autor: Charles W. O ’ Connell, MD

wprowadzenie

Metformina jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, często stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Należy do grupy biguanidów, a jego główne zamierzone działanie wyraża się poprzez hamowanie glukoneogenezy wątroby. Ponadto metformina zwiększa wrażliwość na insulinę, zwiększa obwodowe wykorzystanie glukozy i zmniejsza wychwyt glukozy w przewodzie pokarmowym. Fenformina, wcześniej stosowany biguanid, wycofana z rynku w latach 70-tych ze względu na związek z licznymi przypadkami kwasicy mleczanowej. Metformina jest obecnie szeroko stosowana w leczeniu cukrzycy i jest najczęściej przepisywanym biguanidem na całym świecie. Dawka terapeutyczna metforminy wynosi od 850 mg do maksymalnie 3000 mg na dobę i jest zazwyczaj podzielona na dawki dwa razy na dobę. Jest stosowany głównie w leczeniu cukrzycy, ale był stosowany w innych stanach związanych z insulinoopornością, takich jak zespół policystycznych jajników. MALA jest rzadkim, ale dobrze opisanym zdarzeniem, które występuje zarówno w Stanach terapeutycznych, jak i przedawkowania.

Prezentacja sprawy

22-letnia kobieta przedstawia się na oddział ratunkowy po tym, jak została znaleziona obok listu samobójczego przez rodzinę. Uważano, że wzięła nieznaną, ale dużą ilość metforminy męża. Dociera do ED prawie 10 godzin po spożyciu. Była wzburzona, ale obeznana. Donosi o mdłościach i niejasnych uczuciach złego samopoczucia i jest bardzo zrozpaczona stanem swojego ciężko chorego męża. Ma kilka powierzchownych skaleczeń na lewym przedramieniu. Jej kluczowe przydziały po przybyciu to: T 98,9 stopni Fahrenheita, HR początkowo 140 bpm, który poprawił się do 110 bpm wkrótce po przybyciu, BP 100/50, RR 22, O2 sat 98% na powietrzu w pomieszczeniu. Podczas badania była pobudzona i niespokojna, z odnotowanym tachykardią, a płuca były jasne do osłuchiwania z lekko szybkimi oddechami. Jest czujna i zorientowana na osobę, miejsce i czas bez sztywności i klonu. Miała kilka samookaleczonych, powierzchownych, liniowych ran. Monitorowanie telemetrii serca wykazało wąski kompleks tachykardii zatokowej. Analiza laboratoryjna krwi pobranej wkrótce po przybyciu wykazała następujące gazy krwi: pH 7,16, pCO2 30 mmHg i wodorowęglan 15. Kompleksowy panel metaboliczny był istotny dla sodu 144 mEq/L, chlorku 105 mEq/L, wodorowęglanu 15 mEq/l i kreatyniny 1,2 mg / dL. Lukę anionową obliczono na 24. Inne laboratoria obejmują: Etanol 105 mg / dL, mleczan 8.7 mmol/l (prawidłowy zakres 1-1, 8 mmol/l), stężenia paracetamolu i salicylanu nie były mierzalne.

pytania

1. w jakich scenariuszach klinicznych należy podejrzewać zatrucie metforminą?
2. jakie badania laboratoryjne mogą być pomocne w leczeniu zatrucia metforminą?
3. kiedy należy stosować dializę w leczeniu kwasicy mleczanowej związanej z metforminą (MALA)?

Epidemiologia

MALA jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym powikłaniem związanym ze stosowaniem metforminy. Uważa się, że częstość występowania wynosi 2-9 przypadków na 100 000 pacjentów rocznie. Kwasica mleczanowa występuje około 20 razy rzadziej w przypadku stosowania metforminy niż fenformina.

Patofizjologia

dokładny mechanizm i rola metforminy w powstawaniu MALA jest przedmiotem kontrowersji. Mechanizm zmniejszania glukoneogenezy wątroby jest spowodowany hamowaniem mitochondrialnego kompleksu łańcucha oddechowego I, co powoduje spadek produkcji ATP w komórkach. Glukoneogeneza, kosztowny energetycznie proces, ulega zmniejszeniu w wyniku upośledzenia stanu energetycznego. To właśnie upośledzenie mitochondrialne prowadzi do nagromadzenia kwasu mlekowego, substratu zablokowanej glukoneogenezy. Jest to bardzo powszechnie stosowany lek, ale MALA jest raczej rzadką jednostką kliniczną. Rola metforminy w rozwoju kwasicy mleczanowej nie została w pełni wyjaśniona i jest bardziej skomplikowana w literaturze w wielu zgłaszanych przypadkach MALA bez zwiększonego stężenia metforminy.

metformina nie ulega metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie przez układ nerkowy w postaci niezmienionej. Stany predysponujące do niewydolności nerek są zwykle związane z MALA. MALA powinna być prawdopodobnie podzielona na osobne jednostki: 1) ostre przedawkowanie związane z kwasicą mleczanową 2) osoby z przyczynami kumulacji metforminy i mleczanów oraz 3) osoby z przypadkową kwasicą mleczanową o innej etiologii niż przyczynowa spowodowana metforminą. MALA jest niezwykle rzadka, gdy jest przepisywana grupom niskiego ryzyka, mniej skłonnym do rozwoju kwasicy mleczanowej i unikana u osób z alkoholizmem, niewydolnością serca i poważnymi chorobami układu oddechowego. W przeglądzie Cochrane stwierdzono, że stosowanie metforminy w leczeniu nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej, jeśli nie ma przeciwwskazań. W przeciwieństwie do sulfonylomocznika, nie jest on zwykle związany z hipoglikemią w przypadku przedawkowania lub zatrucia, z wyjątkiem rzadkich przypadków krytycznie chorych z ogólnoustrojową dysfunkcją komórkową.

objawy kliniczne

MALA jest potencjalnie śmiertelna, a identyfikacja jest kluczowa. Może to być trudna diagnoza w otoczeniu ograniczonej historii. Typowe objawy mogą być dość mgliste i obejmują ból brzucha, nudności, wymioty, złe samopoczucie, bóle mięśni i zawroty głowy. Tachypnea w fizjologicznej odpowiedzi na kwasicę metaboliczną może być wczesnym objawem. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są częstym działaniem niepożądanym związanym z leczniczym stosowaniem metforminy w przypadku braku kwasicy mleczanowej. W cięższych przypadkach może występować ze zmienionym stanem psychicznym, śpiączką, niedociśnieniem, hipotermią i niewydolnością oddechową.

MALA jest często związana z nową niewydolnością nerek, więc równoczesne stany, takie jak posocznica, niewydolność serca i hipowolemia z powodu utraty płynów, często przyspieszają początek MALA. Te współistniejące choroby i choroby mogą stanowić wyzwanie diagnostyczne w zdolności do ustalenia, czy metformina jest sprawcą lub tylko obserwatorem w rozwoju ciężkiej kwasicy mleczanowej.

Diagnostyka

klasyczną triadą MALA jest niewydolność nerek, ciężka kwasica mleczanowa i podwyższone stężenie metforminy. Jednak stężenie metforminy nie jest często łatwo dostępnym testem laboratoryjnym w większości szpitali. Przedawkowanie metforminy może również wystąpić bez niewydolności nerek, szczególnie w przypadku ostrego przedawkowania. Dlatego terminowa diagnoza często opiera się na objawach klinicznych i poleganiu na markerach zastępczych w kontekście historii klinicznej w celu postawienia diagnozy. Kwasica mleczanowa jest zwykle definiowana jako pH poniżej 7,35, a mleczan krwi = 5 mmol / L. ciężka kwasica mleczanowa z pewnością nie jest specyficzna dla MALA i jest związana z wieloma innymi zagrażającymi życiu stanami, takimi jak niedokrwienie jelit i posocznica, a także innymi toksycznymi ekspozycjami, takimi jak cyjanek, tlenek węgla, siarkowodór itp. Te inne alternatywne diagnozy powinny być brane pod uwagę w przypadku ciężkiej kwasicy mleczanowej. Kreatynina często jest podwyższona jako marker niewydolności nerek, ale może być normalna, zwłaszcza w przypadku ostrych przedawkowań. Pomiar stężenia metforminy powinien być wykonywany, jeśli jest dostępny, jednak wyniki rzadko są dostępne w odpowiednim czasie, aby były przydatne w początkowym leczeniu i leczeniu klinicznym.

leczenie

początkowe leczenie MALA jest w dużej mierze wspomagające i obejmuje dodatkowy tlen, a także wspomaganie dróg oddechowych i respiratora. U świadomych pacjentów, którzy pojawią się wkrótce po spożyciu, można rozważyć podanie węgla aktywowanego. W celu reanimacji pacjentów z obniżonym ciśnieniem krwi należy początkowo podać krystaloid dożylnie. Pacjenci, którzy nie reagują na podawanie płynów, powinni otrzymywać leki wazopresorowe. Wodorowęglan sodu można rozważyć u pacjentów z ciężką kwaśnością, którzy są oporni na inne środki wspomagające, ale jego zastosowanie i skuteczność są kontrowersyjne. Identyfikacja i leczenie podstawowych warunków, które mogły przyczynić się do rozwoju MALA, ma ogromne znaczenie. Oczywiście przerwanie stosowania metforminy w przypadku niewydolności nerek jest kluczowym czynnikiem zarówno w zapobieganiu MALA, jak i w leczeniu.

metforminę można dializować. W przypadku ciężkiego zatrucia metforminą zaleca się usunięcie pozaustrojowe. Niektóre ogólne zalecenia dotyczące rozpoczęcia dializy są następujące: 1) stężenie mleczanów większe niż 20 mmol/L 2) pH mniejsze lub równe 7, 0 3) wstrząs 4) zmniejszenie świadomości i 5) niepowodzenie innego standardowego leczenia podtrzymującego. Przerywana hemodializa jest początkową opcją leczenia z wyboru. Niedociśnienie może sprawić, że hemodializa będzie trudnym przedsięwzięciem.

omówienie pytań dotyczących przypadków

1. w jakich scenariuszach klinicznych należy podejrzewać zatrucie metforminą?
   odpowiedź: zatrucie metforminą i MALA mogą przedstawiać dość mglistą prezentację kliniczną. Identyfikacja kwasicy i uzyskanie w wywiadzie klinicznym ekspozycji na metforminę są podstawowymi składnikami diagnozy.
2. jakie badania laboratoryjne mogą być pomocne w leczeniu zatrucia metforminą?
   odpowiedź: zatrucie metforminą i MALA mogą występować klinicznie w sposób niespecyficzny. Zmiana stanu psychicznego, ból brzucha, nudności, wymioty, tachypnea, niedociśnienie u osoby przyjmującej metforminę terapeutycznie lub w przypadku przedawkowania powinny wzbudzić podejrzenie MALA. Identyfikacja niewyjaśnionej kwasicy mleczanowej jest często pierwszą wskazówką. Pacjenci przyjmujący metforminę z niedawnym pogorszeniem czynności nerek często powodują rozwój MALA. Panel chemii surowicy, kwas mlekowy i Gazometria krwi mogą być pomocne w ustaleniu przypuszczalnej diagnozy zatrucia metforminą, gdy są one skorelowane z wywiadem klinicznym i objawami. Testy te mogą być również pomocne w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Stężenia metforminy mogą być przydatne w potwierdzaniu diagnozy, ale test ten zazwyczaj nie jest dostępny w odpowiednim czasie, aby kierować decyzjami klinicznymi przy łóżku.
3. kiedy należy stosować dializę w leczeniu MALA?
   odpowiedź: Metformina jest usuwana głównie przez nerki, a MALA często występuje w przebiegu niewydolności nerek. Ogólne wytyczne dotyczące rozpoczynania dializy obejmują występowanie ciężkiej kwasicy mleczanowej o ph < 7, 0 lub mleczanu większym niż 20 mmol/l, wstrząs, zaburzenia stanu psychicznego i niepowodzenie innego leczenia wspomagającego.

podsumowanie przypadku

pacjent został przyjęty na oddział intensywnej terapii i podany energicznie nawodniony normalną solą fizjologiczną w celu leczenia niedociśnienia z skurczowym ciśnieniem krwi w 80-90 mmHg przez noc. Kwasica i stężenie kwasu mlekowego ustępowały w ciągu następnych 24 godzin, a stężenie kreatyniny utrzymywało się w normie. Została wypisana w szpitalu drugiego dnia po tym, jak została oczyszczona przez psychiatrię.