wprowadzenie

gatunki Aspergillus są grzybami nitkowatymi, które są powszechnie spotykane w glebie, rozkładającej się roślinności oraz nasionach i ziarnach, gdzie rozwijają się jako saprofity. Gatunki Aspergillus mogą być czasami szkodliwe dla ludzi . Większość gatunków Aspergillus znajduje się w wielu różnych środowiskach i podłożach na Ziemi przez cały rok . Tylko kilka znanych gatunków uważa się za ważne patogeny oportunistyczne u ludzi .

Taksonomia Polifazowa miała duży wpływ na koncepcje gatunków z rodzaju Aspergillus. Rodzaj został podzielony na 22 odrębne sekcje; Aspergillus, Fumigati, Circumdati, Terrei, Nidulantes, Ornati, Warcupi, Candidi, Restricti, Usti, Flavipedes i Versicolores zawierają klinicznie istotne gatunki (5). Chociaż istnieje ponad 200 znanych gatunków w rodzaju, tylko niewielka ich liczba jest związana z infekcjami u ludzi .

u ludzi Aspergillus fumigatus jest najczęstszym i zagrażającym życiu oportunistycznym patogenem grzybiczym, który jest szczególnie ważny wśród gospodarzy o obniżonej odporności . Wdychanie zarodników A. fumigatus (conidia) do płuc może powodować wiele chorób, które zależą od statusu immunologicznego gospodarza u ludzi. Choroby te obejmują inwazyjną aspergilozę płucną, aspergilloma i różne formy chorób nadwrażliwości, takich jak astma alergiczna, nadwrażliwość, zapalenie płuc i alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) .

istnieją poważne obawy dotyczące potencjalnych skutków zdrowotnych narażenia na materiały biologiczne istniejące w powietrzu . Pleśnie stanowią istotne zagrożenie dla zdrowia człowieka; ich działanie sięga od umiarkowanych alergii i ciężkiej astmy po infekcje rozsiane. Narażenie na pleśnie w pomieszczeniach zwykle nie jest uważane za Szczególny czynnik ryzyka w etiologii chorób grzybiczych, chyba że istnieją pewne szczególne warunki, które są niezbędne dla konkretnych zakażeń.

zakażenia grzybicze, które są szczególnie agresywne w stosunku do tkanek, są ograniczone do osób z obniżoną odpornością (np. pacjentów hospitalizowanych). Gatunki Aspergillus są wszechobecną pleśnią w środowiskach domowych i szpitalnych. Rośliny Indoor stanowią naturalne środowisko dla wzrostu tych grzybów, jednak niewiele zaleceń zostało poczynionych w celu uniknięcia znanych źródeł proliferacji grzybów (roślin i kwiatów)w miejscach indoor.

kilka badań wykazało wcześniej, że narażenie na wewnętrzne, przenoszone przez powietrze grzyby z budynków uszkodzonych przez wilgoć może powodować niekorzystne skutki dla zdrowia . Aspergillus jest jednym z dobrze udokumentowanych pleśni znanych powodować problemy zdrowotne. Formy, takie jak Aspergillus może niekorzystnie wpływać na zdrowie ludzi w oparciu o toksyczności, alergii i infekcji . Niektóre gatunki Aspergillus są znane jako zdolne do wytwarzania wtórnych metabolitów lub mykotoksyn . Wdychanie wysokich stężeń mieszanych pyłów organicznych, w tym mykotoksyn, lotnych związków organicznych (VOC) i alergenów (glukanów), jest związane z zespołem chorego budynku .

niniejsza praca jest przeglądem badań przeprowadzonych na gatunkach Aspergillus w środowiskach wewnętrznych; wykazano, że gatunki te stanowią zagrożenie dla zdrowia zawodowego i publicznego na całym świecie. Nasze poszukiwania rozpoczęliśmy od przeglądu wszystkich angielskich referencji opublikowanych w PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) w latach 1965-2015, używając następujących słów kluczowych: „Aspergillus”, „indoor environments”, „allergy”, „occupational hazard”, „volatile organic compound” i „mycotoxin”. Po zapoznaniu się z tą początkową serią raportów, zeskanowaliśmy poszczególne referencje wymienione w każdej publikacji, aby znaleźć dodatkowe raporty przypadków.

patogenność Aspergillus

produkcja mykotoksyn

gatunki Aspergillus wydzielają do swojego środowiska liczne metabolity wtórne znane jako mykotoksyny . Mikotoksyny są wytwarzane podczas kolejnych reakcji enzymatycznych za pośrednictwem kilku biochemicznie prostych produktów pośrednich z pierwotnego metabolizmu octanów, mewalonianów, malonitów i niektórych aminokwasów. Aspergillus produkuje niektóre z najbardziej znaczących znanych mikotoksyn, w tym aflatoksyny, gliotoksyny i ochratoksyny A. Wtórny metabolit gliotoksyny wzbudził największe zainteresowanie A. fumigatus ze względu na jego silne właściwości immunosupresyjne i cytobójcze oraz fakt, że można go łatwo wykryć podczas zakażenia doświadczalnego i w surowicach od pacjentów z aspergilozą . Niemniej jednak specyficzne role innych toksyn w patogenezie aspergilozy są dobrze zdefiniowane.

metabolity grzybów mogą również upośledzać funkcje fagocytarne, które normalnie zniszczyłyby formy stożkowe i myślowe. Gliotoksyna zmniejsza przyczepność i fagocytozę elementów grzybowych; aflatoksyna wpływa na fagocytozę, zabijanie wewnątrzkomórkowe i spontaniczną produkcję ponadtlenków. Aflatoksyna wpływa również na Wiązanie dopełniacza i aktywację powiązanych opsonin, które normalnie nasilają fagocytozę, co zmniejsza podatność elementów grzybowych na niszczenie . W innym badaniu, Niyo et al. wykorzystanie modelu królika wykazało, że toksyna T2 zmniejszała fagocytozę A. fumigatus conidia przez makrofagi pęcherzykowe, zwiększając w ten sposób nasilenie Doświadczalnej aspergilozy. Khoufache et al. wykazał, że werrukulogen, Inna mykotoksyna wytwarzana przez A. fumigatus, zmodyfikował właściwości elektrofizjologiczne komórek nabłonka ludzkiego i wieprzowego, co może spowolnić bicie rzęsek i uszkodzić nabłonek, wpływając na kolonizację A. fumigatus w drogach oddechowych.

adaptacja do żywicieli kręgowców

gatunki Aspergillus posiadają wszechstronne cechy umożliwiające im przetrwanie w różnych warunkach środowiskowych; gatunek jest wszechobecnym patogenem grzybowym w szerokim zakresie żywicieli, w tym ludzi i zwierząt . Aspergillus fumigatus conidia, w porównaniu z conidia większości innych pleśni, są bardziej wydajnie rozproszone w powietrzu . Nawet niewielkie prądy powietrzne mogą rozpraszać konidia ze względu na ich niezwykłą hydrofobowość. Te powietrzne konidia są chronione przed promieniowaniem ultrafioletowym ze względu na obecność melaniny w ich ścianach komórkowych .

Aspergillus fumigatus może być izolowany z szerokiego zakresu warunków środowiskowych w optymalnej temperaturze 37°C (Zakres: 12-65°C) i pH miejsc wzrostu między 2,1 A 8,8 . Termotolerancja ułatwia wzrost grzyba nie tylko w rozkładającej się materii organicznej (jej podstawowej niszy ekologicznej), ale także w ssaczych lub ptasich drogach oddechowych. Aspergillus fumigatus zwykle zamieszkuje kompost, dynamiczne środowisko, które podlega znacznym wahaniom temperatury i intensywnej aktywności drobnoustrojów. Zdolność do prosperowania w tym środowisku wymaga znacznego poziomu termotolerancji, co zakłada się, że przyczynia się do zjadliwości . Właściwości te mogą być wyewoluowane w odpowiedzi na konkurencję w niszy ekologicznej organizmu i jest mało prawdopodobne, aby odzwierciedlały specyficzne adaptacje w celu przeciwdziałania mechanizmom obronnym kręgowców.

ponadto obecność różnych glikozylohydrolaz, grupy zewnątrzkomórkowych proteinaz w genomie A. fumigatus , potwierdza zdolność grzyba do wzrostu poprzez degradację polisacharydów ze ścian komórek roślinnych i pozyskiwanie źródeł azotu dostępnych poprzez degradację substratów białkowych .

właściwości fizyczne conidia umożliwiają A. fumigatus skuteczniej docierać i przylegać do nabłonka dróg oddechowych i dystalnych części dróg oddechowych niż inne gatunki grzybów o podobnych rozmiarach zarodników w powietrzu . Aspergillus fumigatus conidia są kuliste do subglobozowych o rozmiarze (2-3, 5 µm) wystarczająco małym, aby ominąć klirens śluzowo-żółciowy i dotrzeć do dolnych dróg oddechowych. Ponadto obecność melaniny w ścianie stożkowej i wysoko ujemnie naładowanych resztek kwasu sialowego przyczyniają się do ochrony A. fumigatus przed reakcjami komórek gospodarza .

podobnie jak wiele innych chorób zakaźnych, rozwój zakażeń Aspergillus zależy od długotrwałych interakcji między patogenem a gospodarzem. Aby zaatakować tkanki zwierzęce, gatunki Aspergillus polegają na skoordynowanej ekspresji szerokiej gamy genów zaangażowanych w wzrost grzybów, w tym kiełkowanie konidialne, montaż ściany komórkowej, termotolerancja, pozyskiwanie składników odżywczych i odporność na niekorzystne warunki, takie jak stres oksydacyjny. Podczas patogenezy Aspergillus obserwowano różne rodzaje stresu, które powodują reakcje grzybów w celu przezwyciężenia stresu i mogą być związane ze zwiększoną zjadliwością i trwałością grzybów .

alergeny Aspergillus i alergie

grzyby są jednym z najważniejszych i najbardziej rozpowszechnionych producentów alergenów. Szacuje się, że prawie 50% ludzi rozwija objawy alergii na grzyby w ciągu ich życia . Należy jednak zauważyć, że pleśnie nie są dominującymi alergenami i że grzyby zewnętrzne są ważniejsze niż grzyby wewnętrzne. Reakcje alergiczne większości ludzi są ograniczone do nieżytu nosa i astmy. Aby zmniejszyć ryzyko progresji lub nasilenia alergii, nie wolno dopuścić do wzrostu grzybów w pomieszczeniach zamkniętych. Kolonizacja grzybów w domach, szkołach lub biurach musi zostać wykryta i usunięta, zanim wilgoć ułatwi wzrost takich grzybów .

w etiologii astmy uważa się, że alergeny grzybicze są mniej znaczące niż kurz istniejący w domach; niemniej jednak wyeliminowanie grzybów ze środowisk mieszkalnych może poprawić astmę. Badania wykazały, że istnieje związek między zaostrzeniem astmy u dorosłych a wysokimi stężeniami Aspergillus spp. i ich alergeny . Według istniejącej literatury liczba kolonii grzybów w domach, które zapewniają opiekę zdrowotną dla dzieci z astmą, jest wyższa, zwłaszcza w łóżkach dziecięcych i pokojach, w których dzieci spędzają większość czasu .

według oficjalnej strony alergenów (www.allergen.org), kilka gatunków Aspergillus, w tym A. fumigatus, A. niger, A. flavus i A. oryzae, są alergiczne. Do tej pory zidentyfikowano 21 znanych i 25 przewidywanych alergenów A. fumigatus . W a wykryto dwa alergeny, Asp fl18 i Asp FL 13. flavus i cztery alergeny zostały zidentyfikowane dla A. oryzae: ASP lipazy, Asp o laktazy, Asp O 21 i Asp o 13 .

wrażliwość na Aspergillus jest związana z chorobami alergicznymi . Aspergillus może być znaczącym źródłem alergenów wewnętrznych . W badaniu Jaakkola et al., swoiste IgE dla A. fumigatus było istotnie związane z astmą u dorosłych . Kilka badań wykazało, w jaki sposób wilgoć i obserwowalny wzrost grzybów w domach mogą szkodzić zdrowym ludzkim układom oddechowym (49-51).

powyższe badania wykazały istotny związek między wilgotnością środowiska mieszkalnego a wzrostem grzybów w środowiskach wewnętrznych, trudnościami w oddychaniu, astmą i objawami oddechowymi. Nasilenie astmy i średnia liczba objawów potwierdzają jej związek z wilgotnością i wzrostem grzybów.

u młodzieży wrażliwość na alergeny wziewne ujawniła wyższe wskaźniki IgE w porównaniu z alergenami wziewnymi w pierwszych latach życia (50). Po wrażliwości na sierść kota i psa wrażliwość na kurz w domach w dzieciństwie jest ważnym warunkiem w krajach zachodnich . Rozmieszczenie i znaczenie medyczne wrażliwości na grzyby jest nadal nieznane wśród młodych pacjentów.

wrażliwość na kurz domowy, objawy oddechowe w dzieciństwie i możliwe alergeny grzybicze mogą wynikać z życia w wilgotnych domach . Niedawno naukowcy zbadali związek między stężeniem zarodników grzybów w powietrzu a skutkami zdrowotnymi u dzieci. Narażenie na szczególne rodzaje grzybów w pomieszczeniach w zimie jest czynnikiem ryzyka astmy, atopii i objawów oddechowych u dzieci .

nieprawidłowe zespoły alergiczne, takie jak ABPA i alergiczne grzybicze zapalenie zatok przynosowych oraz reakcje alergiczne na grzyby w środowiskach wewnętrznych mogą być spowodowane przez IgE lub IgG, z których oba są związane z ekspozycją na grzyby w środowiskach wewnętrznych, chociaż grzyby w środowiskach wewnętrznych nie są uważane za czynniki ryzyka tych warunków .

grzyby mogą zawierać alergeny, toksyny i czasami składniki zakaźne. wiadomo, że β-D-glukany, które stanowią związki strukturalne większości ścian komórkowych grzybów, stymulują makrofagi i neutrofile. Związki te są skutecznymi markerami powierzchni zawierających skupiska grzybów na powierzchniach zapylonych . Glukany grzybowe, zwłaszcza (1→3)-ß-glukany, odgrywają istotną rolę jako induktory przewlekłych chorób płuc . Glukany mogą być związane z objawami nieswoistego stanu zapalnego. Nierozpuszczalna w wodzie postać glukanu powoduje opóźnioną reakcję w postaci obniżonego poziomu makrofagów i limfocytów w ścianie płuc .

poziom glukanu powyżej 1 ng/m3 powoduje takie objawy jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, ból stawów, swędzenie nosa, ucisk w klatce piersiowej i uczucie ciężkości w głowie . Thorn i Rylander zaproponowali, że glukan może być stosowany jako marker do identyfikacji ryzyka zapalenia dróg oddechowych . Beijer et al. okazało się, że wyzwanie układu oddechowego wobec β-glukanów może wpływać na zapalenie komórek oddechowych, co może być związane z długotrwałym narażeniem na grzyby wewnątrz domów. Grzyby są wszechobecne, a narażenie na nie jest nieuniknione; dlatego narażenie na grzyby może bezpośrednio lub pośrednio wpływać na ludzkie samopoczucie.

zgodnie z badaniem przeprowadzonym przez Skonera , narażenie na działanie grzybów u osób wrażliwych może prowadzić do zapalenia błony śluzowej nosa i błony śluzowej IgE oraz uwalniania histaminy. Długotrwała ekspozycja na grzyby może powodować przewlekłe objawy nosorożca, które nie są głównie alergiczne, ale powodują podrażnienie .

objawy alergicznego nieżytu nosa, które przypominają przewlekłe objawy nosa, są w dużej mierze związane z zespołem chorego budynku. Ponadto grzyby mogą odgrywać rolę w rozwoju choroby, ale to rozróżnienie może być trudne do udowodnienia. Chociaż istnieje ogólne przekonanie, że pleśnie wytwarzają szereg źle zdefiniowanych alergenów i antygenów, nastąpiła znaczna poprawa w identyfikacji ważnych alergenów z kilku gatunków pleśni; ponad 25 alergenów odnotowano od samego A. fumigatus .

klonowane alergeny Aspergillus, w tym białka szoku cieplnego, proteazy serynowe i rybosomalne, enolazy i cytotoksyny Asp f1, mają szeroki zakres funkcji biologicznych. Asp f1, która jest homologiczna do mitogillin i a-sarcinis, jest głównym alergenem A. fumigatus o masie cząsteczkowej 18 kDa; efekty cytotoksyczne i rybonukleazowe są wyrażone przez A. fumigatus i A. restrictus. Alergen ten nie występuje w zarodnikach i jest wydzielany obficie w miarę kiełkowania A. fumigatus. Około 85% pacjentów wrażliwych na A. Fumigatus wytwarza przeciwciało IgE przeciwko Asp f1. Pomiar przeciwciała IgG anty-Asp f1 może być stosowany jako marker kolonizacji A. fumigatus u pacjentów z mukowiscydozą, ABPA i aspergillomą . Asp f1 został również zastosowany do oceny reaktywności limfocytów T u pacjentów z ABPA.

lotne związki organiczne

mikroorganizmy wytwarzają duże ilości lotnych mikrobiologicznych związków organicznych (MVOCs), w tym alkoholi, aldehydów, ketonów, estrów, a także związków siarki i azotu. MVOCs są zasadniczo uważane za produkty pierwotnego metabolizmu podczas syntezy DNAs, aminokwasów i kwasów tłuszczowych. Chociaż rozróżnienie między metabolizmem pierwotnym i wtórnym nie jest jasne, MVOCs może tworzyć się w obu etapach. Produkty MVOCs w dużym stopniu zależą od podłoża i warunków środowiskowych; różne związki, które definiują MVOCs, mogą mieć pochodzenie bez drobnoustrojów .

uważa się, że grzybicze LZO (FVOCs) mogą powodować bóle głowy, brak koncentracji, nieuwagę i zawroty głowy. Aspergillus versicolor jest jednym z głównych producentów tych związków. Niektóre inne popularne gatunki Aspergillus, które rosną w środowiskach wewnętrznych, w tym A. fumigatus, A. sydowii, A. flavus i A. niger, produkują FVOCs, jak również . Niektóre osoby, takie jak astmatycy, mogą reagować na niższe stężenia MVOCs w porównaniu z innymi osobami.

badania epidemiologiczne na FVOCs wykazały pozytywny związek między FVOCs w środowiskach wewnętrznych i astmy lub alergii . Wcześniejsze badania wykazały, że lotne metabolity znajdujące się w kulturach grzybów, takie jak fumigaty A., są wykrywalne w oddechu pacjentów skolonizowanych lub zakażonych przez grzyby . Jak dotąd niewiele uwagi naukowej skupiono na potencjale diagnostycznym LZO wytwarzanych przez mikroorganizmy, chociaż mikroorganizmy te są szeroko stosowane w przyrodzie do komunikacji i jako chemioatraktanty przez rośliny i owady; jednak zapach bakterii został dobrze udokumentowany przez ludzkich obserwatorów.

mogą istnieć inne lotne metabolity wytwarzane przez A. fumigatus, które mogą być przydatne klinicznie. Według aktualnych wyników MVOCs mogą być najlepszymi markerami nadmiaru wilgoci i możliwego zanieczyszczenia grzybami, jednak ich wpływ na zdrowie pozostaje niejasny.