podczas gdy wtórne zakażenia bakteryjne, wirusowe i inne patogeny są dobrze opisanymi zjawiskami w grypie, SARS, MERS i innych wirusowych chorobach układu oddechowego, dane dotyczące Nadkażeń/koinfekcji w zapaleniu płuc covid-19 są ograniczone i nadal pojawiają się. Uważa się, że stosunkowo wysoka częstość występowania ciężkich zakażeń i śmiertelności w przypadku COVID-19 jest częściowo spowodowana wtórnymi zakażeniami, obok braku naturalnej odporności i replikacji wirusa w dolnych drogach oddechowych, co prowadzi do ciężkiego uszkodzenia płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Należy w szczególności unikać inwazyjnych procedur diagnostycznych, takich jak bronchoskopia i obrazowanie radiologiczne, takie jak tomografia komputerowa (CT), w celu zminimalizowania procedur generujących aerozol i narażenia pracowników służby zdrowia. Stworzyło to dość wyjątkowe wyzwanie diagnostyczne w ocenie i leczeniu infekcji wtórnych w tej populacji w porównaniu do innych chorób wirusowych układu oddechowego.

tutaj przedstawiamy krótki przegląd aktualnej wiedzy i doświadczenia w zakresie zakażeń wtórnych w COVID-19, aby pomóc dostawcom w podejmowaniu krytycznych decyzji dotyczących leczenia u hospitalizowanych i/lub ciężko chorych pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2.

będziemy dostarczać aktualizacje, gdy będą dostępne nowe dane i doświadczenie kliniczne.

kluczowe punkty

chociaż dane są ograniczone, wciąż pojawiające się, a przede wszystkim z międzynarodowego doświadczenia, zauważamy następujące trendy:

• wtórne infekcje są podobno powszechne u hospitalizowanych, ciężko chorych pacjentów z COVID-19, obejmujących między ~10% -30% przypadków o znacznie większej częstotliwości w Warunkach OIOM.
• pacjenci z ciężką chorobą są znacznie bardziej narażeni (10x) na wtórne infekcje bakteryjne/grzybicze niż wirusowe (2x).
• pacjenci OIOM z długotrwałą chorobą / intubacją częściej wykrywają Wielolekooporne patogeny Gram-ujemne, prawdopodobnie odzwierciedlające infekcję nabytą w szpitalu.
• koinfekcje w COVID-19, szczególnie w przypadku innych sezonowych wirusów układu oddechowego, są niezwykle powszechne i znajdują odzwierciedlenie w wskaźnikach seropozytywności do 80% i dodatnim współczynniku PCR ~20%; Nie wydają się one być wyższe niż poziom tła infekcji wirusowych układu oddechowego u pacjentów nieleczonych COVID-19, u których występują objawy ze strony układu oddechowego.
• choroba COVID-19 u dzieci wydaje się być mniej ciężka, co może odzwierciedlać podstawowe różnice w immunologii lub biologii; niemniej jednak do 6% pediatrycznych przypadków COVID-19 może być ciężka/krytyczna.

definicje

zgodnie z CDC, superinfekcja jest „infekcją po poprzedniej infekcji, zwłaszcza gdy jest spowodowana przez mikroorganizmy, które są oporne lub stały się odporne na antybiotyki stosowane wcześniej”, podczas gdy koinfekcja jest infekcją równoległą z początkową infekcją. Różnica jest czasowa: koinfekcje występują jednocześnie, podczas gdy nadkażenia rozwijają się po początkowej infekcji. Chociaż te dwa terminy są używane zamiennie w literaturze medycznej i praktyce klinicznej i mogą dotyczyć tych samych zestawów patogenów, w rzeczywistości są one odrębnymi jednostkami klinicznymi.

nadkażenia i koinfekcje są powszechne w chorobach wirusowych układu oddechowego.

badania wykazały, że do 65% potwierdzonych laboratoryjnie przypadków zakażenia grypą komplikują Ko-/nadkażenia bakteryjne, przy czym większość z nich w metaanalizie wynosi od 11% do 35%. Infekcje wtórne po chorobach wirusowych układu oddechowego najczęściej dotyczą dolnych dróg oddechowych, A Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus są najczęściej zgłaszanymi patogenami.

nadkażenia i koinfekcje mogą nasilać patogenezę, zwiększając zachorowalność i śmiertelność infekcji wirusowych.

w rzeczywistości większość zgonów związanych z pandemią grypy w Hiszpanii w 1918 r.nie była uważana za spowodowaną przez samego wirusa H1N1, ale raczej przez wtórne bakteryjne zapalenie płuc. Nadkażenie bakteryjne było również związane z wyższym wskaźnikiem zachorowalności i śmiertelności obserwowanym podczas pandemii grypy w latach 1957, 1968 i 2009. Na przykład podczas pandemii świńskiej grypy w 2009 r.stwierdzono nadkażenia bakteryjne u 29% -55% zgonów. Burza cytokin, lub hipercytokinemia, opisuje hiperaktywność układu odpornościowego, które mogą być wywołane lub pogorszone przez infekcje wtórne. Może to prowadzić do destrukcyjnego i nieodwracalnego zniszczenia tkanki płucnej, ponieważ prozapalne cytokiny uszkadzają pęcherzyki płucne, maleńkie woreczki w płucach odpowiedzialne za wymianę gazową i natlenienie.

nadkażenia i koinfekcje są trudne do zdiagnozowania

diagnoza wtórnych zakażeń bakteryjnych zazwyczaj wymaga badania próbek uzyskanych przez wykrztuszenie/indukcję plwociny, wymazy z dróg oddechowych, bronchoskopię, torakcentezę i/lub biopsję tkanki płucnej. Konwencjonalne testy diagnostyczne mają słabą czułość w identyfikacji organizmów etiologicznych odpowiedzialnych za infekcje dróg oddechowych. W przeglądzie 5025 przypadków bakteryjnego zapalenia płuc nabytego we wspólnocie z zapisów FDA z lat 1996-2007 tylko 44,7% przypadków zidentyfikowano patogen. Nawet jeśli konwencjonalne metody oparte na hodowli są połączone z nowszymi technikami molekularnymi, takimi jak multiplex PCR i testowanie antygenów w moczu, 62% hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc pozostaje bez diagnozy mikrobiologicznej .

wstępne badania i anegdotyczne dane z obszarów o dużym obciążeniu covid-19 za granicą sugerują, że nadkażenia są powszechne, szczególnie w ciężkich przypadkach. Badanie analizujące predyktory śmiertelności wśród 150 przypadków COVID-19 W Wuhan wykazało, że spośród 68 zgonów 11/68 (16%) miało infekcje wtórne, chociaż nie podano dalszych szczegółów. W innym badaniu Wuhan z udziałem 41 pacjentów, wtórne zakażenia (definiowane jako dodatnie posiewy układu oddechowego lub krwi wraz z zespołem klinicznym zgodnym ze specyfiką) były powikłaniem zgłaszanym u 31% pacjentów z intensywnej terapii i u 10% pacjentów ogółem. Krótki raport opisujący cechy 3200 zgonów związanych z COVID-19 z wielu regionów Włoch poinformował o „nadkażeniu w 8,5%” przypadków, ale nie podano dalszych szczegółów.

kompleksowy przegląd 221 pacjentów z zapaleniem płuc SARS-CoV-2 przyjętych do szpitala Zhongnan W Wuhan dostarcza wnikliwych, ale nieco niejasnych informacji. W naszej interpretacji, 57/221 (25,8%) pacjentów zgłoszono koinfekcje, które, jak przypuszczamy, obejmują infekcje wtórne, które były obecne przy przyjęciu. Większość z nich była wirusowa (57,9% lub 33/57) w przeciwieństwie do bakteryjnej (29,8% lub 17/57) lub grzybiczej (12,3% lub 7/57), jak pokazano na fig. Dziewiętnastu pacjentów (8,6%) miało podobno zakażenia szpitalne podczas hospitalizacji. Seria obejmowała 55 ciężkich / 166 ciężkich przypadków. W szczególności, pacjenci z ciężką chorobą byli 10 razy bardziej narażeni na nadkażenia bakteriami lub grzybami niż w ciężkich przypadkach i dwukrotnie bardziej narażeni na nadkażenia wirusowe.

szczególnie, wśród przypadków COVID-19 OIOM w szpitalu w Zhongnan, odnotowano wysoką częstość występowania wtórnych zakażeń Acinetobacter baumannii opornych na karbapenem, szczególnie wśród zgonów na OIOM (55,6% lub 5/9) w porównaniu do pacjentów OIOM ostatecznie przeniesionych na oddział (17,4% lub 4/23). Pojedynczy przypadek wtórnego zakażenia zarówno A. baumannii, jak i Klebsiella pneumoniae odnotowano również w przeglądzie 99 pacjentów przyjętych do szpitala Wuhan Jinyintan. Podobne odkrycie odnotowano w małej serii pięciu przypadków przyjętych do francuskich szpitali, z których wszyscy byli gośćmi z Chin, gdzie pojedynczy przypadek ciężkiej choroby z ARDS i niewydolności wielonarządowej rosły Kultury A. baumannii i Aspergillus flavus intubacji. Chociaż rozmiary próbek były ograniczone, wyniki te sugerują przenoszenie szpitalnych organizmów u pacjentów z krytycznie chorą wentylacją i / lub endogenną kolonizację z florą wykazującą oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe. Jest to zgodne z doniesieniami o organizmach silnie opornych na wiele leków krążących w Azji Południowej i Południowo-Wschodniej. Dostawcy zaniepokojeni wtórnymi zakażeniami w ciężkich przypadkach COVID-19 powinni skonsultować się z instytucjonalnymi antybiogramami i (lub) wziąć pod uwagę lokalną oporność na leki i szpitalne wzorce epidemiologiczne przy wyborze empirycznych schematów, w szczególności ukierunkowanych na patogeny gram-ujemne, szpitalne i (lub) oportunistyczne.

Ostatnie ograniczone obserwacje sugerują, że koinfekcje u pacjentów z COVID-19 są częściej wirusowe niż bakteryjne, a częstość koinfekcji wirusowych w chorobie COVID-19 jest zgodna z tym, co obserwuje się w przypadku innych chorób wirusowych układu oddechowego.

badanie z udziałem 30 pacjentów COVID-19 w Qingdao (prowincja Shandong, północno-wschodnie Chiny) zasugerowało wysoki odsetek koinfekcji z innymi patogenami układu oddechowego w oparciu o wykrywanie przeciwciał IgM w surowicy. Należy zauważyć, że ten panel przeciwciałowy był ograniczony do dziewięciu patogenów układu oddechowego (w tym grypy A/B, wirusa parainfluenzy, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), a okno pozytywności IgM w odniesieniu do każdego z tych patogenów nie zostało zdefiniowane, prawdopodobnie odzwierciedlając zakażenie w niedawnej przeszłości. Przy tych ograniczeniach u 24 (80%) z tych pacjentów stwierdzono współistniejące zakażenie co najmniej jednym patogenem układu oddechowego; najczęściej wykrywanymi współistniejącymi patogenami były grypa a (60%) i grypa B (53%), a następnie M. pneumoniae (23%) i L. pneumophila (20%).

Najnowsze dane z naszego szpitala w Stanford potwierdzają wysoki wskaźnik koinfekcji wśród pacjentów z COVID-19 w północnej Kalifornii.

• 116 (9,5%) z wynikiem dodatnim na obecność SARS-CoV-2 i 1101 (90,5%) z wynikiem ujemnym
• 318 (26,1%) z wynikiem ujemnym na obecność innych wirusów układu oddechowego w wyniku multipleksowego testu PCR
• 24/116 (20.7%) przypadków SARS-COV-2-dodatnich miało koinfekcję układu oddechowego, w porównaniu z 294/1,101 (26, 7%) przypadków SARS-COV-2-ujemnych

statystycznie nie było różnicy w częstości koinfekcji układu oddechowego w porównaniu z przypadkami SARS-COV-2 i innymi niż SARS-COV-2.

natomiast w liście opisującym doświadczenie kliniczne w Shenzhen (prowincja Guangdong, Południowo-wschodnie Chiny) zauważono, że w grupie 186 pacjentów z objawami przyjętymi do szpitala w Shenzhen, 92 pacjentów miało pozytywny wynik na SARS-COV-2, a spośród nich tylko 3,2% było zakażonych innymi patogenami układu oddechowego określonymi przez multiplex PCR próbek oddechowych.

chociaż trudno jest określić wiarygodne szacunki koinfekcji, większość dostępnych danych konsekwentnie pokazuje, że wirusowe koinfekcje układu oddechowego z SARS-CoV-2 są powszechne i są bardziej powszechne niż koinfekcje bakteryjne lub grzybicze, czego oczekuje się biorąc pod uwagę wielkość współistniejących sezonowych patogenów układu oddechowego podczas obecnej pandemii COVID-19.

pacjenci pediatryczni

historycznie, dzieci były wrażliwymi populacjami podczas pandemii, takich jak grypa H1N1. Jednak pojawiające się dowody sugerują, że dzieci mają niższy odsetek zakażeń SARS-CoV-2 i mają tendencję do mniej ciężkich chorób, pomimo wysokiego wskaźnika koinfekcji układu oddechowego. Badanie 20 pacjentów pediatrycznych w Wuhan wykazało, że 40% pacjentów miało koinfekcje układu oddechowego. W szczególności najczęstszymi patogenami były mykoplazma (20%), a następnie grypa B (10%) i grypa a, syncytialny wirus układu oddechowego i wirus cytomegalii (każdy 5%).

pomimo wysokiej częstości koinfekcji układu oddechowego, dzieci z COVID-19 mają tendencję do wystąpienia łagodnych objawów lub ich brak. CDC podało ostatnio dane dotyczące 2572 potwierdzonych laboratoryjnie przypadków COVID-19 u dzieci w wieku <w wieku 18 lat, odnotowując niższy odsetek objawów choroby w porównaniu z dorosłymi (73% vs 93%), a także niższy odsetek hospitalizacji (5,7% vs 10%). Niemniej jednak należy podkreślić, że poważna i / lub krytyczna choroba nadal występuje w tej grupie wiekowej.

wyniki te są zgodne z badaniem obejmującym ponad 2000 pacjentów pediatrycznych z wielu regionów Chin, w tym 731 potwierdzonych laboratoryjnie przypadków SARS-COV-2 i 1412 podejrzanych przypadków, w których ponad 90% pacjentów zostało sklasyfikowanych jako cierpiących na bezobjawową, łagodną lub umiarkowaną chorobę. Tylko 6% przypadków uznano za ciężkie lub krytyczne, w porównaniu z 19% przypadków dorosłych.

„powodów może być wiele”, powiedziała Bonnie Maldonado, MD, profesor pediatrycznych chorób zakaźnych w Stanford i przewodniczący Komitetu ds. chorób zakaźnych Amerykańskiego Stowarzyszenia pediatrii, w odniesieniu do tego, dlaczego dzieci doświadczają mniej poważnych objawów. „Możliwe, że receptor wirusa może nie być w tej samej konfiguracji u dzieci, co dorośli. Możliwe, że było więcej dorosłych, którzy byli badani, ponieważ to było głównym celem. Istnieją jednak inne badania dotyczące kobiet w ciąży i dzieci, które nie miały tak ciężkiej choroby.”

innym potencjalnym wyjaśnieniem jest immunologiczny, według Zhengde Xie, klinicysty w Chińskim Narodowym Centrum Badań klinicznych chorób układu oddechowego. Niedojrzały układ odpornościowy dzieci może nie reagować na zakażenie SARS-CoV-2 tak silnie, jak u dorosłych. Zjawisko to może naśladować pierwotne zakażenie wirusem Epsteina-Barra, które zazwyczaj powoduje dramatyczną i długotrwałą chorobę (mononukleozę zakaźną) u starszych dzieci i młodych dorosłych, ale tylko łagodne objawy u małych dzieci o dużej odporności.

będziemy wdzięczni za podzielenie się swoimi uwagami i doświadczeniami klinicznymi/wrażeniami poniżej.

Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur i Noah Magbual są studentami medycyny na Uniwersytecie Stanforda. Sudeb Dalai, MD, PhD, jest lekarzem-naukowcem specjalizującym się w chorobach zakaźnych w Stanford i Palo Alto Medical Foundation, i służy jako dyrektor medyczny w Karius, rozwijając diagnostykę opartą na genomie dla chorób zakaźnych.