alfa-linolensyra: en Omega – 3-fettsyra med neuroprotektiva egenskaper–redo att användas i Strokekliniken?
Abstrakt
alfa-linolensyra (Ala) är växtbaserade essentiella omega-3 fleromättade fettsyror som måste erhållas genom kosten. Detta kan delvis förklara varför den allvarliga bristen i omega – 3 – intag som påpekas av många epidemiologiska studier kan öka hjärnans sårbarhet som representerar en viktig riskfaktor vid utveckling och/eller försämring av vissa hjärt-och neuropatologier. Ala: s roller i neurologiska störningar är fortfarande oklara, särskilt vid stroke som är en ledande dödsorsak. Vi och andra har identifierat ALA som en potentiell nutraceutical för att skydda hjärnan från stroke, kännetecknad av dess pleiotropa effekter vid neuroprotektion, vasodilation av hjärnartärer och neuroplasticitet. Denna översyn belyser hur kronisk administrering av ALA skyddar mot gnagare modeller av hypoxisk-ischemisk skada och utövar en anti-depressiva liknande aktivitet, effekter som sannolikt involverar flera mekanismer i hjärnan, och kan tillämpas i förebyggande av stroke. En viktig effekt kan vara genom en ökning av mogen hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF), ett allmänt uttryckt protein i hjärnan som spelar kritiska roller i neuronalt underhåll och lärande och minne. Att förstå ALA: s exakta roller i neurologiska störningar kommer att ge grunden för utvecklingen av nya terapier för patienter och familjer som kan förstöras av dessa störningar.
1. Introduktion
kostmetoder för strokeprevention och rehabilitering lovar att förbättra resultaten hos personer med risk för stroke och de som har haft stroke . Även om det finns riklig litteratur som kopplar minskning av strokesrisk till vissa kostelement och ökning av strokesrisk till andra vissa kostkomponenter, finns det en brist på kliniska prövningsdata för att rikta allmänheten och kliniker inom detta viktiga område av kliniskt behov. Föreningar med pleiotropa effekter som syftar till att minska infarktstorleken med en eller flera mekanismer och förbättra resultatet skulle vara fördelaktigt för att minska de förödande effekterna av stroke på patienter och deras familjer . En förening som har visat sig utöva neuroprotektiva, antiinflammatoriska och antidepressiva egenskaper är Audi-linolensyra (ala), en 18-kol, essentiell omega-3 fleromättad fettsyra (PUFA) (Figur 1). I den här översynen diskuterar vi positiva effekter av citron-linolensyra och kliniskt relevanta data som tyder på att ytterligare undersökning av denna dietkomponent kan vara användbar vid förebyggande och återhämtning av stroke.
Omega-3 fettsyror krävs för normal hälsa, särskilt för hjärnans utveckling och funktion . Tidigare arbete har visat att en skaldjursrik diet var förknippad med låga nivåer av kranskärlssjukdom och autoimmuna störningar i Grönlands Eskimos som i allmänhet har tillskrivits intaget av eikosapentaensyra (EPA) och docosahexaensyra . En förändring i kosten under det senaste århundradet mot ett högre totalt fett-och mättat fettinnehåll och en stillasittande livsstil har förknippats med en ökning av förekomsten av kroniska störningar som högt blodtryck, diabetes och ateroskleros, som alla är riskfaktorer för stroke eller riskmarkörer. Dessutom konsumeras omega-6-fettsyror på en högre nivå jämfört med omega-3-fettsyror i en vanlig västerländsk diet och de har varit inblandade i koronar aterogenes . Skillnaden mellan de två typerna av PUFA understryks av det faktum att ett högre förhållande omega-6-fettsyror (linolsyra) till omega-3-fettsyror (alfa-linolensyra) ökar trombocytaggregationen , är protrombotisk och ökar vasokonstriktion . Dessa effekter beror förmodligen, åtminstone delvis, på att vara integrerade komponenter i cellmembranet . En stor mängd bevis från experimentell, klinisk och epidemiologisk forskning rapporterar en hjärtskyddande roll av långkedjiga omega-3-fettsyror EPA och DHA härledda främst från fet fisk. Medan prospektiva observationskohortundersökningar visade att konsumtion av fet fisk två gånger eller mer i veckan signifikant sänker risken för kardiovaskulär död , resultaten från randomiserade kliniska prövningar som undersökte effekterna av fiskolja tillskott på kardiovaskulär sjukdom sjuklighet och dödlighet i sekundära förebyggande inställningar var inkonsekvent. Fjorton randomiserade kliniska prövningar utvärderades av både Messori et al. och Kwak et al. . Dessa två grupper antog olika statistiska metoder, men fann inte heller en fördel förknippad med omega-3-fettsyratillskott jämfört med placebo . Viktigt är dock att de 14 randomiserade kliniska prövningarna hittills rapporterats har varit små och kortvariga studier som inte var specifikt utformade för att utvärdera CVD-slutpunkter och, observera, de 2 stora öppna studierna som rapporterar en fördel med omega-3-tillskott uteslutits från deras analys. I väntan på mer definitiva resultat som inkluderar en standardiserad dos och en formulering som maximerar biotillgängligheten, har American Heart Association släppt kostriktlinjer som rekommenderar intag av fet fisk två gånger i veckan, vilket understryker uppfattningen att en kardioprotektiv diet måste vara rik på omega-3 fettsyror . Det finns omfattande litteratur om effekterna av EPA och DHA i hjärt-kärlsjukdom jämfört med Javi-linolensyra, föregångaren till EPA och DHA (se och referenserna däri).
2. Kardiovaskulär sjukdom (CVD) och Javi-linolensyra
i avsaknad av definitiva bevis innebär flera källor snarare än direkt att det höga förhållandet omega-6/omega-3 som utgör den typiska västerländska kosten kan främja patogenesen av många sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdom, cancer, inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Det är därför en allmänt tro på att återställa balansen omega-6/omega-3 till ett förhållande av 5 : 1 är viktigt, men denna ”ratio teori” förblir kontroversiell. Faktum är att ett högt omega-6-intag kanske inte är karakteristiskt för många västländer och ett fokus på omega-6/omega-3-förhållanderisken avleder uppmärksamheten från att helt enkelt öka det absoluta intaget av omega-3-fettsyror, som ensam har visat sig ha fördelaktiga effekter, särskilt på kardiovaskulär hälsa . Intressant nog främjades endast det dagliga intaget av EPA och DHA medan den absoluta och relativa förändringen av omega-6 / omega-3 i maten mellan den sena paleolitiska perioden och den nuvarande amerikanska västerländska kosten verkar huvudsakligen medierad av den uttalade förändringen i linolensyran (LA): förhållandet mellan kost och linolensyra (Ala). Detta påpekar att vikten av ALA som en särskilt bioaktiv komponent från vegetabilisk matkälla har underskattats, särskilt för att människor, som alla däggdjur, inte kan syntetisera Javi-linolensyra (t.ex. har vi inte enzymerna för de novo-syntes. ALA måste därför erhållas från kosten och utmärkta källor till ALA inkluderar rapsfrö och valnötter . Faktum är att intresset för omega-3 i CVD huvudsakligen har fokuserat på EPA och DHA snarare än ALA eftersom Ala biokonversion till EPA och DHA är minimal och därför kan en diet rik på ala inte uppfylla DHA-kraven (för granskning ). Eftersom en mängd olika skyddsmekanismer tillskrivs direkt till DHA (för granskning), har kosttillskott med höga nivåer av ALA sett lite intresse jämfört med tillskott med förformad EPA eller DHA. Detta kan ha varit ett olyckligt resultat med tanke på det växande beviset att kost ALA också kan skydda mot CVD.
För det första har ALA-berikade dieter i vissa djurstudier visat sig påverka koncentrationen av lipoprotein i plasma. Denna förmåga att minska lågdensitetslipoprotein (LDL) kan vara av betydelse eftersom ökade nivåer av LDL i plasma är slående korrelerade med risken för att utveckla ateroskleros och CHD. Tyvärr har denna plasmatiska LDL-reduktion inte hittats i studier på människor, även om konsumtion av ALA-berikade källor påverkade LDL-innehållet i Ala, EPA och DHA som ökades . För det andra har konsumtion av ALA-berikade källor och fiskoljor rik på EPA/DHA liknande antiarytmiska egenskaper , som är kända för att minska den mänskliga risken för hjärtinfarkt och dödlig ischemisk hjärtsjukdom. Ändå har slutsatsen av prospektiva kohortstudier att kost ALA är fördelaktigt mot CVD nyligen utmanats av en metaanalys som slutsatsen att ökande ALA-intag endast kan ge blygsam hjärtskydd . Förutom modifieringen av joniska kanaler strömmar inducerade genom införlivandet av dessa fleromättade fettsyror i kardiomyocytmembranet fosfolipid dubbelskikt, vilket kan redogöra för de antiarytmiska effekterna, omega-3 PUFA är paradoxala antioxidant och antiinflammatoriska föreningar och kan därför indirekt minska oxidation och inflammation associerad med CVD . En diet rik på ALA minskar proinflammatoriska cytokiner som i sin tur är relaterad till omega-6 / omega-3-förhållandet (dvs ett lägre förhållande minskar proinflammatoriska mediatorer ; inflammation anses spela en viktig roll vid ateroskleros, en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och stroke ). I en ny studie har de Goede och kollegor undersökt den 10-åriga förekomsten av CHD och stroke i förhållande till ALA-intag i en holländsk befolkningsbaserad kohort på över 20 000 vuxna. Medan ingen koppling mellan ALA-intag och incident koronar hjärtsjukdom observerades, visade deras studie att ALA-intag sänkte risken för stroke. Jämfört med en eskimopopulation där omega-6/omega-3–förhållandet är 1, är förhållandet mellan en typisk västerländsk diet 10/1-25/1 . Således kan ökning av intaget av ALA vara fördelaktigt för att minska strokesrisken.
3. Stroke och ACI-linolensyra
en typisk västerländsk diet är allvarligt bristfällig i omega-3-fettsyror och detta kan höja risken för stroke . Under en ischemisk stroke är glutamat excitotoxicitet genom överaktivering av N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorer den viktigaste mekanismen för neuronal celldöd inom kärnan och omgivande ischemiskt område som kallas penumbra. Neuronal nekros driven av glutamat excitotoxicitet uppträder inom några minuter till timmar efter cerebral ischemi. Detta skapar ett extremt reducerat tidsfönster för intervention för administrering av terapier som syftar till att hämma glutamatmedierade celldödsvägar . Denna tidsbegränsning av akut neuroprotektion kommer troligen att vara svår att uppnå i klinisk praxis och uppmärksamma vikten av förebyggande. Den gemensamma synen på förebyggande av riskfaktorerna är att minska förekomsten av stroke. Ändå är ett framväxande koncept inom området att näringsfaktorer kan utöva en skyddande roll mot strokeinducerad skada, ett studieområde av potentiellt stor relevans men fortfarande dåligt adresserat (se ).
det finns en hel del bevis för att ALA är ett potent neuroprotektivt medel mot fokal och global ischemi i djurmodeller . Samma mekanism verkar ligga till grund för kliniska fynd, där serumnivåerna av ALA hos vuxna män oberoende associerades med en minskning av strokesrisken med 37%. Också ju högre intag av Javi-linolensyra, desto lägre prevalens av en karotidplack och liknande resultat rapporterades hos möss . Ala aktiverar en neuronal bakgrundsrektifierande kaliumkanal som leder till membranhyperpolarisering vilket i sin tur ökar magnesiumblocket i kalciumkanalen associerad med NMDA-receptorer som spelar en dominerande roll vid förmedling av glutamatmedierad excitotoxisk neuronal celldöd . I denna gnagarmodell av global ischemi där hippocampal pyramidal neuronal död huvudsakligen drivs av glutamat excitotoxicitet, fann vi att ALA utövade en djup skyddande effekt som var mer uttalad och reproducerbar än med EPA och DHA . Ytterligare studier på gnagare avslöjade en viktig roll för transkriptionsfaktorn, kärnfaktor kappaB, i Ala: s förmåga att skydda neuroner mot ischemi och att inducera tolerans , ett fenomen där neuroner blir resistenta mot en stressig miljö som ischemi . ALA visade sig öka nivåerna av hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF), ett brett distribuerat protein som i hjärnan utför olika funktioner, inklusive neuronalt underhåll, inlärning och minne, neuronal överlevnad och neurogenes . Andra proteiner, såsom HSP70 , ett värmechockprotein, som fungerar som ett proteinkaperon, har också roller för att reglera programmerad celldöd (dvs apoptos) . Även om vissa funktioner är kända, är de exakta mekanismerna genom vilka ozi-linolensyra utövar sina pleiotropa egenskaper i hjärnan fortfarande inte tydliga. Omega – 3-fettsyror verkar via flera mekanismer, såsom genom förändring av plasmamembranfluiditet, lipidflottor och signaltransduktionsmekanismer utöver effekter på genuttryck . Avgränsning av ALA-medierade mekanismer kan öka antalet cellulära och molekylära mål som leder till ökad terapeutisk effekt.
4. Stroke och Hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF)
av de kända genmålen för ALA visar BDNF löfte som en terapi för stroke. I många studier har BDNF visat sig minska infarktstorleken och förbättra resultatet (se och referenserna däri) medan blockering av endogen BDNF förvärrar ischemi . Administrering av BDNF via den intravenösa vägen såväl som den intracerebroventrikulära vägen minskade infarktstorleken och förbättrade resultatet i den övergående Mellersta hjärnartär ocklusionsmodellen av stroke . Men hos människor gör förväntade farmakokinetiska utmaningar det svårt att utveckla BDNF själv som en terapi till kliniken . Detta problem skapar emellertid möjligheter att upptäcka föreningar som ökar endogent uttryck av BDNF i hjärnan. För detta ändamål ökar kronisk Ala-behandling BDNF mRNA och proteinnivåer i cortex och hippocampus (Figur 2), två hjärnregioner som är mottagliga för ischemi men är också involverade i plasticitetsrespons. ALA ökar neurogenes, synaptogenes och synaptisk funktion i gnagarehjärnan . Förmågan att öka neurogenes i hjärnan är kritisk eftersom det har visats att neurala stamceller förbättrar neurologisk funktion vid stroke . Neurala stamceller kan modulera den ischemiska miljön via uppreglering av överlevnadsfrämjande/neurotrofiska faktorer såsom BDNF och/eller genom att återställa neurotransmittorfunktionen genom att integrera i befintliga nätverk och förbättra nätverkskretsar. Sammantaget indikerar dessa fynd att ALA inducerar tolerans och minskar infarktstorleken i djurmodeller av stroke. ALA visade sig också utöva antidepressiv aktivitet och öka BDNF-mRNA och proteinnivåer i hjärnan vilket i sin tur sannolikt stimulerar neurogenes, synaptogenes och synaptisk funktion. Fördelen mellan intag av ALA och minskningen av strokerisken hos människor, de väsentliga bevisen för att ALA minskar infarktstorleken, förbättrar resultat och överlevnad i djurmodeller och det faktum att ALA uppvisar en bred säkerhetsmarginal ger en stark motivering för den systematiska studien av ALA-administrering vid stroke.
5. Stroke, Depression, ALA och BDNF
Poststroke depression är en vanlig förekomst och kan påverka resultatet efter stroke negativt . Stroke och depression är komplexa och mångfacetterade sjukdomar men båda störningarna har vanliga patologiska substrat som kan riktas mot terapeutisk intervention. Till exempel finns det växande bevis för att neuroplasticitet spelar en avgörande roll i båda patologierna. Följaktligen kan föreningar som ökar neuroplasticiteten i hjärnan förbättra eller förhindra en infarkt och minska nedströms konsekvenser såsom poststroke depression.
en longitudinell studie av 50 000 kvinnor fann att ökat intag av ALA minskade depressivt symptom . Tidigare studier visade liknande resultat . Hos normala möss utövade Ala-behandling (ges intravenöst eller i kosten) en antidepressiv effekt. Denna effekt var associerad med ökad synaptogenes och en ökning av BDNF-mRNA-nivåer i hjärnan (Figur 3; ). Bevis har visat att antidepressiva läkemedel förbättrar aktiveringen av TrkB-receptorer, den högaffinitetsreceptor som binder BDNF och är en viktig händelse för att utöva antidepressiva egenskaper ; BDNF har varit inblandad i att förmedla de antidepressiva effekterna i hjärnan .
6. Slutsats
i likhet med flera andra grupper har vi visat den breda neuroprotektiva och neuroplastiska potentialen hos omega-3-injektion i djurmodeller av neurodegenerativa tillstånd, inklusive akuta neurologiska skador som stroke och ryggmärgsskada (för granskning, se . Dessutom har intravenös perfusion av omega—3—fettsyra-i form av 10% fiskoljeemulsion som kompletterar parenteral näring-visat sig förbättra organsviktsrelaterade resultat . Även om effekten av omega – 3-fettsyra intravenös tillskott i mänskliga neurologiska tillstånd inte har tagits upp, är det frestande att spekulera i att detta tillvägagångssätt kan erbjuda betydande fördelar vid humana ischemiska tillstånd. När det gäller omega-3-konsumtion uppfyller en maximal dos på 3 g/dag långkedjig omega-3 den allmänt erkända som Säker status i USA och den franska rekommendationen att inte överskrida mer än 15 gånger det dagliga rekommenderade intaget . Därför tror vi att de konventionella rekommendationerna av omega-3 i en dos av 1 g/dag ALA, eller 0,750–1 g/dag EPA + DHA, mot bakgrund av de för närvarande tillgängliga uppgifterna kan erbjuda terapeutisk fördel hos patienter med risk för hjärt-kärlsjukdomar. Det är också anmärkningsvärt att dessa doser är utan negativa effekter. Allmän enighet om vikten av att äta för hälsan kan bli ett särskilt åtagande för förebyggande, återhämtning och rehabilitering från stroke. Hälsosam kost efter stroke kan vara viktigt för återhämtning men ytterligare formella tester behövs, eftersom det kan vara att förbättra resultatet och minska återkommande. Att välja hälsosam mat kan vara en utmaning som ligger till grund för vikten av att identifiera naturliga produkter med hälsofördelar, som ALA som är en icke-proprietär, naturligt förekommande omega-3-fettsyra som finns i livsmedel. ALA har antiinflammatoriska och andra potentiella fördelaktiga egenskaper och kan, baserat på vikten av tillgängliga data, minska strokesrisk, storlek och/eller konsekvenser. Källor till Javi-linolensyra inkluderar men är inte begränsade till linfrö, rapsfrö och valnötter. ALA tolereras väl och kan kompletteras i kosten i en mängd olika matkällor inklusive muffins. De potentiella fördelarna med ALA stöds av både djurstudier och humana observationsepidemiologiska studier. Kliniska prövningar i tidig fas som utvärderar Javi-linolensyra är motiverade, och om dessa indikerar nytta, bör större studier av detta medel i strokeprevention följa.
intressekonflikt
författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av detta dokument.
erkännanden
detta arbete stöddes av Försvarshotreduceringsbyrån Grant nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 och CBM.NEURO.01.10.US.019 och av CNRS och St Hubert och Fondation pour la Recherche m Asicdicale Grant no. DRM20101220421 till Nicolas Blondeau. Författarna tackar Dr. Catherine Heurteaux för många hjälpsamma diskussioner och alla deras tidigare och nuvarande teammedlemmar och medarbetare som har bidragit till data och diskussion i översynen.
Leave a Reply