości wątroby w takich okolicznościach. Na przykład, niektórzy badacze odkryli związek między glukozą a brakiem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) na leczenie interferonem alfa , co dokładnie odpowiada ryzyku marskości wątroby. IR jest podstawową wadą typu 2 DM i w kontekście HCV może mieć wpływ na brak uzyskania SVR . W prospektywnym badaniu z udziałem hiszpańskich pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV , SVR wynosiła zaledwie 32,8% u pacjentów z IR o genotypie 1 HCV (homeostasis model of assessment >2), podczas gdy przy braku IR (HOMA-IR ≤2), SVR wynosiła solidniejsze 60,5%.

4.2. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

zakażenie HBV jest uznanym globalnym problemem zdrowotnym, dotykającym około 250 milionów ludzi na całym świecie . Przewlekłe zakażenia mogą się znacznie różnić w przebiegu, od względnej bezczynności (przy minimalnej replikacji wirusa lub uszkodzeniu wątroby) do choroby piorunującej (z postępującym zwłóknieniem). W tym ostatnim skrajnym istnieje potencjał rozwoju marskości wątroby, niewydolności wątroby lub HCC . Oprócz czynników wirusowych, niektóre czynniki gospodarza mogą również wpływać zarówno na przebieg choroby, jak i długoterminowe rokowanie .

dostępnych jest wiele dowodów łączących DM z ryzykiem marskości wątroby u pacjentów zakażonych HBV, niezależnie od innych głównych czynników ryzyka . Wyniki dużego badania populacyjnego przeprowadzonego na Tajwanie (1997-2009) wykazały, że nowo zdiagnozowana DM u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami HBV jest niezależnie predykcyjna dla marskości, jak pokazano w modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa (HR=2,01, 95% CI: 1,39-2,91) dostosowanym do wieku, płci, leczenia HBV, HCC i wskaźnika comorbidity . Częstość występowania marskości wątroby wynosiła odpowiednio 1,31 i 0,28 na 10 000 osobolat u pacjentów z DM i bez DM. W podobnym tajwańskim badaniu z udziałem pacjentów przewlekle zakażonych HBV (N=516), DM okazał się niezależnym czynnikiem ryzyka marskości wątroby w analizie wielowymiarowej, dostosowując się do wieku, płci i przewlekłego zapalenia wątroby (OR=5,2; 95% CI: 2,0–13,5) . Jeszcze inne badania przeprowadzone w Grecji (1998-2003) i obejmujące 174 pacjentów wykazały, że DM jest związane z cięższym zwłóknieniem u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami HBeAg-ujemnymi (OR =2,96, 95% CI: 0,95–9,22; OR =3,87, 95% CI: 1,31–11,45). Huo i in. zajął się tym problemem w prospektywnym badaniu z udziałem pacjentów azjatyckich (N = 500) z przewlekłymi zakażeniami HBV. W analizie wielowymiarowej, DM był znacznie częstszy w marskości wątroby niż u pacjentów nienirrotycznych; oraz w analizie przeprowadzonej przez Mallet et al., DM był udowodnionym czynnikiem ryzyka progresji choroby wątroby, dając skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,40 (95% CI: 1,32–1,48).

pod względem powiązanych mechanizmów wiemy, że pacjenci z obciążeniami DNA HBV przekraczającymi określony próg (≥105 J .M./ml) mają pięciokrotnie większe ryzyko wystąpienia marskości wątroby. Badając związek między zespołem metabolicznym a zakażeniem HBV, Peter et al. napotkane wyższe miana wirusa w połączeniu z zespołem metabolicznym niż w przypadku jego braku . Wpływ DM na seroclearance HBeAg jest przedmiotem wyizolowanej publikacji, chińskiego badania z udziałem pacjentów przewlekle zakażonych (n=413), którzy przeszli biopsję wątroby lub przemijającą elastografię w latach 2005-2012. Po dostosowaniu do miana wirusa, leczenia przeciwwirusowego i martwiczego zapalenia, DM na początku badania potwierdzono jako czynnik predykcyjny opóźnionej seroclearancji HBeAg(HR=0,55, 95% CI: 0,32-0,97). Stężenia enzymów wątrobowych (alat, AspAT, GGT) służą jako niespecyficzne wskaźniki uszkodzenia komórek wątrobowych (wszystkie przyczyny). Według Petera i wsp., pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B z zespołem metabolicznym wykazywali wyższe oznaczenia AlAT i GGT w porównaniu z pacjentami bez zespołu metabolicznego . Wang et al. donoszą również, że wartości BMI >25 i hiperglikemia są niezależnymi predyktorami wzrostu aktywności AlAT, nawet przy wyższych poziomach w zakresie normy (górna połowa).

4.3. Bezalkoholowa stłuszczenie wątroby (NAFLD)

spektrum powiązanych zaburzeń objętych NAFLD obejmuje proste stłuszczenie, stłuszczenie wątroby, zwłóknienie wątroby i marskość wątroby. Spośród nich najbardziej łagodna jest stłuszczenie wątroby, które według szacunków prawdopodobnie dotyka jedną trzecią dorosłych Amerykanów . Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) reprezentuje skrajną manifestację NAFLD, naznaczoną nie tylko stłuszczeniem, ale także zapaleniem tkanek, uszkodzeniem komórek i zwłóknieniem. Chociaż jego częstość występowania jest niska, szacowana na 2-3%, przypuszcza się progresję do marskości i niewydolności wątroby, a NASH jest obecnie postrzegany jako najczęstsza przyczyna kryptogennej marskości wątroby .

DM, zespół metaboliczny i równoczesny NAFLD są prawdopodobnie winowajcami postępującego zwłóknienia wątroby i marskości wątroby . Podczas gdy bezalkoholowe CLD przyjmuje większe znaczenie u pacjentów z cukrzycą (vs bezcukrzycowe), Angulo et al. odkryli, że otyłość i DM predysponują do rozwoju Nasha, stanowiąc potencjalne czynniki ryzyka cięższego zwłóknienia wątroby, marskości wątroby i być może schyłkowej choroby wątroby . Jak wspomniano wcześniej, Nakahara et al. retrospektywnie przeanalizowano związek między czynnikami metabolicznymi a ciężkością histologiczną NAFLD w kohorcie dużego pacjenta (n=1365) z potwierdzonym biopsją NAFLD. W konsekwencji stwierdzono, że częstość występowania DM i stopnia zwłóknienia wykazywała równoległy wzrost, identyfikując DM jako istotny czynnik ryzyka Zaawansowanego zwłóknienia u pacjentów z NAFLD. Kolejne badanie przeprowadzone przez Cazzy et al. podobnie wykazano znaczący związek między typem 2 DM i NAFLD w chorobliwie otyłej populacji. Związek ten wiązał się z zaawansowanymi formami NAFLD, zwłaszcza w obecności Nasha.

inne mechanizmy mogą jeszcze uwzględniać powyższe. Wysokie stężenia glukozy i insuliny w warunkach in vitro często u pacjentów z NAFLD pobudzają ekspresję czynnika wzrostu tkanki łącznej, co jest kluczowym zdarzeniem w postępującym zwłóknieniu wątroby . Ponadto funkcjonalnie pogarszająca się marskość wątroby może sama prowadzić do rozwoju hiperinsulinemii i hiperglikemii . W związku z tym jest całkowicie wykonalne, że DM zarówno wynika i utrwala NAFLD .

4.4. Nadużywanie alkoholu

alkoholowa marskość wątroby jest szczególnie powszechna w krajach zachodnich. W badaniu przeprowadzonym przez Kikuchi et al., badając pacjentów (N=1478 )z alkoholową marskością wątroby, DM był wyraźnie związany jako czynnik ryzyka marskości. Raff i in. stwierdzono również, że DM zwiększa ryzyko marskości wątroby i HCC u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby .

alkoholowa choroba wątroby i NAFLD mają podobne patogenne pochodzenie i cechy histologiczne, różniące się fenotypami i czynnikami ryzyka, ale charakteryzujące się pojedynczym kontinuum histologicznym. Początkowo występuje proste stłuszczenie, przechodzące w stłuszczenie wątroby, a następnie zwłóknienie wątroby. Ostatecznym punktem końcowym jest marskość wątroby lub HCC. Jako czynnik ryzyka dla NAFLD, DM może pogorszyć alkoholową chorobę wątroby, działając w synergii z spożyciem alkoholu . Ponadto wywołany alkoholem stres oksydacyjny może sprzyjać uszkodzeniu DNA i podżegać do marskości wątroby u pacjentów z cukrzycą.

5. Doustne leki przeciwcukrzycowe i ryzyko marskości wątroby

wyniki badań przedklinicznych in vitro i in vivo wykazały uszkodzenie wątroby lub toksyczność spowodowaną doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Stwarza to wyzwania dla zarządzania DM u pacjentów z CLD, biorąc pod uwagę, że większość leków przeciwcukrzycowych (Ada) jest metabolizowana w wątrobie.

5.1. Metformina

jako leczenie pierwszego rzutu typu 2 DM, metformina jest zwykle stosowana w leczeniu chorób przedcukrzycowych i DM o mniejszym nasileniu lub nowszym początku. Pomimo zauważonych korzyści, a mianowicie poprawy ogólnej wrażliwości na insulinę, zmniejszonej glukoneogenezy i zwiększonego wykorzystania glukozy w tkankach, jego nieodłączny mechanizm działania pozostaje niejasny .

u szczurów z marskością wątroby metformina zmniejsza uszkodzenia wątroby i poprawia zwłóknienie wątroby . Według Doyle et al. leczenie metforminą zmniejszyło śmiertelność i poprawiło wyniki leczenia u pacjentów zakażonych wirusem HCV oraz zakażonych jednocześnie wirusem HCV i HIV z IR otrzymujących bezpośrednie leczenie przeciw HCV . Jednak inne randomizowane, kontrolowane badania (rcts) nie potwierdziły tej potencjalnej transformacji histologicznej dla NAFLD, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych . Obecnie molekularne podstawy antyfibrotycznego działania metforminy są nadal przedmiotem spekulacji.

wysokie stężenia metforminy są osiągane w wątrobie i wydają się poprawiać IR poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), która zmniejsza glukoneogenezę i zwiększa wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych . Wyniki badań in vitro wskazują, że ten farmakologiczny szlak może hamować fibrogenne właściwości hscs wywołane transformującym czynnikiem wzrostu beta-1 (TGF-β1) za pomocą transkrypcyjnego koaktywatora p300 . Spośród znanych cytokin włóknistych najlepiej charakteryzuje się TGF-β1 . Fan i in. wykazano również, że leczenie metforminą hamowało indukowane przez CCl4 zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, tworzenie się przegród włóknistych, gromadzenie się tkanki łącznej i zwiększenie regulacji kolagenu I. Aktywowane HSCs są kluczowe w progresji zwłóknienia wątroby i wynikającego z tego nadciśnienia wrotnego. W związku z tym badacze wykazali następujące działania metforminy: (1) hamowanie aktywacji HSC; (2) hamowanie aktywowanej proliferacji, ruchliwości i skurczu HSC; (3) zmniejszone odkładanie się macierzy pozakomórkowej oraz (4) zmniejszona angiogeneza wywołana HSC. Dlatego leczenie metforminą wydaje się szczególnie korzystne w tym przypadku .

5.2. Tiazolidynodiony

tiazolidynodiony (TZD) są agonistami receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPARy). Takie środki zmniejszają IR bez bezpośredniej zmiany wydzielania insuliny . W Chinach dostępne są obecnie dwa TZD (pioglitazon i rozyglitazon).

w metaanalizie ośmiu RCT oceniających TZD leczenie do 24 miesięcy przyniosło poprawę w zaawansowanym lub dowolnym stadium włóknienia wątroby, a także ustąpienie Nasha . Szczególnie korzystne w tym celu wydaje się stosowanie pioglitazonu, który wywiera hamujący wpływ na zapalenie wątroby i zwłóknienie u pacjentów z NAFLD . Nawet przy braku DM, zaawansowane zwłóknienie Nasha wydawało się poprawiać. Podobnie, jednoczesne stosowanie serelaksyny i rozyglitazonu przez 2 tygodnie wykazało skuteczność w znaczącym zmniejszaniu stwierdzonego zwłóknienia wątroby, co stanowi potencjalną nową strategię leczenia . Jednak wyniki innej metaanalizy sugerują, że terapia TZD może odwrócić cechy histologiczne Nasha, nie mając wpływu na zaawansowane zwłóknienie .

5.3. Inne środki

być może z powodu powiązanej hepatotoksyczności napotkano eksperymentalny impas dotyczący innych leków przeciwcukrzycowych (np. sulfonylomocznika) i ich wpływu na zwłóknienie wątroby. Jest zatem prawdopodobne, że wszelkie próby badawcze spotkałyby się z blokadami etycznymi.

6. Wniosek

DM jest globalnie endemiczny, i istnieje coraz więcej dowodów obserwacyjnych łączących go z marskością wątroby. W związku z tym oczekuje się, że wzrosty w obu przypadkach wzrosną. Stosowanie metforminy, leku pierwszego rzutu w DM, wydaje się zmniejszać częstość występowania zwłóknienia wątroby/marskości wątroby. Nie jest jasne, czy powyższe skojarzenie jest rzeczywiście przyczynowe, czy tylko odzwierciedla czas trwania / dotkliwość DM i czy obecny zestaw przedstawionych danych jest wypaczony przez stronniczość lub błędną klasyfikację. Ponadto należy dalej badać potencjalny wpływ klasy leków przeciwcukrzycowych/dawkowania lub czasu trwania DM na ryzyko marskości wątroby, aby lepiej określić związek między DM a marskością o różnej etiologii.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.