wprowadzenie

choroba tarczycy i jej powikłania zostały uznane za jeden z najważniejszych obciążeń ekonomicznych i problemów społecznych na całym świecie, zwłaszcza w krajach rozwijających się. Pretibial myxedema (PTM; zwany także dermopatia tarczycy, zlokalizowane myxedema lub dermopatia naciekowa) jest rzadkim przejawem autoimmunologicznej choroby tarczycy. Występuje często w chorobie Gravesa-Basedowa (GD) z częstością 0,5% -4,3%,1 przyczyną nadczynności tarczycy. GD charakteryzuje się trzema głównymi specyficznymi objawami pozasłonecznymi: PTM, oftalmopatią Gravesa-Basedowa (GO) i akropachą tarczycy.2,3 PTM występuje również u pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy i zapaleniem tarczycy Hashimoto (HT). Co ciekawe, PTM zgłaszano, ale bardzo rzadko, u pacjentów bez przeszłych lub obecnych zaburzeń czynności tarczycy. Opisywany z ograniczonym zlokalizowanym obrzękiem śluzowym i pogrubieniem skóry, 4, 5 PTM jest formą rozproszonej mucynozy, w której występuje nagromadzenie nadmiaru glikozaminoglikanów w skórze właściwej i podskórnej skóry. Glikozaminoglikany, zwane również mukopolisacharydami, są węglowodanami złożonymi, które są ważne dla nawodnienia i smarowania tkanek. Głównym glikozaminoglikanem w pretibial myxedema jest kwas hialuronowy, który jest wytwarzany przez komórki zwane fibroblastami. Najczęstszymi obecnymi zmianami PTM są nie wżery obrzęki i formy płytki nazębnej. Guzkowata dermopatia przedobjawowa i słoniowacizna zwykle występują w ciężkich przypadkach.6,7

częstym objawem klinicznym i objawem PTM jest inwazyjna zmiana skórna na goleniach (obszarach przedstopniowych), brzuchu i palcu. PTM odnotowano również, ale znacznie mniej niż, występuje na kończynach górnych, szczególnie w obszarach narażonych na powtarzające się urazy, blizny chirurgiczne, miejsca szczepień i blizny po oparzeniach.8-10 ponadto u pacjentów z GD obserwowano guzki pośladkowe i obrzęk śluzowaty moczowodu.11,12 PTM pacjenci z łagodnym stanem są zwykle bezobjawowe, ale ciężkie przypadki mogą wywoływać problemy funkcjonalne, takie jak trudności w ubieraniu się i noszeniu skarpet i butów. Tylko nieliczni pacjenci mogą mieć bolesne, świądowe i przebarwienia.6, 13 w niektórych przypadkach zgłaszano neuropatię uwięzienia, a nawet spadek stopy.14 to niesamowite, że PTM może maskaradować się jako wrzód żylny nogi, tak że PTM jest niedostatecznie rozpoznawany, ponieważ oba mają podobną kliniczną prezentację.Tymczasem u starszych pacjentów z ciężkimi chorobami i towarzyszącymi im chorobami może wpływać na równowagę ciała, a nawet na funkcje ambulatoryjne.Jakość życia zaangażowanych pacjentów jest w oczywisty sposób zaburzona, a podejście terapeutyczne jest konieczne i pilne.

zaproponowano dużą liczbę podejść terapeutycznych w celu zapobiegania procesom PTM i łagodzenia objawów klinicznych. Pończochy uciskowe i przerywany pompy zostały wykorzystane dla pacjentów z lymphedema.Całkowita fizjoterapia dekompresyjna i stopniowane bandażowanie uciskowe mogą być również korzystne w ciężkich przypadkach, takich jak postać słoniowacizny.6,20 wycięcie chirurgiczne nie było zalecane ze względu na możliwość zaostrzenia urazu chirurgicznego.Próbowano plazmaferezy i leczenia cytotoksycznego, ale skuteczność tych terapii w PTM nie jest jasna. Należy unikać stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych z powodu niepożądanych działań niepożądanych, z wyjątkiem GO. Intralesional lub miejscowe leczenie kortykosteroidami jest obecnie główną metodą terapeutyczną w leczeniu PTM.Wczesne podanie kortykosteroidów może zapobiec procesom wtórnym, takim jak zwłóknienie i niedrożność limfatyczna.23,24 zewnętrzne zastosowanie acetonidu fluocynolonu, propionianu klobetasolu i kremu triamcynolonowego może być pomocne.Donoszono również, że wielokrotne iniekcje roztworu deksametazonu, lidokainy i soli fizjologicznej powodują znaczące ustępowania.19,25 chociaż miejscowa terapia kortykosteroidami ma pewien leczniczy wpływ na leczenie PTM, słaby wskaźnik odpowiedzi, wysoki wskaźnik nawrotów i jego działania niepożądane są nadal ogromnymi problemami.Dlatego kluczem do leczenia PTM było wybranie odpowiedniego glikokortykosteroidu w celu zwiększenia efektu terapeutycznego i zapobiegania nawrotom. W niniejszym badaniu u pacjentów z PTM zastosowano złożony betametazon we wstrzyknięciu dooponowym w celu potwierdzenia częstości remisji i nawrotów.

pacjenci i metody

pacjenci

do badania losowo włączono 32 pacjentów z PTM (12 mężczyzn i 20 kobiet). Średni wiek pacjentów wynosił 50 lat (zakres 18-70 lat). GD rozpoznano u 20 z 32 pacjentów ze średnim czasem trwania 3.5 lat, a średni czas trwania PTM wynosił 2,0 roku; pięciu pacjentów miało po leczeniu GD radioaktywnym jodem, czterech miało HT, dwóch miało pierwotną niedoczynność tarczycy, a dwóch miało euthyroidię. Stwierdzono 18 przypadków z rozproszonym PTM, 9 z guzowatym lub przypominającym płytkę obrzękiem śluzowatym, a 13 z słoniowatą. W sumie u 30 z 32 pacjentów zdiagnozowano GO. U 25 pacjentów GO potwierdzono biopsją skóry. Badanie to zostało przeprowadzone od stycznia 2008 do sierpnia 2016 i zatwierdzone przez institutional review board of Southwest Hospital. Wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną, świadomą zgodę.

metody

podstawowe leczenie

w oparciu o czynność tarczycy pacjentom z nadczynnością tarczycy podawano leki przeciwtarczycowe (n=20), pacjentom z niedoczynnością tarczycy z doustnym zastąpieniem lewotyroksyny (LT4) (N=8) oraz pacjentom z nadczynnością tarczycy bez leczenia (n=1). Pacjenci z zakażeniem grzybiczym byli leczeni środkami przeciwgrzybiczymi do stosowania zewnętrznego.

leczenie miejscowe

zmiany skórne były regularnie dezynfekowane. W sumie 1 mL złożonego betametazonu (fosforan sodu betametazonu 2 mg i dipropionian betametazonu 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) zostało odpowiednio zmieszane w rozcieńczeniu 1:5 z 5 mL 5% lidokainy w strzykawce o pojemności 10 mL. Wielopunktowe wstrzyknięcie dooponowe przeprowadzono z użyciem 0,1–0,5 mL wstępnie zmieszanego roztworu w przypadku zmian skórnych z igłą o średnicy 0,5 mm. Po zabiegu iniekcyjnym zastosowano hemostazę kompresyjną z aseptycznymi wacikami. Wszystkie zmiany skórne wykonywano tą samą metodą z powtarzającymi się odstępami 1 cm. Roztwór wstrzyknięto w środku guzków do guzkowego obrzęku śluzowatego, a wstrzyknięcie w kształcie wachlarza przeprowadzono w dużych guzkach. W celu uniknięcia zakażenia (ryc. 1 i 2), leczoną powierzchnię przykrywano sterylną podkładką przez 2 lub 3 dni po wstrzyknięciu (ryc. 1 i 2).

Rysunek 1 guzkowe leczenie PTM złożonym betametazonem. uwagi: (a) guzkowe PTM przed leczeniem, (B) intralesional ze złożonym betametazonem, (C) guzkowe PTM całkowita remisja. Skrót: PTM, pretibial myxedema.

Rysunek 2 elephantiasic PTM leczenie złożonym betametazonem. uwagi: (a i B) Elephantiasic PTM przed leczeniem, (C) intralesional ze złożonym betametazonem, (D) elephantiasic PTM całkowita remisja. Skrót: PTM, pretibial myxedema.

ocena skuteczności i obserwacja

zgodnie ze zmianami PTM po leczeniu, określamy skuteczność na podstawie następujących trzech punktów zmian: 1) całkowita remisja: obrzęk ustąpił całkowicie; 2) skuteczny: guzek zmniejszył się lub częściowa remisja; i 3) nieefektywny: obszar obrzęku nie został zmniejszony, a nawet pogorszony. Półmiesięczna wizyta powrotna odbywała się przez pierwsze 3 miesiące i co miesiąc. Zmiany w zmianach skórnych obserwowano, gdy pacjenci uczęszczali do kliniki i podawano powtarzalną dawkę tym, którzy mieli niepełną remisję za każdym razem. Obserwacja kończyła się do całkowitego ustąpienia PTM lub po okresie leczenia trwającym 2 lata.

wyniki

wszystkie 32 przypadki miały całkowitą remisję po różnych częstościach podawania leku: 7 (21,7%) przypadków doświadczyło całkowitej remisji, a 17 (53,1%) przypadków miało skuteczność po pierwszym podaniu. Po dwukrotnym podaniu, 11 (34,8%) przypadków miało całkowitą remisję, a 7 miało skuteczność. Odnotowano sześć (17,4%) przypadków całkowitego przekazania, a dwa przypadki wykazały skuteczność po trzykrotnym podaniu. Ponadto, sześć (17,4%) przypadków miało całkowitą remisję po czterech razy, jeden (4,3%) po osiem razy, a jeden (4,3%) po dziesięć razy (Tabela 1). Biorąc pod uwagę czas trwania choroby, u 18 przypadków <6 miesięcy wystąpiła całkowita remisja po 1-miesięcznym leczeniu. W 12 przypadkach, których czas trwania choroby wynosił od 6 do 12 miesięcy, całkowita remisja została osiągnięta po 2-miesięcznym leczeniu. Jeden przypadek z PTM przez 2 lata miał całkowitą remisję po 5-miesięcznym leczeniu, a jeden przypadek z 5-letnim leczeniem był leczony przez 7 miesięcy(Tabela 2).

Tabela 1 odzyskiwanie pacjentów po leczeniu zgodnie z podaną częstością Uwaga: „– ” oznacza brak dostępnych danych przy dziesięciokrotnej podanej częstotliwości.

Tabela 2 Odzyskiwanie u pacjentów po leczeniu w zależności od czasu trwania choroby

najczęstszymi działaniami niepożądanymi w procesie leczenia PTM były ból i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia. Objawy te mogą złagodzić uciskając hemostazę przez kilka minut i bez potrzeby dodatkowego leczenia. W tym badaniu u żadnego pacjenta nie wystąpiły miejscowe zakażenia, wybroczyny i zaniki skóry. W sumie średni czas obserwacji 32 pacjentów wynosił 18 miesięcy, a 2 pacjentów utracono. W sumie u 25 pacjentów nie wystąpiły nawroty pierwotnych zmian skórnych i nie wystąpiły ogólnoustrojowe działania niepożądane. U jednego pacjenta z rozproszonym PTM doszło do nawrotu miejscowych zmian skórnych, podczas gdy zmiany skórne ustąpiły po powtórnym leczeniu. U dwóch pacjentów z PTM typu słoniowatego wystąpił nawrót choroby. Ich zmiany skórne zniknęły po dwóch i trzech osobnych wstrzyknięciach.

dyskusja

jako jeden ze specyficznych objawów klinicznych jego powikłań w autoimmunologicznej chorobie tarczycy, myxedema kończyn dolnych zwykle towarzyszy GD, HT i tak dalej. Większość pacjentów może mieć łagodne objawy, ale ciężki stan może poważnie wpłynąć na jakość życia. U niektórych pacjentów występował świąd i przebarwienia. Ogromny i szeroko rozprzestrzeniony guzek myxedema może wpływać na noszenie stóp i perspektywy. Może również powodować złe zaufanie, a nawet poważną chorobę psychiczną. Dlatego niewielka szkodliwa terapia byłaby niezbędna do jej złagodzenia. Chociaż lokalna terapia regulacji immunologicznej została zgłoszona jako ważna i skuteczna metoda terapeutyczna w guzku myxedema, słaba odpowiedź i wysoki wskaźnik nawrotów nadal były ogromnymi problemami. Dlatego kluczem do leczenia guzka myxedema było właściwe dobranie glukokortykoidu, aby zwiększyć efekt leczenia i zapobiec nawrotom. Poprzednie badania wykazały, że długo działający glikokortykosteroid, deksametazon i acetonid triamcynolonu miały idealny wpływ na łagodzenie guzka myxedema, ale miał rozczarowujący problem z nawrotem. Podejście do leczenia i leków miałoby bezpośredni wpływ na skuteczność choroby.26-28 zgodnie z patogenezą choroby wybraliśmy krótko działający i długo działający wstępnie zmieszany roztwór glikokortykosteroidów w praktyce klinicznej i osiągnęliśmy dobrą użyteczność kliniczną. Dipropionian betametazonu i fosforan sodu betametazonu mogą mieć „podwójny efekt” dla PTM. Dipropionian betametazonu mógł działać w krótkim czasie po wstrzyknięciu dooponowym, podczas gdy fosforan sodu betametazonu był powoli wchłaniany z dłuższym efektywnym czasem.

etiologia PTM pozostaje do tej pory niejasna. Powszechnie uważa się ją za reakcję autoimmunologiczną wywołaną przez autoprzeciwciała.U pacjentów z PTM stwierdzono wysokie stężenie przeciwciał przeciwko receptorowi hormonu stymulującego tarczycę (TSH). Receptor tyreotropiny znajdujący się w uszkodzeniach skóry może zostać zaatakowany przez przeciwciało receptora TSH w organizmie i wywołać uszkodzenie autoimmunologiczne. Duża liczba glikozaminoglikanów była wytwarzana przez fibroblast, gdy był stymulowany przez aktywację odporności humoralnej i odpowiedzi odporności komórkowej. Regionalny myxedema został opracowany z powodu osadzania glikozaminoglikanów w skórze właściwej i podskórnej. Donoszono o immunosupresyjnym działaniu długo działającego glikokortykosteroidu, który miał pewne działanie lecznicze w leczeniu PTM, takie jak miejscowe wstrzyknięcie acetonidu triamcynolonu lub zablokowanie.24,25,30 jednak wada monokomponentu powodowała, że efekt był powolny i niestabilny, a także łatwy do nawrotu.30,31 dlatego w tym badaniu do PTM użyto związku betametazonu, premiksowanego glikokortykosteroidu fosforanu betametazonu disodowego i dipropionianu betametazonu. Fosforan betametazonu disodowy może być szybko wchłaniany ze względu na dobre właściwości rozpuszczalności, a stężenie w osoczu osiągnie szczyt po 1 godzinie. W tym samym czasie dipropionian betametazonu został lekko rozpuszczony i powoli wchłaniany. Działanie leku utrzymywało się przez długi czas w miejscu wstrzyknięcia. W oparciu o naszą praktykę kliniczną wykazano, że złożony betametazon z terapią intralesional wykazywał szybko skuteczną, bezpieczną i długotrwałą odpowiedź na PTM. Co więcej, nie miał prawie żadnych skutków ubocznych i zmian. Prawdopodobne mechanizmy związku betametazonu są oparte na dwóch punktach. Pierwszym z nich jest miejscowa terapia immunoregulacyjna: poprzez tworzenie częściowego wysokiego stężenia glikokortykosteroidów, mieszanina stabilizuje strukturę błony, kontroluje stan zapalny i zmniejsza odpowiedź immunologiczną dzięki bezpośredniemu kontaktowi i powolnemu naciekowi. Zmniejsza również produkcję kwasu hialuronowego i granulek w mastocytach. W ten sposób zmniejszono odkładanie się mukopolisacharydów i glikozaminaglykanów i zahamowano naciek fagocytów, komórek plazmatycznych i fibroblastów. Drugi to złożony betametazon z krótko działającym i długo działającym, wstępnie zmieszanym roztworem glikokortykosteroidów, który ma podwójne działanie. W związku z tym może szybko przyjmować i utrzymywać działanie lecznicze dla PTM. Tymczasem okazało się, że skuteczność kliniczna była związana z czasem trwania choroby i zakresem zmian skórnych. W badaniu tym nawrót choroby nastąpił u jednego pacjenta z 5-letnim okresem trwania choroby i rozproszonym PTM oraz u dwóch pacjentów ze słoniowatą postacią PTM. Wykazano, że pacjenci z PTM o krótszym czasie trwania choroby i mniejszych zmianach skórnych mieli wyższy wskaźnik skuteczności i niższy wskaźnik nawrotów. Dlatego wczesne rozpoznanie i leczenie jest bardzo ważne dla rokowania pacjenta.

należy zwrócić uwagę na kilka kwestii: po pierwsze, roztwór należy odpowiednio wymieszać przed wstrzyknięciem. Po drugie, aby uniknąć atrofii i kruchości skóry, całkowity roztwór nie powinien być nadmierny, a odstęp między kolejnymi wstrzyknięciami powinien być wystarczający. Po trzecie, należy rozważyć odpowiednią głębokość włożonej igły w oparciu o rozmiar zmiany. Na wchłanianie płynnego leku wpływ miało to, czy igła była zbyt głęboka, czy zbyt płytka. Wreszcie, jak zaobserwowaliśmy, w leczonych obszarach z zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej może wystąpić zanik skóry i przebarwienia. Jednak wgłębienie miejscowych zmian było zwykle spowodowane biopsją skóry, a nie wstrzyknięciem miejscowym.

miejscowa immunoregulacyjna terapia złożonym betametazonem z iniekcją dooponową była praktyczną, wykonalną i bezpieczną metodą leczenia pacjentów z PTM. Należy jednak również zwrócić uwagę, czy jest to konieczne w przypadku terapii skojarzonej, ponieważ PTM jest ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną. Tymczasem należy wziąć pod uwagę pewne ograniczenia w nauce. Po pierwsze, niniejsze badanie jest badaniem obserwacyjnym. W związku z tym, randomizowane kontrolowane badanie jest konieczne do dalszej weryfikacji przydatności klinicznej w przyszłości. Po drugie, jest to badanie z serii przypadków; duża liczba przedmiotów powinna zostać zapisana do przyszłych badań. Wcześniej zgłaszano kilka nowych podejść, w tym dożylne leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach, leki immunosupresyjne (takie jak cyklofosfamid), immunomodulatory (takie jak immunoglobulina i oktreotyd),32 lub nowe leki (rytuksymab i plazmafereza).W związku z tym należy potwierdzić przydatność kliniczną złożonego betametazonu w dalszych badaniach klinicznych i podstawowych badaniach doświadczalnych w przyszłości.

podziękowanie

projekt wspierany przez Chongqing medical program na rzecz rozwoju wysokiej klasy rezerw talentów dla Wuquan Deng.

ujawnienie

autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w tej pracy.