Kiedy wyobrażasz sobie wirusy ukrywające się przed układem odpornościowym, możesz pomyśleć o wirusie opryszczki pospolitej, odpowiedzialnym za opryszczkę i opryszczkę narządów płciowych lub wirusie ospy wietrznej-półpaśca, który powoduje półpasiec. Wirusy te mogą utrzymywać się przez dziesięciolecia w stanie podobnym do hibernacji znanym jako opóźnienie i unikać wykrywania przez nasz układ odpornościowy (Kennedy et al., 2015). Utajone wirusy mogą czasami obudzić się i ponownie zacząć się replikować, powodując objawy i rozprzestrzeniając infekcję (Lieberman, 2016).

ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) jest podobnie mistrzem ucieczki. Tworzy utajony zbiornik na początku infekcji, pozwalając wirusowi uniknąć układu odpornościowego i przetrwać długotrwale. Ludzie żyjący z HIV przyjmują codziennie leki znane jako skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (lub ART), aby zapobiec replikacji wirusa. Jednak sztuka nie jest lekarstwem, ponieważ nie atakuje wirusów, które są już utajone. Leki te są zatem podawane przez całe życie jednostki: przerwanie leczenia, nawet na kilka tygodni, pozwoli utajonym wirusom reaktywować się i ożywić aktywną infekcję. Ludzie z HIV mogą oczekiwać długiego, zdrowego życia dzięki sztuce, ale ukryte wirusy zawsze będą obecne w ich ciele.

znalezienie lekarstwa na HIV wymaga możliwości wyeliminowania lub kontrolowania ukrytego zbiornika wirusa. Aby osiągnąć ten cel, należy jednak zająć się kilkoma kluczowymi kwestiami. Jak, kiedy i gdzie HIV ustala opóźnienie? Jaka jest wielkość ukrytego zbiornika i najlepszy sposób jego pomiaru? Co wyzwala utajone wirusy do reaktywacji? Teraz, w eLife, Miles Davenport, Brandon Keele i współpracownicy z University of New South Wales i Frederick National Laboratory for Cancer Research – w tym Mykola Pinkevych jako pierwszy autor-raport, kiedy utajony zbiornik jest ustanowiony w innym niż człowiek modelu naczelnych HIV i ile zbiornika można reaktywować (Pinkevych et al., 2019).

w tym badaniu zespół zainfekował makaki rezusa wirusem Małpiego niedoboru odporności (SIV), prekursorem wirusa, który jest endemiczny dla afrykańskich małp i genetycznie podobny do HIV (Williams and Burdo, 2009). W pewnym momencie XX wieku SIV skoczył z innych niż ludzie naczelnych na ludzi; to wydarzenie transmisji międzygatunkowej, w połączeniu z szybką ewolucją, pozwoliło wirusowi skutecznie rozprzestrzeniać się u ludzi i stworzyć trwającą pandemię HIV(Keele et al., 2006).

rozpoczął się od zarażenia makaków rezus za pomocą inżynierii SIV zawierającej ponad 10 000 unikalnych randomizowanych sekwencji DNA; po zsekwencjonowaniu te „kody kreskowe”pozwalają zidentyfikować pojedyncze wirusy (Fennessey et al., 2017). Następnie małpy były leczone lekami przeciwretrowirusowymi 4, 10 lub 27 dni po zakażeniu. Interwały te symulują ostrą (4 dni), wczesną (10 dni) lub późną interwencję (27 dni) z ART u ludzi. Leki podawano przez około rok, a wirus został całkowicie stłumiony u wszystkich zwierząt. Leczenie zostało następnie przerwane, a utajony wirus mógł się reaktywować. Wykorzystując sekwencjonowanie genetyczne i modelowanie matematyczne, zespół określił rozmiar utajonego zbiornika SIV i sposób jego reaktywacji.

u małp rozpoczęcie leczenia cztery dni po zakażeniu nie blokowało tworzenia się utajonego zbiornika, lecz zmniejszało jego rozmiar około 100-krotnie w porównaniu z późniejszym rozpoczęciem leczenia art. Podobnie, ludzie, którzy zaczynają sztukę w ciągu kilku dni od nabycia HIV mają bardzo mały zbiornik w porównaniu do tych, którzy zaczynają leczenie później (Luzuriaga et al., 2015; Henrich et al., 2017). Pomimo tych dużych różnic w ogólnej wielkości zbiornika, Po zatrzymaniu ART utajone wirusy reaktywowały się z podobną szybkością u zwierząt leczonych ostrym, wczesnym i późnym leczeniem (ryc. 1). Pinkevych i in. w związku z tym należy stwierdzić, że większość wirusów, które mają potencjał do reaktywacji, wcześnie po zakażeniu dochodzi do powstania latencji.

ryc. 1

aby zbadać, dlaczego czas leczenia nie wydaje się wpływać na szybkość reaktywacji, zespół zmierzył poziom mutacji genetycznych w utajonych wirusach. Jeśli wirusy gromadzą więcej szkodliwych mutacji, im dłużej aktywnie replikują się w organizmie, sugerowałoby to, że zwierzęta otrzymujące opóźnioną sztukę mogą przenosić większą część utajonych wirusów, które są wadliwe i nie mogą się obudzić. Jednak zespół odkrył, że większość wirusów (ponad 80%) była genetycznie nienaruszona we wszystkich zwierzętach, niezależnie od tego, kiedy rozpoczęto leczenie. Jest to zupełnie inne niż to, co dzieje się z zakażeniem HIV u ludzi, gdzie większość utajonych wirusów zawiera duże mutacje genetyczne i delecje, pozostawiając tylko niewielką część (między 2% a 11%), które są zdolne do reaktywacji (Ho i wsp., 2013; Bruner et al., 2019).

ostatnie badania, które oceniały dynamikę zasobnika HIV u ludzi na stabilnej sztuce, zidentyfikowały kolejną rozbieżność między tym modelem SIV a opóźnieniem HIV u ludzi. Pomimo trwającej sztuki, utajony HIV może czasami spontanicznie reaktywować się i wirusy stają się wykrywalne we krwi na krótki czas. U ludzi te wirusowe „blipy” są filogenetycznie powiązane z rezerwuarem wirusa ustanowionym nie tylko w początkowej infekcji, ale przez lata nieleczonej infekcji (Jones et al., 2018). Przyczyny tych różnic nie są dobrze poznane i stanowią ważne obszary dla prowadzonych badań.

pomimo różnic między Nie-ludzkimi modelami naczelnymi a ludzkim zakażeniem HIV, praca Pinkevych et al. potwierdza, że opóźnienie wirusowe jest ustalane bardzo wcześnie po zakażeniu. Wyniki te wskazują, że należy jak najszybciej rozpocząć leczenie przeciwretrowirusowe w celu opanowania zakażenia HIV i zmniejszenia rozmiaru utajonego zbiornika. Nadal wiele nie wiadomo o tym, w jaki sposób opóźnienie HIV jest ustalane i utrzymywane, zwłaszcza w trakcie leczenia; jednak modele SIV pozostaną ważnym narzędziem do zrozumienia, jak wyeliminować utajony zbiornik.