Ostatnie zatwierdzenie przez Food and Drug Administration (FDA) paroksetyny (Brisdelle, Noven) w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych związanych z menopauzą było charakterystyczne z co najmniej dwóch powodów. Po pierwsze, oferował pierwszą niehormonalną opcję kobietom, które nie mogą lub nie chcą stosować leków hormonalnych w leczeniu objawów naczynioruchowych menopauzy. Po drugie, zatwierdzenie było sprzeczne z zaleceniem Komitetu Doradczego ds. leków na zdrowie reprodukcyjne FDA,który w głosowaniu 10 do 4 stwierdził, że ogólny profil korzyści i ryzyka produktu Brisdelle nie poparł zatwierdzenia. FDA zawsze dokładnie analizuje porady swoich komitetów doradczych, ale nie jest zobowiązana do przestrzegania zaleceń Komitetu. Dlaczego FDA zdecydowała, pomimo negatywnego głosowania ze strony komitetu doradczego, o zatwierdzeniu Brisdelle?

objawy naczynioruchowe, znane również jako uderzenia gorąca lub uderzenia gorąca, występują aż u 75% kobiet w okresie menopauzy w Stanach Zjednoczonych. Objawy naczynioruchowe nie zagrażają życiu, ale mogą znacznie wpłynąć na jakość życia wielu kobiet, mogą przejściowo zakłócać codzienne czynności i mogą upośledzać sen. Przez dziesięciolecia terapia hormonalna była jedynym zatwierdzonym przez FDA leczeniem objawów naczynioruchowych menopauzy, z monoterapią estrogenową zalecaną dla kobiet po histerektomii i skojarzoną terapią estrogenowo-progestagenową przepisaną kobietom, które tego nie zrobiły. Terapia hormonalna jest bardzo skuteczna w leczeniu objawów naczynioruchowych, ale ryzyko dla zdrowia u niektórych kobiet stało się widoczne około dekady temu, wraz z publikacją raportów z inicjatywy Zdrowia Kobiet.1,2 w sprawozdaniach stwierdzono, na podstawie dużego randomizowanego, kontrolowanego badania, że niektóre zagrożenia, takie jak inwazyjny rak piersi, choroba wieńcowa, udar i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, były zwiększone przy łącznym stosowaniu skoniugowanych estrogenów końskich i progestagenu, podczas gdy ryzyko udaru i ryzyko zakrzepicy żył głębokich było zwiększone przy stosowaniu samych skoniugowanych estrogenów końskich. Dzięki tym doniesieniom wiele kobiet albo zdecydowało się nie stosować terapii hormonalnej w leczeniu swoich objawów, albo nie otrzymywało takiej terapii ze względu na współistniejące choroby. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie terapii hormonalnej znacznie zmniejszyło się w ostatniej dekadzie — tendencja, która podkreśla niezaspokojoną potrzebę niehormonalnej opcji leczenia objawów naczynioruchowych.

Brisdelle zawiera 7,5 mg paroksetyny, selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny i jest przyjmowana przed snem. Paroksetyna jest aktywną częścią Paxil (chlorowodorek paroksetyny, GlaxoSmithKline) i Pexeva (mesylan paroksetyny, Noven), które są zatwierdzone do leczenia kilku stanów psychicznych, w tym dużych zaburzeń depresyjnych. Zarówno Paxil, jak i Pexeva są zazwyczaj przyjmowane rano, przy czym dawki zaczynają się od 10 do 20 mg i stopniowo zwiększają, w razie potrzeby, do maksymalnej zalecanej dawki 40 do 60 mg, w zależności od leczonego schorzenia.

skuteczność produktu Brisdelle została ustalona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Wśród 1184 kobiet w okresie menopauzy, u których średnio wystąpiło 10 umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca na dobę, wykazano, że lek Brisdelle przynosi umiarkowaną ulgę w porównaniu z placebo. Na przykład w 12. tygodniu w jednym z badań stwierdzono medianę zmniejszenia od wartości wyjściowej o 5, 9 umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca na dobę w grupie otrzymującej produkt Brisdelle w porównaniu z medianą zmniejszenia o 5, 0 na dobę w grupie otrzymującej placebo (mediana różnicy w leczeniu, 0, 9; p<0, 01). W 12. tygodniu w drugim badaniu odnotowano medianę zmniejszenia od wartości wyjściowej o 5, 6 umiarkowanych do ciężkich uderzeń gorąca na dobę w grupie otrzymującej produkt Brisdelle w porównaniu z medianą zmniejszenia o 3, 9 na dobę w grupie otrzymującej placebo (mediana różnicy w leczeniu, 1, 7; p<0, 001). Pomimo tego niewielkiego działania, więcej kobiet stosujących lek Brisdelle niż kobiet stosujących placebo uważało, że zmniejszenie częstości występowania uderzeń gorąca ma znaczenie kliniczne. Ponadto produkt Brisdelle pozostał skuteczny w 6 miesiącach, co oceniono w ostatnim punkcie czasowym. Jest to ważne stwierdzenie, ponieważ brak skuteczności po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia podważałby jego przydatność w tej dość przewlekłej chorobie.

profil bezpieczeństwa stosowania paroksetyny w większych dawkach w leczeniu chorób psychicznych jest dobrze ustalony. Podobnie jak wszystkie leki przeciwdepresyjne, etykiety dla Pexeva i Paxil zawierają Ostrzeżenie opisujące ryzyko samobójstwa u dzieci i młodych dorosłych. Ponadto produkty zawierające paroksetynę są przeciwwskazane u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na składniki produktu, u pacjentów, u których ostatnio lub obecnie stosuje się inhibitory monoaminooksydazy oraz u pacjentów stosujących tiorydazynę lub pimozyd. Inne interakcje lek–lek mogą również stwarzać problemy dotyczące bezpieczeństwa, podobnie jak związek paroksetyny z innymi zagrożeniami, takimi jak krwawienia, hiponatremia i akatyzja.

ponieważ dostępność niehormonalnego leczenia objawów naczynioruchowych może być szczególnie ważna dla kobiet, które są w trakcie leczenia raka piersi lub które są narażone na rozwój raka piersi, możliwość interakcji lek–lek między tamoksyfenem i Brisdelle zasługuje na szczególną uwagę. Paroksetyna jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6 cytochromu P-450, który przekształca tamoksyfen w endoksyfen, metabolit, który w znacznym stopniu przyczynia się do farmakologicznej aktywności tamoksyfenu. Jednoczesne podawanie paroksetyny (10 mg na dobę przez 4 tygodnie) u kobiet stosujących Tamoksyfen może zmniejszyć stężenie endoksyfenu w osoczu o 64%.Wpływ paroksetyny na skuteczność tamoksyfenu, mierzony ryzykiem nawrotu raka piersi i zgonu, pozostaje niejasny.Etykieta Brisdelle ostrzega lekarzy, aby rozważyli prawdopodobną korzyść ze stosowania Brisdelle w leczeniu objawów naczynioruchowych przed ryzykiem ewentualnego zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu.

skromna skuteczność Brisdelle i obawy o myśli samobójcze z pewnością wpłynęły na głosowanie Komitetu Doradczego 10 do 4 przeciwko zatwierdzeniu. Ale uznając, że żaden produkt bez hormonów nie został zatwierdzony do leczenia objawów naczynioruchowych i po dokładnym przeglądzie wyników skuteczności, FDA stwierdziła, że Brisdelle oferuje klinicznie znaczące korzyści dla niektórych kobiet w okresie menopauzy. Ponadto badania kliniczne produktu Brisdelle nie wykazały żadnych nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania paroksetyny. W rzeczywistości produkt Brisdelle nie różnił się znacznie od placebo pod względem zgłaszanych działań niepożądanych. W przeciwieństwie do większych dawek produktów zawierających paroksetynę, dawki produktu Brisdelle nie muszą być zmniejszane przed przerwaniem stosowania.

Ponadto można przewidzieć wiele znanych kwestii dotyczących bezpieczeństwa stosowania paroksetyny, takich jak interakcje między lekami, i często unikać ich przy odpowiednim doborze pacjentów. Chociaż ryzyko samobójstwa związanego ze stosowaniem produktu Brisdelle jest niepewne, warto zauważyć, że obawy dotyczące samobójstwa związanego z wyższymi dawkami paroksetyny dotyczą dzieci i młodych dorosłych, populacji, dla której Brisdelle nie jest wyraźnie wskazane. Niemniej jednak Etykieta Brisdelle zaleca monitorowanie pacjentów pod kątem myśli i zachowań samobójczych oraz przerwanie leczenia w przypadku nasilenia depresji lub samobójstwa. Pacjenci są również informowani o tych zagrożeniach za pośrednictwem przewodnika po lekach, który zgodnie z prawem musi być dostarczany za każdym razem, gdy lek jest wydawany.

na podstawie wszystkich powyższych rozważań FDA uważa Brisdelle za użyteczną i w miarę bezpieczną niehormonalną opcję w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych u kobiet w okresie menopauzy.