kwasy tłuszczowe Omega-3 są niezbędne do prawidłowego zdrowia, zwłaszcza do rozwoju i funkcjonowania mózgu . Wcześniejsze prace wykazały, że dieta bogata w owoce morza była związana z niskim wskaźnikiem choroby niedokrwiennej serca i zaburzeń autoimmunologicznych u Eskimosów grenlandzkich, co ogólnie przypisywano przyjmowaniu kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego . Zmiana diety w ciągu ostatniego stulecia w kierunku wyższej całkowitej zawartości tłuszczu i tłuszczów nasyconych oraz siedzącego trybu życia była związana ze wzrostem częstości występowania przewlekłych zaburzeń, takich jak nadciśnienie, cukrzyca i miażdżyca , z których wszystkie są czynnikami ryzyka udaru mózgu lub markerami ryzyka. Ponadto kwasy tłuszczowe omega-6 są spożywane na wyższym poziomie w porównaniu z kwasami tłuszczowymi omega-3 w standardowej zachodniej diecie i zostały zaangażowane w miażdżycę naczyń wieńcowych . Rozróżnienie między tymi dwoma typami Pufa podkreśla fakt , że wyższy stosunek kwasów tłuszczowych omega-6 (kwas linolowy) do kwasów tłuszczowych omega-3 (kwas alfa-linolenowy) zwiększa agregację płytek krwi, ma działanie prozakrzepowe i zwiększa skurcz naczyń . Efekty te są prawdopodobnie spowodowane, przynajmniej częściowo, integralnymi składnikami błony komórkowej . Wiele dowodów z badań eksperymentalnych, klinicznych i epidemiologicznych donosi o kardioprotekcyjnej roli długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3 EPA i DHA pochodzących głównie z tłustych ryb. Podczas gdy prospektywne obserwacyjne badania kohortowe wykazały , że spożycie tłustych ryb dwa lub więcej razy w tygodniu znacząco obniża ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wyniki randomizowanych badań klinicznych oceniających wpływ suplementacji oleju rybnego na zachorowalność i śmiertelność chorób sercowo-naczyniowych w profilaktyce wtórnej były niespójne. Czternaście randomizowanych badań klinicznych zostało ocenionych przez Messori i wsp. oraz Kwak i in. . Te dwie grupy przyjęły różne metody statystyczne, ale żadna nie wykazała korzyści związanych z suplementami kwasów tłuszczowych omega-3 w porównaniu z placebo . Co ważne, Jednak 14 randomizowanych badań klinicznych do tej pory zgłaszane były małe i krótkoterminowe badania, które nie zostały specjalnie zaprojektowane do oceny punktów końcowych CVD i, na uwagę, duże badania otwarte 2, które zgłaszają korzyści z suplementacji omega-3 zostały wyłączone z ich analizy. Czekając na bardziej ostateczne wyniki, które obejmują znormalizowaną dawkę i formułę maksymalizującą biodostępność, American Heart Association opublikowało wytyczne żywieniowe, które zalecają przyjmowanie tłustych ryb dwa razy w tygodniu, podkreślając pogląd, że dieta chroniąca serce musi być bogata w kwasy tłuszczowe omega – 3 . Istnieje obszerna literatura na temat wpływu EPA i DHA w chorobach sercowo-naczyniowych w porównaniu z kwasem α-linolenowym, prekursorem EPA i DHA (patrz i odniesienia w nim).

2. Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) i kwas α-linolenowy

w przypadku braku ostatecznych dowodów, kilka źródeł sugeruje, zamiast bezpośrednio stwierdzić, że wysoki stosunek omega-6/omega-3, który stanowi typową zachodnią dietę, może promować patogenezę wielu chorób, w tym chorób sercowo-naczyniowych, raka, chorób zapalnych i autoimmunologicznych. Dlatego powszechnie uważa się, że przywrócenie równowagi omega-6/omega-3 do stosunku 5 : 1 jest ważne, ale ta „teoria proporcji” pozostaje kontrowersyjna. W rzeczywistości wysokie spożycie omega-6 może nie być charakterystyczne dla wielu krajów zachodnich, a skupienie się na ryzyku stosunku omega-6 do omega-3 odwraca uwagę od zwykłego zwiększenia bezwzględnego spożycia kwasów tłuszczowych omega-3, co wykazano, że ma korzystny wpływ, zwłaszcza na zdrowie układu sercowo-naczyniowego . Co ciekawe, promowano tylko dzienne spożycie EPA i DHA, podczas gdy bezwzględna i względna zmiana omega-6/omega-3 w żywności między późnym paleolitem a obecną zachodnią dietą USA wydaje się głównie za pośrednictwem wyraźnej zmiany kwasu linolenowego (LA): kwas α-linolenowy (ALA) stosunek diety . Wskazuje to na to, że znaczenie ALA jako szczególnie bioaktywnego składnika pochodzącego z warzyw zostało niedoceniane, zwłaszcza że ludzie, podobnie jak wszystkie ssaki, nie mogą syntetyzować kwasu α-linolenowego (np. nie posiadamy enzymów do syntezy de novo. ALA musi być zatem uzyskiwany z diety, a doskonałe źródła ALA obejmują rzepak i orzechy włoskie . W rzeczywistości zainteresowanie omega – 3 w CVD skupiło się głównie na EPA i DHA, a nie na ALA, ponieważ biokonwersja ALA na EPA i DHA jest minimalna i dlatego dieta bogata w ALA może nie spełniać wymagań DHA (do przeglądu,). Ponieważ wiele różnych mechanizmów ochronnych przypisywano bezpośrednio DHA (do przeglądu), suplementacja diety z wysokim poziomem ALA była mało interesująca w porównaniu z suplementacją preformowanym EPA lub DHA. Może to być niefortunny wynik w świetle rosnących dowodów na to, że dieta ALA może również chronić przed CVD.

Po pierwsze, w niektórych badaniach na zwierzętach wykazano, że dieta wzbogacona ALA wpływa na stężenie lipoprotein w osoczu. Ta zdolność do zmniejszania lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) może mieć znaczenie, ponieważ zwiększone stężenie LDL w osoczu jest uderzająco skorelowane z ryzykiem rozwoju miażdżycy i CHD. Niestety, tego plazmatycznego zmniejszenia LDL nie stwierdzono w badaniach na ludziach, chociaż spożycie źródeł wzbogaconych ALA wpłynęło na zwiększoną zawartość LDL w ALA, EPA i DHA . Po drugie, spożywanie źródeł wzbogaconych ALA i olejów rybnych bogatych w EPA / DHA ma podobne właściwości antyarytmiczne, o których wiadomo, że zmniejszają ryzyko zawału mięśnia sercowego i śmiertelnej choroby niedokrwiennej serca. Niemniej jednak wniosek z prospektywnych badań kohortowych, że dieta Ala jest korzystna przeciwko CVD, został niedawno zakwestionowany przez metaanalizę, w której stwierdzono, że zwiększenie spożycia ALA może powodować jedynie niewielką ochronę kardiologiczną . Oprócz modyfikacji prądów kanałów jonowych indukowanych przez włączenie tych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do dwuwarstwowej błony fosfolipidowej kardiomiocytów, co może odpowiadać za działanie przeciwarytmiczne, PUFA omega-3 są paradoksalnymi związkami przeciwutleniającymi i przeciwzapalnymi, a zatem mogą pośrednio zmniejszać utlenianie i zapalenie związane z CVD . Dieta bogata w ALA zmniejsza prozapalne cytokiny, co z kolei jest związane ze stosunkiem omega-6/omega-3 (tj. niższy stosunek zmniejsza prozapalne mediatory ; uważa się, że zapalenie odgrywa ważną rolę w miażdżycy tętnic, głównym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia i udaru mózgu ). W niedawnym badaniu de Goede i współpracownicy zbadali 10-letnią częstość występowania CHD i udaru w związku z przyjmowaniem ALA w holenderskiej kohorcie populacji ponad 20 000 dorosłych. Chociaż nie zaobserwowano związku między przyjmowaniem ALA a incydentalną chorobą niedokrwienną serca, ich badanie wykazało, że przyjmowanie ALA zmniejszyło ryzyko udaru mózgu. W porównaniu do populacji Eskimosów, gdzie stosunek omega-6 / omega – 3 wynosi 1, stosunek typowej diety zachodniej wynosi 10/1–25/1 . Tak więc zwiększenie spożycia ALA może być korzystne w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu.

3. Udar mózgu i kwas α-linolenowy

typowa Zachodnia dieta ma poważne niedobory kwasów tłuszczowych omega-3, co może zwiększyć ryzyko udaru mózgu . Podczas udaru niedokrwiennego ekscytotoksyczność glutaminianu poprzez nadmierną aktywację receptorów N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) jest głównym mechanizmem śmierci komórek neuronalnych w obrębie rdzenia i otaczającego obszaru niedokrwiennego zwanego półksiężycem. Martwica neuronów wywołana ekscytotoksycznością glutaminianu występuje w ciągu kilku minut do kilku godzin po niedokrwieniu mózgu. Stwarza to niezwykle skrócone okno czasowe interwencji w przypadku podawania leków mających na celu hamowanie szlaków śmierci komórek za pośrednictwem glutaminianu . To ograniczenie czasowe ostrej neuroprotekcji będzie prawdopodobnie trudne do osiągnięcia w praktyce klinicznej, zwracając uwagę na znaczenie profilaktyki. Powszechnym poglądem na zapobieganie czynnikom ryzyka jest zmniejszenie występowania udaru mózgu. Niemniej jednak pojawiająca się koncepcja w tej dziedzinie polega na tym, że czynniki żywieniowe mogą odgrywać rolę ochronną przed uszkodzeniami spowodowanymi udarem, dziedziną badań o potencjalnie dużym znaczeniu, ale wciąż słabo rozwiązywaną (patrz ).

istnieje wiele dowodów na to, że ALA jest silnym środkiem neuroprotekcyjnym przeciwko ogniskowemu i globalnemu niedokrwieniu w modelach zwierzęcych . Ten sam mechanizm wydaje się leżeć u podstaw wyników badań klinicznych, gdzie u dorosłych mężczyzn stężenie ALA w surowicy było niezależnie związane ze zmniejszeniem ryzyka udaru o 37%. Ponadto, im wyższe spożycie kwasu α-linolenowego, tym mniejsza częstość występowania płytki szyjnej i podobne wyniki odnotowano u myszy . ALA aktywuje neuronalne tło prostujące kanał potasowy prowadzące do hiperpolaryzacji błonowej, co z kolei zwiększa blok magnezu kanału wapniowego związanego z receptorami NMDA, które odgrywają dominującą rolę w mediowaniu ekscytotoksycznej śmierci komórek neuronalnych za pośrednictwem glutaminianu . W tym modelu globalnego niedokrwienia gryzoni, w którym piramidalna śmierć neuronów hipokampa jest spowodowana głównie ekscytotoksycznością glutaminianu, odkryliśmy, że ALA wywiera głęboki efekt ochronny, który był bardziej wyraźny i powtarzalny niż w przypadku EPA i DHA . Dodatkowe badania na gryzoniach ujawniły zasadniczą rolę czynnika transkrypcyjnego, czynnika jądrowego kappaB, w zdolności ALA do ochrony neuronów przed niedokrwieniem i do indukowania tolerancji , zjawiska, w którym neurony stają się odporne na stresujące środowisko, takie jak niedokrwienie . Wykazano, że ALA zwiększa poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgu (BDNF), szeroko rozpowszechnionego białka, które w mózgu wykonuje różne funkcje, w tym utrzymanie neuronów, uczenie się i pamięć, przeżywalność neuronów i neurogenezę . Inne białka, takie jak hsp70, białko szoku cieplnego, które działa jako białko opiekuńcze, mają również rolę w regulacji programowanej śmierci komórki (tj. apoptozy). Chociaż niektóre cechy są znane, dokładne mechanizmy, dzięki którym kwas α-linolenowy wywiera swoje właściwości plejotropowe w mózgu, nadal nie są jasne. Kwasy tłuszczowe Omega-3 działają poprzez wiele mechanizmów, takich jak zmiana płynności błony plazmatycznej, tratwy lipidowe i mechanizmy transdukcji sygnału, a także wpływ na ekspresję genów . Wyznaczanie mechanizmów pośredniczących w ALA może zwiększać liczbę celów komórkowych i molekularnych, które prowadzą do zwiększenia skuteczności terapeutycznej.

4. Udar mózgu i czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgu (BDNF)

znanych celów genowych ALA, BDNF pokazuje obiecujące jako terapia udaru mózgu. W wielu badaniach wykazano, że BDNF zmniejsza rozmiar zawału i poprawia wynik (patrz i odniesienia), podczas gdy blokowanie endogennego BDNF pogarsza niedokrwienie . Podawanie BDNF drogą dożylną oraz drogą wewnątrzkomorową zmniejszyło rozmiar zawału i poprawiło wyniki w przejściowym modelu niedrożności tętnicy środkowej mózgu w przebiegu udaru . Jednak u ludzi przewidywane problemy farmakokinetyczne utrudniają opracowanie samego BDNF jako terapii w klinice . Problem ten stwarza jednak możliwości odkrycia związków zwiększających endogenną ekspresję BDNF w mózgu. W tym celu przewlekłe leczenie ALA zwiększa poziom mRNA BDNF i białka w korze mózgowej i hipokampie (fig. 2), dwóch obszarach mózgu, które są podatne na niedokrwienie, ale są również zaangażowane w odpowiedzi plastyczne. Ala zwiększa neurogenezę, synaptogenezę i funkcję synaptyczną w mózgu gryzoni . Zdolność do zwiększenia neurogenezy w mózgu jest krytyczna, ponieważ wykazano, że nerwowe komórki macierzyste poprawiają funkcje neurologiczne w udarze . Neuronowe komórki macierzyste mogą modulować środowisko niedokrwienne poprzez regulację czynników sprzyjających przetrwaniu / neurotroficznych, takich jak BDNF i/lub poprzez przywrócenie funkcji neuroprzekaźnika poprzez integrację z istniejącymi sieciami i poprawę obwodów sieciowych. Łącznie wyniki te wskazują, że ALA indukuje tolerancję i zmniejsza rozmiar zawału w zwierzęcych modelach udaru. Wykazano również, że ALA wywiera działanie przeciwdepresyjne i zwiększa poziom mRNA BDNF i białek w mózgu, co z kolei prawdopodobnie stymuluje neurogenezę, synaptogenezę i funkcje synaptyczne. Korzyści między przyjmowaniem ALA a zmniejszeniem ryzyka udaru u ludzi, istotne dowody na to, że ALA zmniejsza rozmiar zawału, poprawia wyniki i przeżywalność w modelach zwierzęcych oraz fakt, że ALA wykazuje szeroki margines bezpieczeństwa, stanowią mocne uzasadnienie dla systematycznego badania podawania Ala w udarze.

ryc. 2

oddziaływanie między receptorami NMDA i TrkB, za pośrednictwem indukowanych Ala tratw lipidowych w neuronalnych błonach osocza. Istnieje hipoteza, że wzrost nutraceutycznego ALA znacznie zwiększa płynność błony, co prowadzi do efektywnego tworzenia tratw lipidowych w neuronalnych błonach osocza. Tratwy lipidowe są domenami funkcjonalnymi błony plazmatycznej i odgrywają kluczową rolę w regulacji sygnalizacji przezbłonowej . Receptory TrkB i niektóre receptory NMDA są składnikami tratw lipidowych, a jednym z głównych niechronionych składników tratw lipidowych jest cholesterol . Istnieje hipoteza, że zwiększona formacja i/lub skuteczność sygnalizacji przezbłonowej powoduje zwiększoną aktywację (fosforylację) receptorów NMDA i TrkB poprzez wiązanie BDNF z jego poznanym receptorem, TrkB. Aktywacja receptorów NMDA skutkuje zwiększonym napływem wapnia i aktywacją szlaków transdukcji sygnału prowadzących do aktywacji czynnika jądrowego kappa B (NF-kB) za pośrednictwem szlaku kanonicznego (fosforylacja I-kB prowadzi do jego dysocjacji z dimeru (p65/P50), który następnie translokuje się do jądra, gdzie wiąże się z miejscami kB w celu regulacji ekspresji genów), co z kolei zwiększa poziom mRNA BDNF i białka . Zwiększona wewnątrzkomórkowa ekspresja białka BDNF prowadziłaby do zwiększenia wydzielania, tym samym utrzymując jego dostępność do wiązania się z TrkB w sposób autokrynny, jak również do stymulowania neurogenezy, synaptogenezy i funkcji synaptycznych w odległych miejscach (funkcja parakryny).

5. Udar mózgu, depresja, ALA i BDNF

depresja poporodowa jest częstym zjawiskiem i może niekorzystnie wpływać na wynik po udarze mózgu . Udar mózgu i depresja są złożonymi i wieloaspektowymi chorobami, ale oba zaburzenia mają wspólne patologiczne substraty, które mogą być ukierunkowane przez interwencję terapeutyczną. Na przykład coraz więcej dowodów na to, że neuroplastyczność odgrywa kluczową rolę w obu patologiach. W konsekwencji związki, które zwiększają neuroplastyczność w mózgu, mogą złagodzić lub zapobiec zawałowi i zmniejszyć następstwa, takie jak depresja poporodowa.

badanie podłużne z udziałem 50 000 kobiet wykazało, że zwiększone spożycie ALA zmniejsza objawy depresyjne . Wcześniejsze badania wykazały podobne wyniki . U zdrowych myszy leczenie ALA (podawane dożylnie lub w diecie) miało działanie przeciwdepresyjne. Efekt ten był związany ze zwiększoną synaptogenezą i zwiększeniem poziomu mRNA BDNF w mózgu (rycina 3;). Dowody wykazały, że leki przeciwdepresyjne zwiększają aktywację receptorów TrkB, receptora o wysokim powinowactwie, który wiąże BDNF i jest kluczowym wydarzeniem w wywieraniu właściwości przeciwdepresyjnych; BDNF jest zaangażowany w pośredniczenie w działaniu przeciwdepresyjnym w mózgu .

ryc. 3

podchroniczne leczenie Ala in vivo zwiększa dojrzały poziom BDNF w neuronach kory mózgowej i hipokampa, ale nie w prążkowiu. Wzrost BDNF w tych specyficznych regionach mózgu jest zgodny z dobrze znanymi właściwościami skuteczności leków przeciwdepresyjnych i poziomem ochrony mózgu oferowanym przez podchroniczne leczenie ALA. Dojrzałą ekspresję BDNF mierzono 10 dni po leczeniu podprzewlekłym przez zachodnie plamy w korze mózgowej, hipokampie () i prążkowiu () myszy wstrzykniętych ALA lub nośnikiem. Leczenie podchroniczne polegało na trzech iniekcjach dożylnych 500 nmol/kg kwasu α-linolenowego w dniach 1, 3 i 7.

6. Wniosek

podobnie jak w przypadku kilku innych grup, wykazaliśmy szeroki potencjał neuroprotekcyjny i neuroplastyczny wtrysku omega-3 w zwierzęcych modelach Stanów neurodegeneracyjnych, w tym ostrych urazów neurologicznych, takich jak udar mózgu i uszkodzenie rdzenia kręgowego (przegląd, patrz . Ponadto wykazano, że dożylna perfuzja kwasu tłuszczowego omega-3—w postaci 10% emulsji oleju rybnego uzupełniającej żywienie pozajelitowe-poprawia wyniki związane z niewydolnością narządów . Chociaż wpływ dożylnej suplementacji kwasem tłuszczowym omega-3 w ludzkich warunkach neurologicznych nie został rozwiązany, kuszące jest spekulowanie, że takie podejście może oferować znaczące korzyści w Warunkach niedokrwienia człowieka. W odniesieniu do spożycia omega-3, Maksymalna dawka 3 g/dzień długołańcuchowych omega-3 spełnia ogólnie uznany Status bezpieczny w Stanach Zjednoczonych i francuskim zaleceniu, aby nie przekraczać więcej niż 15 razy zalecanego dziennego spożycia . Dlatego uważamy, że w świetle obecnie dostępnych danych konwencjonalne zalecenia dotyczące omega – 3 w dawce 1 g/dzień ALA lub 0,750–1 g/dzień EPA + DHA mogą przynieść korzyści terapeutyczne u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Warto również zauważyć, że te dawki są bez negatywnych skutków. Ogólny konsensus co do znaczenia jedzenia dla zdrowia może okazać się szczególnym zobowiązaniem do zapobiegania, regeneracji i rehabilitacji po udarze mózgu. Zdrowe odżywianie po udarze mózgu może być ważne dla regeneracji, choć potrzebne są dodatkowe formalne testy, ponieważ może to być poprawa wyników i zmniejszenie nawrotów. Wybór zdrowej żywności może być wyzwaniem, leżącym u podstaw znaczenia identyfikacji naturalnych produktów z korzyścią dla zdrowia, takich jak ALA, który jest niezastrzeżonym, naturalnie występującym kwasem tłuszczowym omega-3 zawartym w środkach spożywczych. ALA ma właściwości przeciwzapalne i inne potencjalne korzystne właściwości i, w oparciu o masę dostępnych danych, może zmniejszyć ryzyko udaru mózgu, rozmiar i/lub konsekwencje. Źródła kwasu α-linolenowego obejmują między innymi siemię lniane, rzepak i orzechy włoskie. ALA jest dobrze tolerowana i może być uzupełniana w diecie w różnych źródłach żywności, w tym w babeczkach. Potencjalne korzyści ze stosowania ALA są poparte zarówno badaniami na zwierzętach, jak i obserwacyjnymi badaniami epidemiologicznymi na ludziach. Wczesne badania kliniczne oceniające kwas α-linolenowy są uzasadnione, a jeśli wskazują one na korzyści, należy przeprowadzić badania na większą skalę tego środka w zapobieganiu udarowi.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego artykułu.

podziękowania

praca ta została wsparta przez Grant Agencji Obrony ds. redukcji zagrożeń nr. CBM.NEURO.01.10.US.012 i CBM.NEURO.01.10.US.019 oraz przez CNRS i St Hubert oraz Grant Fondation pour la Recherche Médicale nr. DRM20101220421 do Nicolasa Blondeau. Autorzy dziękują Dr. Catherine Heurteaux za wiele pomocnych dyskusji i wszystkich swoich byłych i obecnych członków zespołu oraz współpracowników, którzy przyczynili się do danych i dyskusji w przeglądzie.