czynniki ryzyka rozwoju restenozy w stencie

kilka czynników odgrywa ważną rolę w rozwoju ISR W BMS i DES (ryc. 7). Cukrzyca jest prawdopodobnie najbardziej ugruntowanym czynnikiem ryzyka ISR u pacjentów, szczególnie w przypadku BMS-wskaźnik ISR BMS może wynosić nawet 30-50%.16-19 istnieją różne cechy zmian, które prowadzą do niejednorodnej dystrybucji leku, a tym samym przyczyniają się do większej częstości występowania ISR.

obecność umiarkowanego lub ciężkiego zwapnienia jest prawdopodobnie jednym z najtrudniejszych aspektów PCI we współczesnej praktyce. Istnieją wyraźne dowody na to, że stopień zwapnienia zmian bezpośrednio wpływa na ekspansję stentu. W wielu badaniach klinicznych na dużą skalę wykazano, że zwapnienie jest proporcjonalnie związane z niewydolnością stentu, ze zwiększonym odsetkiem niewydolności zmiany docelowej, rewaskularyzacji naczynia docelowego, zawału mięśnia sercowego i śmierci u pacjentów z największym zwapnieniem zmiany.20,21 przesuwanie stentu przez zwapnione naczynie kręte może prowadzić do rozerwania polimeru i / lub leku na powierzchni, co może zmniejszyć skuteczność nawet najlepiej zaprojektowanego DES.

PCI długich zmian (>20 mm) i naczyń małokalibrowych (<3 mm, a zwłaszcza tych<2,5 mm) niesie ze sobą znacznie większe ryzyko ISR i takie cechy są często widoczne podczas leczenia przewlekłej okluzji całkowitej. Ryzyko ISR podwaja się, jeśli długość odcinka stentowanego wynosi >35 mm w porównaniu do <20 mm.12,22,23 stosunek średnicy naczynia do ISR odnotowano w badaniu harmonizującym z rewaskularyzacją i stentami w ostrym zawale mięśnia sercowego (HORIZONS-AMI), w którym Rozmiar naczynia <3 mm było związane ze znacznie większą częstością występowania ISR.Zmiany rozwidlenia, zwłaszcza te leczone podwójnym stentem (technika głównego naczynia i gałęzi bocznej), mają większą częstość występowania uszkodzenia stentu, szczególnie w gałęzi bocznej.

Patofizjologia restenozy w stencie

zaobserwowano, że ISR wtórny do BMS w porównaniu z DES ma różne cechy, z których ważnymi są opóźnienia czasowe od implantacji stentu do prezentacji, morfologia samego ISR i odpowiedź na leczenie.26,27 BMS ISR prezentuje wczesne (zazwyczaj 6-8 miesięcy) w porównaniu do DES ISR (zazwyczaj po 2 latach), który często ma opóźnioną prezentację.

początkowy proces zapalny następuje wkrótce po wszczepieniu stentu i charakteryzuje się odkładaniem się płytek krwi i fibryny, a także zrostami krążących neutrofili i makrofagów. W ciągu kilku tygodni komórki te są zastępowane przez przewlekłe komórki zapalne, które obejmują makrofagi i komórki olbrzymie. Jednocześnie ten uraz naczyniowy z rozpórek stentu w jamie wewnętrznej indukuje początkowe bodźce do proliferacji i aktywacji komórek mięśni gładkich naczyń. W rezultacie komórki mięśni gładkich naczyń migrują z tuniki, a miofibroblasty migrują z tuniki adventitia do tuniki intima, tworząc macierz zewnątrzkomórkową. Dowodzi tego ogólnoustrojowy wzrost poziomu markerów zapalnych po PCI, a także obecność komórek zapalnych w płytce nazębnej.Procesy te prowadzą do powstania warstwy neointymalnej nad segmentem stentowanym, której strona luminalna pokryta jest komórkami śródbłonka.22,30

DES ISR charakteryzuje się opóźnionym gojeniem ściany naczynia wtórnym do składników stentu, takich jak trwały polimer. Chociaż trwały polimer ułatwia dostarczanie leku, powoduje również przewlekły niespecyficzny proces zapalny (zwłaszcza trwały polimer na DES pierwszej generacji), który powoduje niepełną Neo-endotelializację, a czasami może powodować specyficzną reakcję nadwrażliwości.31 doprowadziło to do rozwoju polimerów biodegradowalnych, ale Najnowsze dane sugerują podobne Bezpieczeństwo i skuteczność biodegradowalnych polimerów DES w porównaniu z wytrzymałymi polimerami des drugiej generacji.

powyższe procesy chorobotwórcze prowadzą do różnych czasów ich wystąpienia i cech morfologicznych. Podczas gdy BMS ISR osiąga szczyt około 3-6 miesięcy po implantacji stentu i ma rozproszony wzór tworzenia neointima, DES ISR ma głównie ogniskowy wzór, który pojawia się po 6-9 miesiącach i wzrasta do 2 lat po implantacji.31,33

Neo-miażdżyca

opisując patofizjologię ISR, ważne jest zrozumienie procesu neo-miażdżycy. Podobnie jak w przypadku rodzimego naczynia, proces miażdżycowy może również wpływać na neointima. Dzieje się tak z powodu niekompletnej endotelializacji, która jest obserwowana częściej w przypadku DES w porównaniu z BMS, głównie ze względu na elucję samego leku.Prowadzi to do wychwytu krążących lipidów i tworzenia się płytki nazębnej, która jest cienko zakrywana i występuje wcześniej w przypadku DES niż w przypadku BMS (odpowiednio 2 lata w porównaniu z 6 latami).Istnieje kilka niezależnych czynników ryzyka, które prowadzą do neo-miażdżycy: młody wiek, dłuższy czas trwania po wszczepieniu stentu, stenty uwalniające syrolimus lub paklitaksel, palenie tytoniu, przewlekła choroba nerek i cholesterol LDL >3, 9 mmol/l.34

ISR był wcześniej uważany za łagodną patologię kliniczną, ale może występować jako ostry zespół wieńcowy (ACS).36,37 Magalhaes et al. stwierdzono, że częstość występowania ACS u pacjenta z DES-ISR (DES drugiej generacji) wymagającym rewaskularyzacji naczynia docelowego wynosiła 66,7%, a zawału mięśnia sercowego 5,2%.Dzieje się tak w wyniku przyspieszenia procesu neo-miażdżycowego, którego kulminacją jest pęknięcie płytki nazębnej i powstanie skrzepliny, prawdopodobnie objawiającej się późną zakrzepicą stentu.39 należy również pamiętać, że stabilni pacjenci z ISR mają korzystne rokowanie i przed podjęciem PCI powinni być oceniani za pomocą współczesnych zatwierdzonych technologii, takich jak Przewód Ciśnieniowy.40,41

Diagnostyka i ocena restenozy w stencie

selektywna angiografia wieńcowa jest wstępnym narzędziem diagnostycznym do diagnozowania i oceny ISR, pomimo jego ograniczonej rozdzielczości. Chociaż nowoczesne cechy sprzętu fluoroskopowego, takie jak wzmocnienie stentu, pozwalają na diagnozę underexpanded stentu, rzadko wieńcowej angiografii sam zapewnić wystarczający wgląd w mechanizm uszkodzenia stentu. Narzędzia do obrazowania wewnątrznaczyniowego, takie jak ultradźwięki wewnątrznaczyniowe i optyczna tomografia koherentna (OCT) są obecnie zalecane dla PCI w przypadku uszkodzenia stentu, ponieważ każda technika obrazowania pozwala na szczegółową ocenę natywnego naczynia i segmentu stentowanego w celu zapewnienia precyzyjnych informacji mechanistycznych (Rysunek 8).Takie czynniki, które można łatwo zidentyfikować, to: niewymiarowość stentu, niedopełnienie lub niedostateczna ekspansja, brak zmiany geograficznej i złamanie stentu.43,44 obrazowanie wewnątrz wieńcowe pomaga również w wizualizacji przerostu neo-intymnego, Neo-miażdżycy, zwężenia krawędzi, leżącego u podstaw zwapnienia i zapewnia jasne instrukcje dotyczące urządzeń niezbędnych do przygotowania zmiany, a następnie dokładnego rozmiaru i rozszerzenia stentu.45 dowodów potwierdza to podejście. Na przykład wykazano, że rewaskularyzacja wewnątrznaczyniowa prowadzona za pomocą ultradźwięków zapewnia lepsze wyniki kliniczne i angiograficzne,46,47 ze zwiększeniem minimalnego obszaru stentu o 1 mm2, co wiązało się ze zmniejszeniem ISR BMS o 20%.27,48

OCT ma lepszą rozdzielczość osiową (15 µm), co pomaga morfologicznie odróżnić jednorodne pasmo tkankowe o wysokim sygnale BMS (utworzone przez przerost neointymalny, który jest bogaty w komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych) od niejednorodnego, ogniskowego i warstwowego pasma tkankowego DES (bogatego w zawartość proteoglikanów i fibryny).27,49

ponadto, przed rozważeniem leczenia na angiograficznie rozpoznanym ISR u stabilnych pacjentów, ważne jest, aby ocenić, czy zmiana powoduje niedokrwienie i przeprowadzić leczenie przy użyciu wspomagającej i zwalidowanej technologii, takiej jak Przewód Ciśnieniowy (ryc. 8).40,41 wcześniej wykazano, że sama angiografia wieńcowa słabo koreluje z funkcjonalnym znaczeniem umiarkowanych zmian ISR.41,50 wraz z pojawieniem się technologii iFR i SyncVision można obecnie jednocześnie ocenić znaczenie funkcjonalne zmiany, zmierzyć długość oczekiwanego odcinka stentowanego i przewidzieć IFR po rewaskularyzacji, z których wszystkie można wykonać bez wywoływania przekrwienia.

leczenie restenozy w stencie

Restenoza w stencie z gołym metalem

na przestrzeni lat dokonano kilku postępów w leczeniu ISR, początkowo skupiając się na BMS-ISR, który charakteryzował się wysokim wskaźnikiem częstości występowania.4-6 Identyfikacja mechanizmu ISR ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia, jak najlepiej radzić sobie ze zmianą. Na przykład, niewymiarowy stent z minimalnym materiałem wewnątrz luminalnym może być najlepiej zoptymalizowany przez samo rozszerzenie balonu (ryc. 8). Bardziej złożone mechanizmy ISR, takie jak ciężki przerost neointymalny lub neo-miażdżyca, mogą wymagać strategii usuwania, przy użyciu narzędzi, takich jak balony punktowe lub miażdżyca (ryc. 2). Przeprowadzono wiele badań porównujących alternatywne strategie PCI w leczeniu ISR(Tabela 1).

dwa badania badające rolę aterektomii rotacyjnej w leczeniu BMS ISR przyniosły sprzeczne wyniki. Aterektomia rotacyjna miała znacznie niższy wskaźnik niepowodzenia zmian docelowych w badaniu aterektomii rotacyjnej w porównaniu z angioplastyką balonową w badaniu Diffuse in-stent Restenosis (ROSTER), podczas gdy POBA miała znacznie niższą restenozę w badaniu angioplastyki w porównaniu z Aterektomią rotacyjną w badaniu diffuse In-stent Restenosis (ARTIST).52,53

zastosowanie aterektomii laserem excimerowym daje szereg korzyści, takich jak możliwość modyfikacji płytki nazębnej za rozpórkami stentu, zmniejszenie potencjalnego ryzyka zatorów dystalnych i mniejsze ryzyko złamania lub uwięzienia stentu.54-56 korzyści te przełożyły się na lepsze wyniki, takie jak większy ostry przyrost luminalu podczas leczenia złożonego des ISR, jak niedawno donieśli Ichimoto et al.W przewlekle okludowanym ISR lub w przypadku niemożności przekroczenia zmiany za pomocą urządzeń modyfikujących chorobę, aterektomia laserem excimerowym jest lepszym rozwiązaniem.

gdy istniejący stent zostanie odpowiednio zoptymalizowany, kolejną decyzją jest sposób zapobiegania przyszłemu ISR z powodu uszkodzenia naczynia i zapewnienie długotrwałego rozwiązania. Użycie balonu uwalniającego lek (DEB) potencjalnie daje pewne korzyści w stosunku do DES. Należą do nich jednorodna dystrybucja leku w ścianie naczynia (zwłaszcza jeśli pierwotny stent został nieoptymalnie Rozszerzony), brak polimeru prowadzący do zmniejszenia przewlekłego procesu zapalnego i zmniejszona liczba warstw rozpórek stentu.Przewagę kliniczną i angiograficzną balonu z elutacją paklitakselu (PEB) w porównaniu z POBA i PES w leczeniu BMS ISR wykazano w leczeniu restenozy w stencie za pomocą balonów PTCA powlekanych paklitakselem (PACCOCATH ISR) i I II oraz cewnika balonowego z Elutacją paklitakselu PTCA w badaniach choroby wieńcowej (PEPCAD) II.59-61 rola PEB w leczeniu BMS ISR została dodatkowo ustalona, gdy wykazano porównywalne wyniki w odniesieniu do stentu elutującego ewerolimus (EES) w badaniach restenozy wewnątrz stentu ze stentów z gołego metalu (żebra) V i leczenia restenozy wewnątrz stentu (TIS).

zastosowanie DES w leczeniu BMS ISR zostało ocenione i mocno potwierdzone przez stent uwalniający syrolimus w leczeniu restenozy w stencie (SISR) i stent wieńcowy uwalniający paklitaksel w leczeniu restenozy w stencie (TAXUS V ISR), w obu badaniach wykazano niższy odsetek restenozy binarnej i lepsze wyniki kliniczne w przypadku DES w porównaniu ze złożoną brachyterapią.64,65 podobnie, gdy DES porównywano z POBĄ w leczeniu BMS ISR, wykazano lepsze wyniki w badaniu Isar-DESIRE I RIBERS II.

Restenoza uwalniająca Stent w stencie

des ISR wiąże się z gorszymi wynikami niż BMS ISR, co doprowadziło do opracowania różnych strategii leczenia z wykorzystaniem DES lub PEB.68,69 przygotowanie zmian w leczeniu-limus DES ISR badano w stentowaniu Wewnątrzkoronowym i wynikach angiograficznych: Stenty uwalniające leki do restenozy w stencie (Isar-DESIRE) 4, w którym zastosowanie balonu punktowego przed DEB powodowało znacznie niższy odsetek zwężenia i restenozy średnicy w porównaniu do POBA.70 różnica ta wynika z lepszej precyzji, mocy (15-25 razy większej niż POBA), równomiernego rozszerzania i bezpieczeństwa (niższe wskaźniki rozwarstwienia i perforacji) balonu punktowego angiosculpt w porównaniu do POBA.71-73

biorąc pod uwagę, że większość współczesnych przypadków ISR znajduje się w DES, a nie W BMS, opcja po prostu ponownego leczenia zmiany za pomocą innego DES zwykle nie jest idealna. Jak opisano powyżej, DEB oferuje kilka korzyści, które zostały ustalone również w leczeniu des ISR. Stwierdzono, że PEB jest lepszy lub równie skuteczny w leczeniu DES ISR w porównaniu z POBA lub PES, co badano odpowiednio w badaniach PEPCAD-DES i PEPCAD China ISR i ISAR-DESIRE 3.74-76 podobnie, Naganuma et al. nie stwierdzono różnic w rewaskularyzacji naczynia docelowego i punktach końcowych maczugi, gdy bifurkacja BMS/DES ISR była leczona za pomocą EES lub PEB.Gdy PEB porównywano z EES w leczeniu des ISR, sprzeczne wyniki ujawniły badanie Balloon for in-Stent Restenosis (DARE) oraz niedawno opublikowane 3-letnie dane dotyczące wyników badania żeber IV.78,79 istnieją zatem wystarczające dowody potwierdzające zastosowanie DEB w leczeniu des ISR tam, gdzie jest to klinicznie uzasadnione i wskazane.

leczenie des ISR wtórne do powiększenia stentu, rozwarstwienia krawędzi lub złamania stentu najlepiej leczyć za pomocą innego DES. Rola podobnego DES (homo) lub innego DES (hetero) została oceniona, aby zrozumieć, czy podobny lub inny lek przeciw proliferacji oferuje jakąkolwiek przewagę. Zostało to zbadane w badaniach ISAR-DESIRE 2, stentu Wymywającego lek nowej generacji w przypadku restenozy stentu Wymywającego Lek (RESTENT-ISR) i żeber III.80-82 podczas gdy ISAR-DESIRE 2 i RESTENT-ISR nie wykazały znaczącej różnicy między użyciem stentów homo lub hetero, żebra III wykazały znacznie lepsze wyniki kliniczne i angiograficzne w grupie hetero-DES.

alternatywną koncepcją dla wielokrotnego stosowania DES, gdy sam DEB jest uważany za niewystarczający, było rozważenie urządzeń biorezorbowalnych. Może to potencjalnie zaoferować możliwość leczenia ISR bez wszczepiania długotrwałych wielu warstw stentów (zwanych „skórą cebulową”). Absorb (Abbott Vascular) był najczęściej stosowanym bioresorbowalnym rusztowaniem naczyniowym od czasu pierwszych badań przeprowadzonych u człowieka w przypadku prostych zmian de novo w 2006 r.

w niedawno opublikowanej literaturze, w przypadku bioresorbowalnych rusztowań naczyniowych w leczeniu BMS/DES ISR zgłaszano wskaźniki niepowodzenia docelowego uszkodzenia po 12 miesiącach wynoszące 9,1–12,2%.84,85 chociaż niektórzy operatorzy używają w przypadkach ISR, względna duża grubość rozpórki (160 µm), ślad i potrzeba prawie idealnego przygotowania zmian znacznie ograniczyły zastosowanie w przypadku awarii stentu dla większości implantów BVS. Absorb został wycofany z rynku w 2017 r.po kilku badaniach wskazujących na zwiększony wskaźnik zakrzepicy na rusztowaniu w porównaniu do DES i brak dopasowania wskaźników niepowodzenia uszkodzenia docelowego/rewaskularyzacji naczynia docelowego w ciągu pierwszych 3 lat podczas resorpcji urządzenia.

wnioski

uszkodzenie stentu w wyniku restenozy w stencie pozostaje zjawiskiem, z którym kardiolodzy interwencyjni będą zmagać się rutynowo. Wykorzystanie narzędzi diagnostycznych, takich jak ocena przewodów ciśnieniowych i obrazowanie wewnątrzkoronowe, zapewnia lepszy wgląd w porównaniu z samą angiografią i pozwala na bardziej skoncentrowane terapie w leczeniu tych zmian. Powtarzająca się rewaskularyzacja często wymaga dodatkowych urządzeń w celu optymalizacji wyniku i zapewnienia długotrwałego efektu. Chociaż dostępne są dane, aby obecnie wspierać strategie PCI, które omówiliśmy w tym artykule, konieczne będą dalsze badania, aby odróżnić, które są lepsze techniki PCI w tej heterogenicznej kohorcie pacjentów.