dyskusja

w niniejszym badaniu, które uważamy za największe w swoim rodzaju do tej pory, odkryliśmy związek między wykupieniem recept na β-blokery w czasie ciąży a urodzeniem SGA, urodzeniem przedwczesnym i śmiertelnością okołoporodową. Ponadto znaleźliśmy związek między wykupieniem recept na metyldopę i CCBs, urodzeniem SGA i urodzeniem przedwczesnym. Nie stwierdzono, aby metyldopa i CCBs były związane ze śmiertelnością okołoporodową.

odkryliśmy, że ekspozycja na jakikolwiek β-bloker jest powiązana z narodzinami SGA. Nasze wyniki są zgodne z niedawnym badaniem informującym o zwiększonym ryzyku narodzin SGA wśród ciąż narażonych na selektywne β-blokery (lub 6,00, 95% CI 1,06 do 33,87) i labetalol (lub 2,26, 95% CI 1,04 do 4,88).Labetalol jest ogólnie uważany za bezpieczny do stosowania w okresie ciąży.1, 8, 21

ekspozycja na β-blokery była związana z porodem przedwczesnym. Podczas stratyfikacji różnych β-blokerów stwierdzono zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu po ekspozycji odpowiednio na labetalol i wszystkie inne β-blokery.

znaleźliśmy związek między ekspozycją na β-blokery a śmiertelnością okołoporodową. Podczas stratyfikacji dla różnych β-blokerów stwierdziliśmy, że to skojarzenie jest statystycznie istotne dla ekspozycji na labetalol i inne β-blokery. Dostosowując naszą analizę pod kątem współwystępowania matek, comediacji i palenia tytoniu, stwierdzono, że tylko labetalol jest związany ze śmiertelnością okołoporodową.

metyldopa jest stosowana głównie w leczeniu przewlekłego nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży jako terapia pierwszego rzutu.1 wcześniejsze badania nie wykazały żadnych związków między ekspozycją na metyldopę a urodzonym SGA lub urodzeniem przedwczesnym.1, 3 nie stwierdzono wpływu metyldopy na hemodynamikę łożyska.1 jednak niedawne badanie z grupą kontrolną przypadku wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia SGA wśród ciąż narażonych na działanie czynników adrenergicznych działających ośrodkowo w drugim i trzecim trymestrze ciąży 9: lub 1,70 (95% CI od 1,00 do 2,89). Odkryliśmy, że narażenie na metyldopę było związane z urodzeniem SGA i urodzeniem przedwczesnym. Może to być spowodowane orientacyjnym leczeniem przeciwnadciśnieniowym metyldopą u kobiet w ciąży z cukrzycą lub cukrzycą związaną z ciążą. Częstość występowania cukrzycy u kobiet w ciąży narażonych na działanie metyldopy była wyższa: 11,1% w porównaniu z 3,9% u kobiet w ciąży narażonych na działanie β-blokerów. Zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu było nadal widoczne po dostosowaniu naszych analiz do dodatkowych zmiennych zakłócających w modelu 2. Nie znaleźliśmy związku między ekspozycją na metyldopę a śmiertelnością okołoporodową. Wyniki te są zgodne z wynikami poprzedniego badania.

CCB są uważane za bezpieczne w czasie ciąży.3, 22 odkryliśmy, że ekspozycja na CCBs była związana z urodzeniem SGA i urodzeniem przedwczesnym. Ryzyko urodzenia SGA i przedwczesnego porodu pozostało po dostosowaniu naszych analiz do dodatkowych zmiennych zakłócających w modelu 2. Nie znaleźliśmy statystycznie istotnego związku między ekspozycją na CCB podczas ciąży a śmiertelnością okołoporodową.

zdecydowaliśmy się przeanalizować dwa wyniki wcześniej zgłaszane jako związane z ekspozycją na β-blokery podczas ciąży—SGA i poród przedwczesny1 ,10 ,23—które były związane ze zwiększoną śmiertelnością okołoporodową w poprzednich badaniach.12, 13 dlatego badaliśmy ryzyko śmiertelności okołoporodowej wśród ciąż narażonych na działanie β-blokerów. Porównaliśmy ryzyko związane z ekspozycją na β-blokery z ekspozycją na metyldopę i CCBs, aby ocenić możliwe mylące wskazania. Nasze analizy pokazują podobne ryzyko urodzenia SGA i zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu dla wszystkich zalecanych środków w czasie ciąży. Istnieje wiele możliwych wyjaśnień dla tego ustalenia. Możliwe, że podstawowym wskazaniem do leczenia, czyli chorobą matki, jest prawdziwy czynnik ryzyka. Możliwe choroby matki obejmują nadciśnienie tętnicze, poprzedzające lub komplikujące ciążę. W związku z tym nie byliśmy w stanie wykluczyć potencjalnego wpływu choroby matki na wyniki okołoporodowe.

znaleźliśmy związek między ekspozycją na β-blokery podczas ciąży a śmiertelnością okołoporodową. Tego związku nie stwierdzono w przypadku narażenia na metyldopę i CCBs, co może wynikać z niewielkiej liczby przypadków.

uważamy, że podobne zagrożenia związane z narażeniem na różne β-blokery i SGA, przedwczesne porody i śmiertelność okołoporodową są efektem klasy. Wydaje się to prawdą pomimo statystycznie istotnych różnic w podstawowych cechach kobiet narażonych na labetalol i kobiet narażonych na inne leki β-adrenolityczne (tabela 2). Po dostosowaniu tych zmiennych znaleźliśmy porównywalne profile ryzyka dla ciąż narażonych na labetalol i ciąż narażonych na działanie innych β-blokerów. Wiadomo, że większość β-adrenolityków przenika przez łożysko,21 ,24, a wpływ na hemodynamikę łożyska zaobserwowano zarówno w badaniach na ludziach, jak i na zwierzętach. Zaproponowano mechanizm zmniejszonego przepływu krwi przez łożysko z powodu selektywnego zwężania naczyń przez leki β-adrenolityczne bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.Ten wpływ na hemodynamikę łożyska może wyjaśniać opóźnienie wzrostu płodów narażonych na działanie β-blokerów w czasie ciąży i może prowadzić do narodzin SGA i wcześniaków.

zdefiniowaliśmy ekspozycję jako wykupienie co najmniej dwóch recept między 6 miesiącami przed poczęciem a 20 tygodniem ciąży. Przynajmniej jedna z tych recept musiała zostać wykupiona między poczęciem a 20 tygodniem ciąży. Uważamy, że ten model zwiększa prawdopodobieństwo identyfikacji ciągłego stosowania, które rozciąga się na ciążę.

wskaźnik śmiertelności okołoporodowej w Danii jest niski (tabela 3).W związku z tym duża liczba kobiet narażonych na działanie β-adrenolityków, metyldopy i CCBs jest konieczna do określenia możliwego zwiększenia ryzyka związanego z tymi skutkami. Nasza kohorta obejmuje wszystkie narodziny w Danii w latach 1995-2008. Minimalizuje to zamieszanie ze względu na rasę, poziom wykształcenia i inne czynniki społeczno-ekonomiczne. Krajowe rejestry Duńskie obejmują cały kraj i są uznawane za ważne. W ramach krajowego programu zwrotu kosztów opieki zdrowotnej Duńskie apteki są prawnie zobowiązane do rejestrowania wszystkich wykupionych recept. Około 97,5% wszystkich zrealizowanych recept jest zarejestrowanych w duńskim rejestrze recept.16 nasze badanie obejmuje dane dotyczące ekspozycji na β-blokery na podstawie informacji na temat recept opłaconych w aptece, a nie tylko przepisanych przez lekarza, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo ekspozycji. Co więcej, nasze badania nie były mylone z uprzedzeniami, ponieważ informacje były rejestrowane prospektywnie. Duńska baza danych o płodności zawiera ponad 99% wszystkich urodzeń w okresie badania.14

Ograniczenia naszego badania obejmują brak informacji na temat masy ciała matki i spożycia alkoholu. Nie byliśmy w stanie dostosować się do wskazań terapeutycznych i ciężkości choroby matki. Biorąc pod uwagę projekt badania, nie byliśmy w stanie rozwiązać tego problemu dalej, ani nie byliśmy w stanie wykluczyć mylącego przez wskazanie, podstawowej choroby matki, jako możliwego wyjaśnienia naszych ustaleń. W związku z tym nie byliśmy w stanie odróżnić możliwego efektu klasowego β-blokerów od efektu leżącego u podstaw choroby matki.

Niestety, informacje na temat diagnozy samoistnego nadciśnienia tętniczego nie były dostępne, ponieważ są to znane czynniki ryzyka dla naszych pierwotnych wyników.

częstość występowania stanu przedrzucawkowego i rzucawki w kohorcie opiera się na rozpoznaniu wyrzutu pierwotnego po przyjęciach do szpitala. Nie stosowaliśmy diagnoz wtórnych, ponieważ w ogóle nie są one walidowane. Oszacowaliśmy narażenie na podstawie danych Krajowego Rejestru recept, które zawierają informacje na temat wszystkich wykupionych recept.16 dlatego też istnieje możliwość przeszacowania ekspozycji, ponieważ nie możemy dostosować się do potencjalnego braku zgodności. Jednak w badaniu przeprowadzonym przez Olesen i wsp.26 na kohorcie ciężarnych Duńskich kobiet w hrabstwie Północnej Jutlandii stwierdzono, że zgodność z przepisanymi β-blokerami jest kompletna, co wzmacnia Ważność naszych analiz. Co więcej, przeszacowanie ekspozycji spowodowałoby stronniczość szacunków w kierunku jedności.

istnieje ogólna zgoda, że labetalol jest bezpieczniejszy niż inne β-blokery w czasie ciąży, a lek ten szybko staje się wyborem pierwszego rzutu w warunkach, takich jak przewlekłe nadciśnienie podczas ciąży.21 ,23 znaleźliśmy związek między wykupieniem recept na β-blokery a urodzeniem SGA, przedwczesnym porodem i śmiertelnością okołoporodową. Profile ryzyka dla kobiet w ciąży narażonych na działanie labetalolu i innych β-adrenolityków były podobne. Rosnące stosowanie i niepewność efektów i możliwych skutków ubocznych leczenia β-blokerami podczas ciąży wymagają dalszych badań w celu potwierdzenia naszych ustaleń.