obecnie nieischemiczna kardiomiopatia rozstrzeniowa (NICM) stanowi główną przyczynę zaawansowanej niewydolności serca, stanowiąc> 50% wszystkich procedur transplantacji serca. Proponujemy, aby w porównaniu z pacjentami z niewydolnością niedokrwienną serca (IHF) pacjenci z Nicmdemonstrować bardziej korzystną odpowiedź kliniczną na terapię komórkową, która oferuje potencjalne nowatorskie obiecujące podejście terapeutyczne dla tej populacji pacjentów.

przewlekła niewydolność serca stanowi jeden z najważniejszych problemów zdrowotnych na świecie. Mimo że przeżywalność po rozpoznaniu niewydolności serca uległa poprawie, ogólna śmiertelność pozostaje wysoka.1 w ostatnich latach kilka nowatorskich metod leczenia niewydolności serca zostało przetestowanych w badaniach klinicznych, z terapią komórkową stanowiącą jeden z potencjalnie bardziej obiecujących sposobów leczenia.

większość badań klinicznych terapii komórkowej w przewlekłej niewydolności serca skupiała się na pacjentach z IHF. W tej kohorcie wczesne badania wykazały korzyści kliniczne i poprawę funkcji lewej komory po terapii komórkowej; jednak późniejsze większe badania nie potwierdziły tych wyników. Ponadto, niedawna metaanaliza 38 randomizowanych kontrolowanych badań w IHF wykazała tylko dowody niskiej jakości, że leczenie komórkami pochodzącymi ze szpiku kostnego zmniejsza śmiertelność i poprawia frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF).2 chociaż przyczyny niespójnych wyników pozostają słabo określone, można je częściowo wytłumaczyć faktem, że pomimo potencjalnego korzystnego wpływu na miażdżycę mięśnia sercowego, terapia komórkowa nie wpływa na progresję miażdżycy, co może ograniczyć skuteczność kliniczną tego podejścia u pacjentów z IHF.

w ostatniej dekadzie NICM stał się główną przyczyną zaawansowanej niewydolności serca, stanowiąc> 50% wszystkich przeszczepów serca.1 tendencje te wskazują, że pacjenci z NICM mogą reprezentować największą subpopulację pacjentów z niewydolnością serca ze szczególną potrzebą alternatywnych metod leczenia, w tym terapii komórkowej. Uważa się, że postęp choroby w NICM wynika z interakcji między specyficznymi białkami sarkomerycznymi i cytoszkieletowymi. Oprócz zmian w miocytach, pacjenci z NICM wykazują również wadliwą unaczynienie oraz upośledzoną unaczynienie i angiogenezę.Jednakże, w porównaniu z pacjentami z IHF, pacjenci z NICM wykazują znacznie mniejszą ilość blizn mięśnia sercowego przy mniejszym zaangażowaniu transmuralnym.4 ostatnie dane sugerują, że proces choroby podstawowej u pacjentów z NICM może być odwracalny, przy czym ≈25% pacjentów z NICM z niedawnym wystąpieniem niewydolności serca ma stosunkowo łagodny przebieg z samoistnym odzyskaniem funkcji lewej komory.Ponadto w NICM naczynia wieńcowe epikardialne są prawidłowe, a jedynym celem terapii komórkowej jest dysfunkcja mięśnia sercowego, która może stanowić ważny mechanizm różnic w odpowiedzi klinicznej na terapię komórkową u pacjentów z IHF i NICM.

do tej pory badania kliniczne badające efekty terapii komórkowej w NICM były stosunkowo rzadkie. Jednakże, w przeciwieństwie do badań z udziałem pacjentów z IHF, wyniki tych badań były konsekwentnie pozytywne, niezależnie od wyboru punktów końcowych badania, typów komórek i sposobów dostarczania komórek (tabela).

jednym z pierwszych badań było badanie TOPCARE-DCM (Transplantation of Progenitor Cells and Functional Regeneration Enhancement Pilot Trial in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy),6, w którym u 33 pacjentów z NICM przeprowadzono infuzję wewnątrznaczyniową komórek szpiku kostnego. Po 3 miesiącach nastąpiła poprawa Regionalnego Ruchu Ściany Obszaru docelowego, wraz ze wzrostem LVEF. Zgodnie z tymi wynikami, stężenia NT-proBNP (N-końcowy peptyd natriuretyczny typu pro-B) w surowicy uległy znacznemu zmniejszeniu w ciągu pierwszego roku po leczeniu. Badanie ABCD (autologiczne komórki szpiku kostnego w kardiomiopatii rozstrzeniowej)7 obejmowało 85 pacjentów z NICM randomizowanych do grupy leczonej, otrzymujących Nie wybrane komórki szpiku kostnego przez Zatokę wieńcową, lub do grupy kontrolnej, leczonych lekami. Podczas średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia, wynoszącego 28 miesięcy, wystąpiła znaczna poprawa LVEF w grupie leczonej, z jednoczesnym zmniejszeniem końcowych objętości skurczowych. Podobne wyniki uzyskano w badaniu w końcowej fazie NICM8, w którym 22 pacjentów losowo poddano albo podaniu G-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów), albo stymulacji G-CSF, po której następowała infuzja wewnątrznaczyniowa komórek szpiku kostnego. W 1 miesiąc po terapii, pacjenci, którzy otrzymali napary z komórek macierzystych wykazały poprawę w LVEF, maksymalne zużycie tlenu, New York Heart Association klasy funkcjonalnej, i jakość życia.

opierając się na zachęcających wynikach badań pilotażowych, nasza grupa przeprowadziła pierwsze prospektywne, randomizowane, otwarte badanie oceniające długoterminowe efekty terapii komórkowej u pacjentów z NICM.9 do badania włączono 110 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej komórki macierzyste (n=55) lub grupy kontrolnej (N=55). W grupie komórek macierzystych komórki CD34+ krwi obwodowej mobilizowano za pomocą G-CSF, pobierano za pomocą aferezy i wstrzykiwano do tętnicy wieńcowej zaopatrującej docelowe segmenty mięśnia sercowego. Po 5 latach leczenie komórkami macierzystymi wiązało się ze wzrostem LVEF, zwiększeniem odległości 6-minutowego spaceru i zmniejszeniem NT-proBNP. Ponieważ w tym badaniu odpowiedź na wewnątrzgoronną terapię komórkową CD34+ była zależna od stopnia retencji komórek mięśnia sercowego, przeprowadziliśmy badanie kontrolne, w którym sprawdzaliśmy, czy poprawa tempa retencji komórek poprzez zastosowanie iniekcji transendokardialnej prowadzi do doskonałej poprawy klinicznej.10 z 40 pacjentów z NICM, 20 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej wstrzyknięcie do jamy ustnej, a 20 otrzymało transendokardialną terapię komórkową CD34+. Po 6 miesiącach LVEF poprawił się w obu grupach; jednak poprawa była bardziej widoczna w grupie transendokardialnej. Ten sam wzór zaobserwowano dla 6-minutowego marszu testowego i NT-proBNP.

W nowszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z połączeniem G-CSF i intracoronary cell therapy obejmującym 60 pacjentów z NICM (REGENERATE-DCM ),11 stwierdzono znaczącą poprawę czynności serca, objawów i parametrów biochemicznych po 3 miesiącach od terapii komórkowej. Wreszcie,w badaniu POSEIDON-DCM (Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilated Cardiomyopathy), 12 autorzy przeprowadzili randomizowane porównanie autologicznych i allogenicznych komórek mezenchymalnych pochodzących ze szpiku kostnego u 37 pacjentów z NICM. LVEF zwiększył się w obu grupach, a poprawa była bardziej widoczna w przypadku allogenicznej terapii komórkowej. To samo dotyczy zmian w wydolności wysiłkowej i jakości życia, co sugeruje, że allogeniczna terapia komórkowa może zaoferować nową możliwość zwiększenia siły działania terapii komórkowej w NICM.

łącznie wyniki tych badań pokazują, że w porównaniu z pacjentami z IHF stopień działania terapeutycznego z terapią komórkową w NICM jest bardziej wyraźny i może utrzymywać się dłużej. W przeciwieństwie do tej hipotezy wyniki badania Ixmyelocel-T wykazały znaczną poprawę po 12 miesiącach od terapii komórkowej u pacjentów z IHF, ale nie z NICM.Jednakże, chociaż niegroźne w porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci z NICM wykazywali bezwzględne zmniejszenie w New York Heart Association class i zwiększenie wydolności wysiłkowej po terapii komórkowej, co było porównywalne ze zmianami u pacjentów z IHF. W ten sposób autorzy doszli do wniosku, że możliwość oceny korzyści ze stosowania produktu ixmyelocel-T w grupie NICM mogła być ograniczona ze względu na znaczną poprawę w grupie kontrolnej.

chociaż mniej obszerne niż dane w IHF, wyniki te sugerują, że terapia komórkowa może reprezentować potencjalnie korzystny sposób leczenia w NICM i że w przyszłości większe badania w tej dziedzinie powinny skupiać się bardziej na tej subpopulacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Co ciekawe, ostatnie badania nad NICM wykazały również, że terapia komórkowa może wpływać na właściwości rozkurczowe14 i prowadzić do poprawy funkcji prawej komory.Łącznie dane te sugerują, że efekt leczenia terapii komórkowej w NICM może wykraczać poza jedyną zmianę w LVEF, która była wielokrotnie kwestionowana jako ważny punkt końcowy w badaniach nad komórkami macierzystymi. Tak więc, aby lepiej zrozumieć wpływ terapii komórkowej w NICM, w przyszłości należy przeanalizować kilka połączonych punktów końcowych.

pomimo wyzwań wydaje się, że terapia komórkowa oferuje obiecującą strategię leczenia dla rosnącej populacji pacjentów z NICM, którzy obecnie stoją w obliczu stosunkowo ograniczonych możliwości terapeutycznych. Wyniki trwających i przyszłych badań klinicznych dostarczy więcej wglądu w mechanizmy progresji choroby i lepiej określić, czy efekty terapii komórkowej w NICM mogą być dodatkowo wzmocnione przez zastosowanie silniejszych typów komórek macierzystych lub powtarzalnych strategii dawkowania.

Przypisy