US Pharm. 2020;45(7/8):18-24.

sammanfattning: upprättande av astmasymtomkontroll med användning av farmakologiska och icke-farmakologiska ingrepp förbättrar livskvaliteten och förhindrar exacerbationer hos patienter med astma. Global Initiative for Asthma 2019 riktlinjer ger rekommendationer för astmabehandling organiserad i fem steg som korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad. Medicineringsalternativ inkluderar inhalerade kortikosteroider (ICS), långverkande beta2-agonister, kortverkande beta2-agonister (SABAs), leukotrienreceptorantagonister och orala kortikosteroider. Nya data visar ogynnsamma resultat för SABAs används ensam för vid behov behandling av symtom på mild astma. Riktlinjeändringar inkluderar användning av lågdos ICS med formoterol för behandling vid behov hos vuxna med mild astma eller för användning när en SABA skulle användas. Lämpliga, effektiva läkemedelsregimer i kombination med rådgivning om korrekt inhalatorteknik hjälper patienter att uppnå astmahanteringsmål.

astma, en kronisk inflammatorisk luftvägssjukdom som kännetecknas av luftvägs hyperresponsivitet, kan uppvisa symtom som väsande andning, andfåddhet, täthet i bröstet och hosta.1 Dessa symtom kan variera över tid och i intensitet, vilket gör effektiv hantering av astma viktig. Symptomutlösare kan inkludera träning, virala luftvägsinfektioner och miljöfaktorer, såsom rökning. Symtom som lämnas obehandlade kan leda till exacerbationer. En exacerbation är en akut episod där symtomen förvärras drastiskt och lungfunktionen gradvis minskar. Varje förekomst av en exacerbation motiverar en diskussion om patientens nuvarande astmabehandlingsregim på grund av riskerna för sjukhusvistelse, akutvårdsbesök och astmarelaterad död.

2019 Global Initiative for Asthma (Gina) riktlinjer rekommenderar inte användning av en kortverkande beta2-agonist (SABA) inhalator ensam för behandling av mild astma; istället rekommenderar de lågdos inhalerad kortikosteroid (ICS)-formoterol användning efter behov och för underhållsbehandling.2 hos patienter som uppvisar svår eller svårbehandlad astma kan andra alternativ betraktas som tillägg till inhalatorbehandling, såsom leukotrienreceptorantagonister (LTRAs), tiotropium, biologiska läkemedel, azitromycin och orala kortikosteroider (OCS).

astmakontroll anger i vilken utsträckning astmaegenskaper kan observeras hos patienten eller har reducerats eller eliminerats genom behandling.2 astmakontroll bör ses över under de senaste 4 veckorna. Patienten bör ställas följande frågor: ”under de senaste 4 veckorna har du haft: 1) astmasymtom på dagtid mer än två gånger per vecka? 2) Några nattliga uppvakningar på grund av astma? 3) att använda en astmaavlastare för symtom mer än två gånger per vecka? 4) eventuella aktivitetsbegränsningar på grund av astma?”Om patienten svarar” nej ” på alla fyra frågorna är hans eller hennes astma väl kontrollerad. Om patienten svarar ” ja ”på en eller två av frågorna kontrolleras astma delvis, men om svaret är” ja ” på tre till fyra av frågorna är astma inte väl kontrollerad.2 riskfaktorer som kan orsaka en exacerbation inkluderar okontrollerad astma, rökning, allergenexponering, luftföroreningar, komorbiditeter som fetma och hög SABA-användning.

att bedöma vidhäftning till patientens inandade medicinering är ett annat viktigt steg. Det finns många orsaker till att en patient kanske inte följer astmamedicinering, inklusive svårigheter att använda inhalatoranordningar, medicineringskostnad, glömska, underlåtenhet att förstå de föreskrivna riktningarna och uppfattningen att medicinen inte är nödvändig.2

hantering och behandling

mål för terapi för astma inkluderar att uppnå kontroll av symtom för att upprätthålla normala aktivitetsnivåer, förhindra ihållande luftflödesbegränsning och minska negativa effekter av de läkemedel som diskuteras i tabell 1. Farmakologiska och icke-farmakologiska ingrepp minskar risken för framtida exacerbationer som leder till sjukhusvistelse eller astmarelaterad död.2

Nonfarmakologisk hantering

Nonfarmakologiska ingrepp för alla astmapatienter inkluderar andningsövningar, ökad fysisk aktivitet, införlivande av en hälsosam kost och undvikande av exponering för rök och andra ämnen.2 övningen av yoga-och andningsmetoder som Buteyko-och Papworth-teknikerna förändrar andningsmönster för att minska hyperventilation, vilket främjar frivillig minskning av relieveranvändning och förbättrar astmasymtom.3 hos överviktiga patienter är viktminskning i kombination med aeroba och styrkaövningar två gånger i veckan effektivare än fysisk aktivitet ensam för symptomkontroll.2 rådgivning om korrekt inhalatorteknik hjälper patienter att uppnå astmahanteringsmål.

farmakologisk hantering

justeringar görs till astma-medicinregimer genom den kontrollbaserade astmahanteringscykeln som visas i Figur 1.2

när en diagnos av astma har ställts, bör en ICS-innehållande kontrollerbehandling initieras på grund av den större förbättringen av lungfunktionen än när ICS-kontrollerbehandling inte används. Detta är en viktig förändring i GINA-riktlinjerna 2019, eftersom det tidigare rekommenderades att ge nydiagnostiserade patienter en SABA ensam. ICS-formoterol kombinationsinhalator är den föredragna efter behov relieverterapi oavsett astma svårighetsgrad. Den alternativa relieverterapin är en SABA; det måste dock paras ihop med en andra inhalator som innehåller ICS. ICS-formoterolinhalatorer är säkra och effektiva, och deras förmåga att användas både efter behov och för underhållsbehandling gör dem enkla för patienter att använda.2

GINA rekommenderar följande astmabehandlingssteg 2:

• Steg 1: Detta steg rekommenderas för patienter med mild astma som har symtom mindre än två gånger per månad och ingen risk för exacerbationer. Som tidigare nämnts, baserat på nya bevis, rekommenderar Gina-riktlinjerna 2019 inte längre SABA-användning ensam för att behandla astma.
• steg 2: Den föredragna regulatorregimen är vid behov lågdos ICS-formoterol eller daglig lågdos ICS plus vid behov SABA. ICS-formoterol-regimen undviker behovet av dagliga ICS samtidigt som de ger liknande fördelar för träningsinducerad bronkokonstriktion som dagliga ICS med vid behov SABA.
• steg 3: föredragna kontrollerbehandlingar inkluderar en lågdos ICS-långverkande beta2-agonist (LABA) plus vid behov SABA eller lågdos ICS-formoterol för både underhålls-och relieverbehandling.
* steg 4: Den föredragna kontrollerbehandlingen är lågdos ICS-formoterol som underhålls-och avlastningsterapi eller medeldos ICS-LABA som underhåll plus vid behov SABA. Observera att ICS-formoterol inte ska kombineras med en ICS-LABA som innehåller en annan LABA.
• Steg 5: ihållande exacerbationer eller symptomförstöring inträffar trots vidhäftning och korrekt inhalatorteknik. Dessa patienter anses ha svår eller svårbehandlad astma och bör hänvisas till en pulmonolog.

att gå upp genom stegen ovan är lämpligt när patienter har ihållande dålig symptomkontroll eller exacerbationer trots lågdos ICS-behandling i 2 till 3 månader. Att gå ner är lämpligt när patienten har god symptomkontroll och stabil lungfunktion i minst 3 månader. Alternativ för att gå ner beror på vilken medicin patienten tar och vilket steg patienten är på, men för de flesta patienter är resultatet sämre om ICS eller LABA stoppas helt.2 ICS dosering beskrivs i tabell 2.

symtom kan bedömas med verktyg som Astmakontrollformuläret, Astmakontrolltestet och Royal College of Physicians tre frågor.2 dessa frågeformulär gör det möjligt för en poäng att associeras med symtom och fråga patienter om frekvensen och typerna av symtom som nattväckningar och begränsningar i dagliga aktiviteter.

exacerbationer

termen astmaexacerbation avser den akuta försämringen av lungfunktionen och symtomen utöver vad patienten vanligtvis upplever. Den föredragna relieverbehandlingen under en exacerbation är lågdos ICS-formoterol som kan ökas vid behov när symtomen förvärras. Användning av en ICS-LABA (beklometason eller budesonid och formoterol) som både reliever och controller medicinering förbättrar symptom kontroll och minskar sjukhusvistelser och OCS användning jämfört med samma eller högre dos av en controller plus vid behov SABA.4

en kort OCS-kurs är ett behandlingsalternativ under en exacerbation när patienten inte svarar på en ökad dos av reliever och controller efter 2 till 3 dagar, har en historia av plötsliga allvarliga exacerbationer eller har snabbt försämrat lungfunktionen (topputandningsflöde eller tvångsutandningsvolym på 1 sekund <60% av personligt bästa eller förutsagt värde).4

biverkningar av astmamedicin

Se tabell 1 för en sammanfattning av biverkningar av olika astmamediciner.5-16

svår eller svårbehandlad astma

svår eller svårbehandlad astma avser okontrollerad astma vid behandlingssteg 4 och 5 trots adekvat vidhäftning till behandling och behandling av bidragande faktorer. Efter den första bedömningen byts patienter i åldern 12 år och äldre med otillräckligt kontrollerad astma som tar en medeldos ICS plus en LABA och/eller en tredje kontroller, såsom LTRA eller teofyllin med fördröjd frisättning, till en studie av en högdos ICS i 3 till 6 månader. Förutom att öka ICS, en studie av en add-on nonbiologic såsom tiotropium, en leukotrienmodifierare eller OCS kan övervägas. För vuxna patienter som har ihållande astmasymtom trots måttlig dos eller högdos ICS och LABA, rekommenderar Gina-riktlinjerna 2019 azitromycin som tillägg.17

om icke-biologiska läkemedel som LABA, tiotropium och leukotrienmodifierare misslyckas med att hantera patientens astmasymtom, kan biologiska läkemedel övervägas beroende på pris och patientens resurser. Anti-immunoglobulin E-terapi, såsom omalizumab, kan övervägas hos dem med allergisk astma. I händelse av att biologiska läkemedel inte är ett alternativ för en patient, kan en OCS i en dos av 7,5 mg eller mindre per dag prednisonekvivalent övervägas. OCS är emellertid förknippade med betydande biverkningar, såsom osteoporos, fetma, diabetes, grå starr, högt blodtryck och binjureundertryckning, och bör därför betraktas som sista raden.17

studier

en dubbelblind studie utförd av O ’ Byrne och kollegor undersökte fördelen med att använda en ICS plus en SABA jämfört med konventionell behandling.18 totalt 3 849 patienter i åldern 12 år eller äldre med mild astma tilldelades slumpmässigt terbutalin (placebo två gånger dagligen plus terbutalin 0,5 mg prn), budesonid-formoterol (placebo två gånger dagligen plus budesonid-formoterol 200 mcg/6 mcg prn) eller budesonidunderhåll (budesonid två gånger dagligen 200 mcg plus terbutalin prn). Det primära målet var att avgöra om budesonid-formoterol vid behov var överlägsen terbutalin vid behov för symptomkontroll. Detta resultat mättes via data erhållna från en elektronisk symptomdagbok.

vid behov budesonid-formoterol var överlägsen i termer av astma – symptom kontroll jämfört med vid behov terbutalin hos patienter med mild astma. Budesonid-formoterolpatienter visade välkontrollerad astma i 34,4% av veckorna jämfört med 31,1% av veckorna i terbutalingruppen (P = .046). Terbutalin var associerat med den högsta årliga frekvensen av allvarliga exacerbationer (0.20) jämfört med budesonid-formoterol (0,07) och budesonidunderhåll (0,09). En fördel med budesonid-formoterolanvändning var att exponeringen för kortikosteroider minskade på grund av den 17% lägre budesoniddosen i denna grupp jämfört med budesonidunderhållsgruppen (57 mcg respektive 340 mcg).18

Bateman och kollegor undersökte effektiviteten hos en inhalerad glukokortikoidkomponent med en snabbverkande reliever för mild astma.5 Denna 52-veckors, dubbelblinda multicenterstudie omfattade 4 215 patienter med mild astma i åldern 12 år och äldre som var berättigade till behandling med vanliga inhalerade glukokortikoider. Deltagarna delades in i två grupper för att bedöma om budesonid-formoterol eller budesonidunderhållsterapi vid behov två gånger dagligen hade bättre effekt med avseende på årliga frekvenser av allvarliga exacerbationer. Budesonid-formoterolgruppen var icke sämre än budesonidunderhållsgruppen för allvarliga exacerbationer. Dessutom var den median dagligen uppmätta dosen av inhalerad glukokortikoid lägre i budesonid-formoterolgruppen (66 mcg) än i budesonidunderhållsgruppen (267 mcg). Tiden till första exacerbation var liknande mellan grupperna; det var emellertid en skillnad på 0,11 U till förmån för budesonidunderhållsgruppen, som hade lägre poäng på Astmakontrollformuläret-5 (ACQ-5) jämfört med budesonid-formoterolgruppen. Den minsta kliniskt viktiga skillnaden i ACQ-5-poäng är 0,5 U. Dessutom var det ingen skillnad i biverkningar, astmarelaterade avbrott eller dödlighet mellan de två grupperna. Denna studie och O ’ Byrne-studien stöder den nuvarande Gina-rekommendationen från 2019 mot användning av en SABA ensam och för användning av ICS-formoterol istället.

en studie av Gibson och kollegor undersökte effekten och säkerheten av oral azitromycin som tilläggsbehandling hos patienter med okontrollerad persistent astma som också tog en medeldos eller högdos ICS plus en LABA.17 i denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudie tilldelades 420 patienter slumpmässigt till en av två behandlingsgrupper (azitromycin 500 mg eller placebo tre gånger per vecka i 48 veckor). De primära effektmåtten inkluderade frekvensen av totala (svåra och måttliga) astmaexacerbationer och övergripande astmarelaterad livskvalitet under studieperioden.

i Gibson-studien visade sig azitromycin minska astmaexacerbationer; 44% av azitromycinpatienterna upplevde minst en exacerbation jämfört med 61% av placebopatienterna (P <.0001). Dessutom gynnade azitromycin signifikant astmarelaterad livskvalitet, betecknad med förbättring i alla kategorier av betygsskalan (dvs. aktivitet, symptom, känslor och miljöområden) för astmarelaterad livskvalitet. Den enda andra anmärkningsvärda skillnaden mellan studiegrupperna var förekomsten av diarre, vilket var signifikant högre hos azitromycinpatienter (34% mot 19% av placebopatienterna). För säkerhetsövervakning genomfördes EKG vid screening, efter 6 veckors behandling och i slutet av behandlingen. En QTc-förlängning längre än 480 ms resulterade i utsättning från studien hos två patienter (en från varje grupp).17

förändringar i riktlinjerna för 2019

riktlinjerna för 2019 innehåller fem anmärkningsvärda förändringar vad gäller astmabehandling hos vuxna. Den första förändringen är övergången från SABA-behandling till ICS-innehållande behandling för vid behov behandling av symtom vid mild astma.4 den andra förändringen är användningen av Add-on lågdos azitromycin tre gånger per vecka för långvarig behandling av patienter med symptomatisk astma trots måttlig dos eller hög dos ICS-LABA-behandling; potentiella biverkningar bör dock övervägas.17

den tredje förändringen är rekommendationen för dupilumab, en anti-interleukin-4-receptor alfa monoklonal antikropp, som ett ytterligare behandlingsalternativ för patienter i åldern 12 år och äldre med svår typ 2-astma eller OCS-beroende astma.19 en studie av Wenzel och kollegor visade att dupilumab ökade lungfunktionen och minskade allvarliga exacerbationer hos patienter med okontrollerad ihållande astma.20

den fjärde förändringen är att inkludera högdos ICS-LABA-behandling endast i steg 5, medan den tidigare hade inkluderats i steg 4 med måttlig dos ICS-LABA; detta beror på rekommendationen att högdos ICS ska ordineras endast några månader baserat på hänsyn till associerade biverkningar.17 den femte ändringen är övergången av underhålls-OCS från ett” föredraget ”behandlingsalternativ till” annat kontrolleralternativ ” i steg 5, baserat på den höga risken för negativa resultat.19

slutsats

baserat på nya data rekommenderar de uppdaterade Gina-riktlinjerna för 2019 inte användning av en Saba-inhalator ensam för behandling av mild astma; istället rekommenderas lågdos ICS-formoterol för vid behov och underhållsbehandling. För patienter som uppvisar svår eller svårbehandlad astma kan andra alternativ betraktas som tilläggsbehandling till inhalatorbehandling, inklusive LTRA, tiotropium, biologics, azithromycin och OCS. För att säkerställa bättre medicinsk vidhäftning bör astmabehandlingsregimer vara patientspecifika, med ett stegvis tillvägagångssätt för att hitta en behandling som kontrollerar patientens astmasymtom samtidigt som patienten hålls på lägsta möjliga dos och bör också vara kostnadseffektiv.

1. Astma och Allergi Foundation of America. Barnastma. www.aafa.org/asthma-symptoms. åtkomst 8 April 2020.
2. Globalt initiativ för astma. Global strategi för astmahantering och förebyggande, 2019. www.ginasthma.org. åtkomst 8 April 2020.
3. Det finns en hel del att välja på. Andningsövningar för vuxna med astma. Cochrane databas Syst Rev. 2020; 3 (3):CD001277.
4. Han är en av de mest kända. Inhalerad kombinerad budesonid-formoterol efter behov vid mild astma. N Engl J Med. 2018;378(20):1865-1876.
5. Bateman ED, Reddel HK, O ’ Byrne PM, et al. Vid behov budesonid-formoterol kontra underhåll budesonid vid mild astma. N Engl J Med. 2018;378(20):1877-1887.
6. Symbicort (budesonide-formoterol) bipacksedel. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; januari 2017.
7. Reed CE. Astma hos äldre: diagnos och hantering. J Allergi Clin Immunol. 2010;126(4):681-687.
8. ProAir HFA (albuterol) bipacksedel. Frazer, PA: Teva Respiratory, LLC; februari 2019.
9. Flovent HFA (fluticasone) bipacksedel. Forskning Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; januari 2019.
10. Singulair (montelukast) bipacksedel. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc; April 2020.
11. Waljee AK, Rogers MA, Lin P, et al. Kortvarig användning av orala kortikosteroider och relaterade skador bland vuxna i USA: populationsbaserad kohortstudie. BMJ. 2017; 357: j1415.
12. Han är en av de mest kända. ”Jag har förlorat i alla aspekter av mitt liv”: Den dolda bördan av svår astma. Eur Respir J. 2017; 50 (3):1700765.
13. Rayos (prednison) bipacksedel. Deerfield, IL: Horizon Pharma, Inc; 2012.
14. Spiriva HandiHaler (tiotropium) bipacksedel. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; februari 2018.
15. Spiriva Respimat (tiotropium) bipacksedel. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; mars 2019.
16. Xolair (omalizumab) bipacksedel. Södra San Francisco, CA: Genentech, Inc; maj 2019.
17. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effekt av azitromycin på astmaexacerbationer och livskvalitet hos vuxna med ihållande okontrollerad astma (AMAZES): en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lancet. 2017;390(10095):659-668.
18. Det är en av de mest kända. Låg dos inhalerad budesonid och formoterol i mild persistent astma: OPTIMA randomiserad studie. Är J Respir Crit Vård Med. 2001;164(8):1392-1397.
19. Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab effekt och säkerhet vid måttlig till svår okontrollerad astma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
20. Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. Dupilumab effekt och säkerhet hos vuxna med okontrollerad ihållande astma trots användning av medel-till-högdos inhalerade kortikosteroider plus en långverkande beta2-agonist: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad pivotal fas 2b dosintervallstudie. Lancet. 2016;388(10039):31-44.

innehållet i denna artikel är endast i informationssyfte. Innehållet är inte avsett att ersätta professionell rådgivning. Tillit till all information som tillhandahålls i denna artikel är enbart på egen risk.