choroba sercowo-naczyniowa jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z cukrzycą. Od dawna ustalono, że cukrzyca znacznie zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, przy czym mężczyźni z cukrzycą są dwa razy bardziej narażeni na zastoinową niewydolność serca (CHF) niż osoby bez cukrzycy, a kobiety z cukrzycą są pięć razy bardziej narażone na rozwój CHF . W rzeczywistości 68% zgonów u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest spowodowanych powikłaniami sercowymi . Co ciekawe, podgrupa chorych na cukrzycę rozwija dysfunkcję lewej komory w przypadku braku choroby wieńcowej, nadciśnienia lub choroby naczyniowej. Ta obserwacja, po raz pierwszy wykonane przez Rubler et al. w 1972, jest obecnie znany jako kardiomiopatia cukrzycowa . Obecnie kardiomiopatia cukrzycowa jest definiowana jako dysfunkcja komór, która występuje niezależnie od nadciśnienia lub niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą. Ważne jest, aby pamiętać, jednak, że kardiomiopatia cukrzycowa rzadko istnieje bez tych cech i że obecność tych chorób współistniejących odgrywa rolę w zwiększaniu powikłań związanych z chorobą.

chociaż kardiomiopatia cukrzycowa jest obecnie uznawana za klinicznie odrębną jednostkę, mechanizmy leżące u podstaw jej patogenezy są nadal słabo poznane. W tym przeglądzie przyjrzymy się dowodom dotyczącym tego, w jaki sposób zaburzenia śródbłonka wywołane cukrzycą pośredniczą w dysfunkcji serca. W szczególności skupimy się na zmianach wywołanych hiperglikemią, które występują w śródbłonku naczyniowym podczas cukrzycy i jak te zmiany mogą przyczynić się do rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej. Omówione zostanie kilka potencjalnych mechanizmów, które zostały uwikłane w dysfunkcję śródbłonka w kardiomiopatii cukrzycowej.

kliniczne objawy kardiomiopatii cukrzycowej

kardiomiopatia cukrzycowa dotyczy zarówno pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i typu 2 i charakteryzuje się różnymi zmianami funkcjonalnymi i strukturalnymi w sercu. We wczesnych stadiach choroby, dysfunkcja rozkurczowa lewej komory (LVDD) jest najbardziej rozpowszechnionym powikłaniem serca . Chociaż poprzednie raporty z wykorzystaniem echokardiografii dopplerowskiej oszacowały , że LVDD dotyka ~40% -64% bezobjawowych pacjentów z cukrzycą, pojawienie się bardziej bezpośrednich i dokładnych pomiarów funkcji rozkurczowych, takich jak tryb kolorowy m i obrazowanie tkanek dopplerowskich, spowodowało, że szacunki te wzrosły do 75% . Dysfunkcja skurczowa jest inną cechą kardiomiopatii cukrzycowej, chociaż zwykle rozwija się w późniejszych stadiach choroby po dysfunkcji rozkurczowej została ustalona . Rozwój dysfunkcji rozkurczowych i skurczowych u diabetyków można wyjaśnić hiperglikemią i hiperinsulinemią, a nie otyłością, wysokim ciśnieniem krwi lub chorobą wieńcową .

kardiomiopatia cukrzycowa jest również związana z przerostem lewej komory , niezależnym od choroby wieńcowej . Wydaje się, że przerost jest obserwowany tylko u pacjentów z cukrzycą, a nie u pacjentów z zaburzoną glikemią na czczo lub z zaburzoną tolerancją glukozy, co sugeruje, że jest on konsekwencją długotrwałego działania na cukrzycę . Ponadto kardiomiopatia cukrzycowa charakteryzuje się wzrostem zarówno okołonaczyniowego, jak i śródmiąższowego zwłóknienia .

potencjalne mechanizmy leżące u podstaw kardiomiopatii cukrzycowej

rozwój kardiomiopatii cukrzycowej jest prawdopodobnie wieloczynnikowy. Wiązano kilka szlaków, w tym dysfunkcję śródbłonka naczyniowego, toksyczność glukozy, dysfunkcję mitochondriów i lipotoksyczność . Trudno jest określić, w jaki sposób każdy z tych czynników indywidualnie przyczynia się do zaburzeń czynności serca u pacjentów z cukrzycą. Jednak zaangażowanie śródbłonka naczyniowego staje się liderem w patogenezie tej choroby. Hiperglikemia, cecha charakterystyczna cukrzycy, została zidentyfikowana jako jedna z kluczowych przyczyn dysfunkcji śródbłonka zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 . Wysoki poziom glukozy prowadzi do wielu zmian biochemicznych w komórkach śródbłonka i miocytach. Modyfikacje te obejmują wzmocnioną glikację nieenzymatyczną, zmiany za pośrednictwem sorbitolu-mio-inozytolu, potencjalne zmiany redoks i aktywację kinazy białkowej C (PKC). Hiperglikemia powoduje również wzrost reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach śródbłonka, przytłaczając zdolność komórki do przezwyciężenia stresu oksydacyjnego . W dalszej części omówimy wpływ cukrzycy na śródbłonek naczyniowy i jak mogą one potencjalnie odgrywać rolę w rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej.

mechanizmy dysfunkcji śródbłonka w kardiomiopatii cukrzycowej

prawidłowy metabolizm komórek śródbłonka

w zdrowych warunkach komórki śródbłonka są spoczynkowe i odgrywają rolę w utrzymaniu homeostazy naczyniowej. Metabolizm komórek śródbłonka przedstawiono na Fig. 1. Glukoza dostaje się do komórki przez transporter GLUT-1, którego aktywność jest regulowana głównie przez zewnątrzkomórkowe stężenia glukozy . Wychwyt glukozy przez ten receptor odbywa się w sposób niezależny od insuliny . W związku z tym komórki śródbłonka są bardziej podatne na uszkodzenia wywołane hiperglikemią niż inne typy komórek.

wytwarzanie ATP w komórkach śródbłonka odbywa się głównie za pośrednictwem szlaku glikolitycznego, a nie poprzez fosforylację oksydacyjną . Podczas glikolizy niektóre glukozo-6-fosforan (G-6-P) dostaje przetaczane do szlaku fosforanu pentozy, produkując NADPH, przeciwutleniacz znaleziony w komórkach śródbłonka, jak również pentozy, które mogą być wykorzystane do kwasów nukleinowych, nukleotydów i aminokwasów. Proces ten pozwala również na konwersję disiarczku glutationu do glutationu, który pomaga zapobiegać stresowi oksydacyjnemu poprzez konwersję H2O2 do H2O.

utlenianie kwasów tłuszczowych występuje w komórkach śródbłonka; jednak nie jest jasne, jaką rolę odgrywa to utlenianie, ponieważ wydaje się, że bardzo mało przyczynia się do produkcji energii w śródbłonku . W okresach niedoboru glukozy występuje wzrost utleniania kwasów tłuszczowych, co sugeruje stopień kompensacji metabolicznej . Kilka teorii zostały zaproponowane z powodu utleniania kwasów tłuszczowych w komórkach śródbłonka. Utlenianie kwasów tłuszczowych jest źródłem NADPH, który pomaga utrzymać równowagę redoks w komórkach śródbłonka. Utlenianie lipidów może również odgrywać rolę w regulacji przepuszczalności komórek śródbłonka . Wreszcie, utlenianie kwasów tłuszczowych w komórkach śródbłonka może być ważne w syntezie de novo nukleotydów poprzez dostarczanie atomów węgla niezbędnych do budowy asparaginianu i glutaminianu .

indukowane przez cukrzycę zmiany w szlaku glikolitycznym

zmiany metaboliczne związane z cukrzycowym mięśniem sercowym były szeroko badane. W warunkach niedotlenienia lub zapalnych, takich jak te, które występują podczas kardiomiopatii cukrzycowej, komórki śródbłonka działają w celu rewaskularyzacji tkanki w celu przywrócenia dostarczania tlenu i składników odżywczych do uszkodzonych obszarów. Komórki śródbłonka jeszcze bardziej zwiększają swój strumień glikolityczny podczas kiełkowania naczyń, podwajając ich szybkość glikolityczną w okresach proliferacji lub migracji . To wzmocnienie pozwala komórkom migrować do obszarów niedotlenienia i proliferacji, w których metabolizm oksydacyjny byłby upośledzony. Zmiana ta, oprócz zwiększonego transportu glukozy ze względu na wzrost aktywności GLUT-1, który występuje podczas cukrzycy, powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia glukozy w komórkach śródbłonka cukrzycy . Komórki śródbłonka usuwają nadmiar glukozy za pomocą kilku mechanizmów.

glukoza może być przetaczana do bocznych gałęzi glikolizy, takich jak Szlak biosyntezy heksosaminy, szlak fosforanu pentozy, szlak poliolowy i Szlak glikacji. Szlak fosforanu pentozy jest bocznym szlakiem glikolizy o dwóch fazach: Faza utleniająca i faza nieutleniająca. Glukoza wchodzi do szlaku pentozowo-fosforanowego jako G-6-P. w fazie oksydacyjnej powstaje NADPH, natomiast w fazie nieutleniającej powstają pentozy. W Warunkach hiperglikemicznych, wejście G-6 – p do szlaku fosforanu pentozy jest hamowane, co prowadzi do zmniejszenia żywotności komórek śródbłonka i migracji . Ponadto hamowanie szlaku fosforanu pentozy prowadzi do stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka , podczas gdy nadekspresja dehydrogenazy G-6-p, pierwszego i ograniczającego szybkość enzymu szlaku fosforanu pentozy, zmniejsza stres oksydacyjny śródbłonka . Szlak biosyntezy heksosaminy przekształca fruktozo-6-fosforan (glikolityczny związek pośredni) w n-acetyloglukozaminę 5′-difosforanu urydyny (UDP-GlcNAc), który w normalnych warunkach jest wykorzystywany do glikozylacji białek. Jednak w komórkach śródbłonka cukrzycowego glikozylacja wywołana hiperglikemią hamuje aktywację syntazy śródbłonka tlenku azotu (eNOS) i angiogenezę . W szlaku poliolowym reduktaza aldozowa przekształca glukozę w sorbitol, wykorzystując NADPH. Następnie Sorbitol przekształca się w fruktozę i 3-deoksyglukozon, prekursor do tworzenia zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGEs). Nadprodukcja wieku, która występuje podczas cukrzycy, powoduje wiele szkodliwych skutków w komórkach śródbłonka poprzez wiązanie się z receptorem dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE), takich jak zwiększenie przepuszczalności komórek śródbłonka , hamowanie aktywności eNOS , wpływanie na układ krzepnięcia i aktywowanie zarówno oksydazy NADPH (NOX), jak i NF-kB . Podczas szlaku glikacji glikolityczne Półprodukty są przekształcane w metyloglioksal, który modyfikuje DNA i białka. Upregulacja tego szlaku wiązała się z kardiomiopatią cukrzycową, prowadzącą do zahamowania aktywności eNOS w komórkach śródbłonka.

Hiperglikemia i przepuszczalność śródbłonka naczyniowego

w cukrzycy hiperglikemia jest spowodowana zmniejszonym poziomem insuliny i/lub insulinoopornością, co prowadzi do nadmiernego poziomu glukozy krążącej w osoczu krwi. Poziom cukru we krwi o stałym zakresie od ~5,6 do 7 mmol/l jest uważany za hiperglikemię, podczas gdy stężenie powyżej 11,1 mmol / l jest uważane za cukrzycę. Jednak objawy zwykle nie są zauważalne, dopóki poziom cukru we krwi nie osiągnie jeszcze wyższych poziomów ~15-20 mmol / L. co ciekawe, krótkotrwała hiperglikemia, spowodowana odstawieniem insuliny, wiąże się ze zwiększeniem skurczowej funkcji mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewydolnością serca lub bez niej . Przewlekłe poziomy glukozy we krwi przekraczające 7 mmol/L mogą prowadzić do zaburzeń metabolicznych w komórkach śródbłonka i powodować uszkodzenie narządów, jak pokazano na Fig. 2.

eksperymentalne dowody wskazują, że Warunki hiperglikemiczne sprzyjają zwiększonej przepuszczalności warstwy komórek śródbłonka w mięśniu sercowym, jednocześnie zmniejszając gęstość kapilarną . Potencjalnym mechanizmem zwiększonej przepuszczalności podczas cukrzycy jest aktywacja szlaku sygnałowego diacyloglicerolu (dag)-PKC . PKC jest rodziną kinaz serynowo-treoninowych. Nadrodzina PKC może być podzielona na trzy podrodziny: klasyczną PKC (cPKC; α, β1, β2 i γ), nową PKC (NPKC; δ, ε, η, θ i μ) oraz nietypową PKC (apkc: ζ, λ/ι) . Aktywacja cPKC i NPKC jest zależna od DAG, podczas gdy aktywacja aPKC nie jest zależna od dag . Wcześniej donoszono, że zależne od DAG podrodziny cPKC i NPKC są związane z przepuszczalnością naczyń w cukrzycy . Aktywacja tego szlaku może przyczyniać się do cukrzycowej dysfunkcji śródbłonka poprzez zwiększenie przepuszczalności komórek śródbłonka i adhezji leukocytów w kilku tkankach, w tym w sercu, siatkówce i nerkach . Mechanizm aktywacji PKC prowadzi do zwiększenia przepuszczalności komórek śródbłonka pozostaje niejasny. Niedawno wykazano w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej (HUVECs), że hiperglikemia prowadzi do fosforylacji łańcucha lekkiego miozyny (MLC) przez PKC, co z kolei powoduje fosforylację VE-kadheryny tyrozynowej i zakłócenie połączeń przylegających . Białka związane z śródbłonka szczelnych połączeń obejmują transmembrany, rusztowania, i białka sygnałowe . W szczególności, białka przezbłonowe okcludina, tricellulina, rodzina claudin i cząsteczki adhezji połączeń, wraz z białkami rusztowania zonula occludens (ZO−1, -2 i -3), odgrywają główną rolę w tworzeniu i regulacji ciasnych połączeń . Aktywacja PKC za pośrednictwem hiperglikemii bierze udział w rozwoju stresu oksydacyjnego i towarzyszy jej nadmierne uwalnianie wolnych rodników, które promują dysfunkcję bariery śródbłonka w wielu warunkach naczyniowych, w tym cukrzycy i niedokrwieniu mózgu.

indukowane przez cukrzycę hamowanie tlenku azotu

Inną cechą dysfunkcji śródbłonka jest niedobór biodostępności NO, wraz z wieloma innymi czynnikami wazoaktywnymi wytwarzanymi przez komórki śródbłonka. W zdrowych warunkach śródbłonek uwalnia leki rozszerzające naczynia, takie jak NO, prostacyklina i bradykinina, a także leki zwężające naczynia, takie jak prostanoidy zwężające naczynia, endotelina i angiotensyna II. równowaga między uwalnianiem leków zwężających naczynia i rozszerzających naczynia przez komórki śródbłonka pomaga utrzymać strukturę naczyń wieńcowych. Podczas kardiomiopatii cukrzycowej występuje brak równowagi między uwalnianiem czynników zwężających i relaksujących, jak pokazano na Fig. 3. Stany cukrzycowe powodują wzrost regulacji różnych zwężeń naczyń krwionośnych. Na przykład zaobserwowano wzrost produkcji endoteliny w sercu cukrzycowym, co może prowadzić do przerostu naczyń i zwiększonego zwłóknienia mięśnia sercowego, obie cechy kardiomiopatii cukrzycowej . Co ważne, prostanoidy zwężające naczynia, w tym prostaglandyny zwężające naczynia H2 (PGH2), tromboksanu A2 (TXA2) i PGF2a, są również wzmocnione w cukrzycy. Produkty te z kolei zwiększają regulację oksydazy NAPDH oraz fosfodiesteraz typu 4 i 5 (PDE4 i PDE5), powodując zwiększoną produkcję ROS, degradację cAMP i cGMP oraz zwężenie naczyń . Ponadto w komórkach śródbłonka cukrzycowego występuje zaburzona odpowiedź hiperpolaryzacji zależnej od śródbłonka (EDH). Istnieją mniejsze tętnice, w których EDH w naczyniowych komórkach mięśni gładkich wpływa głównie na rozszerzenie naczyń śródbłonka. EDH powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez hiperpolaryzację jego błony komórkowej i zamknięcie napięciowych kanałów wapniowych, co prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu wolnego wapnia .

ys. 3

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. Komórka śródbłonka EC, komórka mięśni gładkich SMC

kluczowym czynnikiem wazoaktywnym biorącym udział w relaksacji zależnej od śródbłonka jest NO. W obecności tlenu NO jest syntetyzowany z L-argininy i NADPH w reakcji katalizowanej przez syntazę tlenku azotu (NOS). Jednak w naczyniach cukrzycowych ta nie-zależna odpowiedź rozszerzająca naczynia jest tracona . Niedobór ten może być spowodowany inaktywacją NO z powodu wzrostu wolnych rodników, a nie przez zmniejszoną aktywność lub ekspresję eNOS . Leczenie Huvec i komórek śródbłonka serca szczura d-glukozą prowadzi do zwiększenia wytwarzania reaktywnych półproduktów tlenu (ROIs) . Ponadto obserwuje się wzrost stężenia mitochondrialnych ROS w komórkach śródbłonka wieńcowego u szczurów z cukrzycą . Ponadto, zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u szczurów z cukrzycą można przywrócić przez leczenie przeciwutleniaczami, a leczenie aort z indukowanych przez Stz szczurów z cukrzycą i chomików z dysmutazą ponadtlenkową (specyficzny zmiatacz anionów ponadtlenkowych) zwiększa relaksację zależną od śródbłonka . Dowody te sugerują rolę przeciwutleniaczy w poprawie funkcji serca poprzez zapobieganie dysfunkcji śródbłonka w obecności cukrzycy.

zaproponowano kilka mechanizmów wyjaśniających, w jaki sposób wzrost stresu oksydacyjnego może prowadzić do zmniejszenia braku dostępności w komórkach śródbłonka cukrzycowego, takich jak zmniejszona biodostępność tetrahydrobiopteryny (BH4) (utlenianie BH4) i Enos . NOX jest enzymem biorącym udział w sygnalizacji komórkowej śródbłonka. Katalizuje redukcję tlenu do anionów ponadtlenkowych (O2−) za pomocą NADPH jako donora elektronów. W warunkach wysokiej odporności na glukozę i insulinę zwiększa się aktywność NOX, a tym samym produkcja anionów ponadtlenkowych . Aniony ponadtlenkowe reagują z NO tworząc peroksynitryt (ONOO−). Peroksynitryt powoduje rozłączanie się eNOS, jak opisano na Fig. 4. Peroksynitryt prowadzi do utleniania BH4, kofaktora niezbędnego do aktywności NOS . Jednak niektóre dowody sugerują, że wyczerpanie BH4 nie jest główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka in vivo w okresach stresu oksydacyjnego . Chociaż wykazano , że suplementacja BH4 jest skutecznym sposobem na hamowanie produkcji anionów ponadtlenkowych i poprawę rozszerzania naczyń krwionośnych w śródbłonku, wiele z tych badań przeprowadzono ze stężeniami BH4, które są 100 razy większe niż stężenia fizjologiczne. W związku z tym zaproponowano inne mechanizmy. Na przykład, peroksynitryt może powodować utlenianie centrum tiolanu cynku w eNOS, powodując rozłączanie się eNOS .

inne mechanizmy są zaangażowane w nie indukowaną dysfunkcję śródbłonka w cukrzycy. Endogenny inhibitor syntazy NO, asymetryczna dimetyloarginina (ADMA), występuje na podwyższonym poziomie u pacjentów z cukrzycą typu 2 . Wysokie zaburzenie aktywności dimetyloargininy dimetyloaminohydrolazy (ddah) wywołane glukozą powoduje kumulację ADMA i może przyczyniać się do zmniejszenia braku ekspresji i dysfunkcji śródbłonka rozszerzającego naczynia krwionośne w cukrzycy . Gaszenie NO przez wieki w cukrzycy odgrywa ważną rolę w rozwoju upośledzenia naczyń krwionośnych .

Mito-stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów w cukrzycy

wiele dowodów wskazuje na zmianę metabolizmu mięśnia sercowego w cukrzycy, co prawdopodobnie przyczynia się do kardiomiopatii cukrzycowej. Mitochondria są centrum metabolizmu i dlatego mogą mieć wpływ na zaburzenia metabolizmu związane z cukrzycą. Stres oksydacyjny występuje, gdy występuje nierównowaga między produkcją ROS, która obejmuje O2−, NO, Rodnik hydroksylowy, nadtlenek wodoru i nadtlenek wodoru, a zdolność komórki do detoksykacji reaktywnych półproduktów. Hiperglikemia pośredniczy w indukcji stresu oksydacyjnego w patogenezie powikłań cukrzycowych, w tym kardiomiopatii cukrzycowej . Na przykład hiperglikemia prowadzi do wzrostu mitochondrialnego ROS w komórkach śródbłonka cukrzycowego, co powoduje oksydacyjne uszkodzenie DNA. Uszkodzenie to aktywuje szlak polimerazy poliadp-rybozy (PARP-1), Jak pokazano na Fig. 5, ścieżka biorąca udział w uszkodzeniu DNA. Jego aktywacja stymuluje przenoszenie jednostek ADP-rybozy z NAD + do białek jądrowych, powodując wyczerpanie NAD + i ATP z komórki. Hamowanie PARP – 1 w komórkach śródbłonka może zapobiegać dysfunkcji śródbłonka spowodowanej cukrzycą . Aktywacja PARP-1 prowadzi również do hamowania dehydrogenazy gliceroaldehydu-3-fosforanu (GAPDH) , powodując nagromadzenie glikolitycznych półproduktów. Te półprodukty przechodzą w kilka różnych szlaków, w tym szlak biosyntezy heksosaminy, szlak poliolowy i Szlak glikacji, z których wszystkie są zwiększone w komórkach śródbłonka hiperglikemicznego .

Sfingozyno-1-fosforan (S1P), który wiąże się z receptorami S1P (S1PRs), reguluje również szereg aktywności biologicznych w komórkach śródbłonka. Niedawno wykazano, że wysoki poziom glukozy zwiększa wytwarzanie ROS i znacznie zmniejsza NO w komórkach śródbłonka i że efekt ten jest całkowicie odwrócony przez indukcję S1PR1 lub redukcję S1PR2 . To odkrycie sugeruje, że S1PR1 i S1PR2 odgrywają kluczową rolę w dysfunkcji śródbłonka spowodowanej produkcją ROS wywołaną hiperglikemią.

ponadto nadprodukcja mitochondrialnego ROS (mtROS) wywołana hiperglikemią w hodowanych komórkach śródbłonka może być hamowana przez aktywację AMPK, która wydaje się działać poprzez regulację MnSOD (mitochondrialnego specyficznego przeciwutleniacza) i UCP2 . U pacjentów zarówno z chorobą wieńcową, jak i cukrzycą typu 2, Podwyższony poziom mtROS w śródbłonku doprowadził do zwiększenia aktywacji AMPK, co wspiera rolę AMPK w ochronie przed stresem oksydacyjnym . Podwyższenie AMPK w śródbłonku myszy z cukrzycą może również zapobiegać dysfunkcji śródbłonka. Tak więc AMPK może być nowym celem terapeutycznym w leczeniu cukrzycy poprzez poprawę homeostazy glukozy we krwi, profili lipidowych i ciśnienia krwi . Łącznie wyniki te sugerują, że hamowanie ROS może przynieść korzystne efekty w zapobieganiu kardiomiopatii cukrzycowej.

istnieje również nierównowaga między rozszczepieniem mitochondrialnym a fuzją w komórkach śródbłonka cukrzycowego, co może być związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym. Rozszczepienie mitochondriów jest definiowane jako podział mitochondriów na dwa oddzielne mitochondria, co prowadzi do eliminacji uszkodzonych i dysfunkcyjnych mitochondriów. Fuzja mitochondrialna to połączenie dwóch lub więcej mitochondriów w jeden mitochondrion, co pozwala na tworzenie dynamicznej sieci, która może reagować na zmiany metaboliczne. Ta równowaga utrzymuje prawidłową funkcję mitochondrialną . Zaburzenie równowagi między rozszczepieniem mitochondriów a fuzją może przyczyniać się do rozwoju dysfunkcji śródbłonka w cukrzycy . Narażenie komórek śródbłonka na hiperglikemię prowadzi do wzrostu rozszczepienia mitochondriów, które można złagodzić poprzez zmniejszenie stężenia anionów ponadtlenkowych . Rozszczepienie to może być spowodowane zwiększeniem ekspresji białka 1 związanego z dynaminą (DRP1), aktywatorem rozszczepienia mitochondriów lub zmniejszeniem atrofii opa1, aktywatorem fuzji mitochondriów . Tak więc dysfunkcja mitochondriów w komórkach śródbłonka stanowi kluczowy krok w rozwoju dysfunkcji śródbłonka.