forskare vid University of Illinois i Chicago har upptäckt en anledning till att drogerna tar så lång tid att arbeta, och deras upptäckt kan hjälpa forskare att utveckla snabbare verkande läkemedel i framtiden. Forskningen publicerades i Journal of Biological Chemistry.Neuroscientist Mark Rasenick från UIC College of Medicine och kollegor identifierade en tidigare okänd verkningsmekanism för selektiva serotoninåterupptagshämmare, eller SSRI, den vanligast föreskrivna typen av antidepressiva medel. Långt tänkt att fungera genom att förhindra reabsorption av serotonin tillbaka i nervceller, ackumuleras SSRI också i fläckar av cellmembranet som kallas lipidflottor, Rasenick observerade och uppbyggnaden var förknippad med minskade nivåer av en viktig signalmolekyl i flottorna.

”det har varit ett pussel under ganska lång tid varför SSRI-antidepressiva medel kan ta upp till två månader för att börja minska symtomen, särskilt för att vi vet att de binder till sina mål inom några minuter”, säger Rasenick, framstående professor i fysiologi och biofysik och psykiatri vid UIC. ”Vi trodde att kanske dessa läkemedel har en alternativ bindningsplats som är viktig för läkemedlets verkan för att minska depressiva symtom.”

Serotonin anses vara en bristvara hos personer med depression. SSRI binder till serotonintransportörer-strukturer inbäddade i nervcellsmembran som tillåter serotonin att passera in och ut ur nervcellerna när de kommunicerar med varandra. SSRI blockerar transportören från ferrying serotonin som har släppts ut i utrymmet mellan neuroner-synapsen-tillbaka in i neuronerna, vilket håller mer av neurotransmittorn tillgänglig i synapsen, förstärker dess effekter och minskar symtom på depression.Rasenick long misstänkte att det fördröjda läkemedelssvaret involverade vissa signalmolekyler i nervcellsmembran som kallas G-proteiner.

tidigare forskning av honom och kollegor visade att hos personer med depression tenderade g-proteiner att samlas i lipidflottor, områden av membranet rik på kolesterol. Strandsatta på flottorna saknade G-proteinerna tillgång till en molekyl som kallas cyklisk AMP, som de behöver för att fungera. Den dämpade signaleringen kan vara varför människor med depression är ”dumma” i sin miljö, resonerade Rasenick.

i laboratoriet badade Rasenick råttglialceller, en typ av hjärncell, med olika SSRI och placerade G-proteinerna i cellmembranet. Han fann att de ackumulerades i lipidflottarna över tiden – och som de gjorde så minskade G-proteinerna i flottorna.

”processen visade en tidsfördröjning som överensstämde med andra cellulära åtgärder av antidepressiva medel,” sade Rasenick. ”Det är troligt att denna effekt på rörelsen av G-proteiner ur lipidflotten mot regioner i cellmembranet där de bättre kan fungera är anledningen till att dessa antidepressiva medel tar så lång tid att arbeta.”

upptäckten, sade han, föreslår hur dessa läkemedel kan förbättras.

”att bestämma det exakta bindningsstället kan bidra till utformningen av nya antidepressiva medel som påskyndar migrationen av G-proteiner ur lipidflotten, så att de antidepressiva effekterna kan börja kännas tidigare.”

Rasenick vet redan lite om lipidflottbindningsstället. När han doused råttneuroner med en SSRI som heter escitalopram och en molekyl som var dess spegelbild, bara den högerhänta formen bunden till lipidflotten.

” denna mycket mindre förändring i molekylen förhindrar att den binds, så det hjälper till att begränsa några av egenskaperna hos bindningsstället,” sade Rasenick.