introduktion

sköldkörtelsjukdom och dess komplikationer har erkänts som en av de viktigaste ekonomiska bördan och sociala frågorna över hela världen, särskilt i utvecklingsländer. Pretibialt myxedem (PTM; även kallad sköldkörteldermopati, lokaliserat myxedem eller infiltrativ dermopati) är en sällsynt manifestation av autoimmun sköldkörtelsjukdom. Det är vanligt vid Graves sjukdom (GD) med en förekomst av 0,5% -4,3%,1 en orsak till hypertyreoidism. GD kännetecknas av tre huvudsakliga specifika extratyroidala manifestationer: PTM, Graves oftalmopati (GO) och sköldkörtel akropaki.2,3 PTM förekommer också hos patienter med primär hypotyreos och Hashimotos tyreoidit (HT). Intressant har PTM rapporterats, men mycket sällan, hos patienter utan tidigare eller nuvarande sköldkörteldysfunktion. 4,5 PTM är en form av diffus mucinos där det finns en ackumulering av överskott av glykosaminoglykaner i hudens dermis och subkutis. Glykosaminoglykaner, även kallade mukopolysackarider, är komplexa kolhydrater som är viktiga för vävnadshydrering och smörjning. Den huvudsakliga glykosaminoglykan i pretibialt myxedem är hyaluronsyra, som tillverkas av celler som kallas fibroblaster. De vanligaste nuvarande lesionerna av PTM är icke-pitting ödem och plackformer. Nodulär pretibial dermopati och elefantiasformer förekommer vanligtvis i allvarliga fall.6,7

det vanliga kliniska symptomet och tecknet på PTM är invasiv hudskada på skenbenen (pretibiala områden), akrotarsium och tå. PTM har också rapporterats, men mycket mindre än, att inträffa på de övre extremiteterna, särskilt i områden som utsätts för upprepade trauma, kirurgiska ärr, vaccinationsställen, och bränna ärr.8-10 dessutom har skinknudlar och ureteralt myxedem rapporterats hos patienter med GD.11,12 PTM-patienter med milt tillstånd är vanligtvis asymptomatiska, men allvarliga fall kan orsaka funktionella problem som svårigheter att klä sig och bära strumpor och skor. Endast få patienter kan ha smärtsamma, pruritiska och hyperpigmenteringsförhållanden.6,13 i vissa fall har infångningsneuropati och till och med fotfall rapporterats.14 Det är fantastiskt att PTM kan maskeras som ett venöst bensår så att PTM är underkänt eftersom båda har en liknande klinisk presentation.15 under tiden kan det hos äldre patienter med svåra tillstånd och samtidig sjukdom påverka kroppsbalansen eller till och med ambulatorisk funktion.16 livskvalitet för involverade patienter påverkas uppenbarligen, och terapeutiskt tillvägagångssätt är nödvändigt och brådskande.4,5,13,17,18

ett stort antal terapeutiska tillvägagångssätt har föreslagits för att förhindra processer av PTM och lindra de kliniska symptomen. Kompressionstrumpor och intermittent pump har använts för patienter med lymfödem.6,19 komplett dekompressiv fysioterapi och graderad kompressionsbandage kan också vara till nytta i svåra fall som elefantiasformer.6,20 kirurgisk excision rekommenderades inte på grund av risken för kirurgisk traumarelaterad förvärring.6 plasmaferes och cytotoxisk terapi har testats, men effekten av dessa terapier i PTM är inte tydlig. Systemisk kortikosteroidanvändning bör undvikas på grund av oönskade biverkningar, utom I GO. Intralesional eller topisk kortikosteroidbehandling är för närvarande den huvudsakliga terapeutiska metoden vid behandling av PTM.21,22 tidig administrering av kortikosteroid kan förhindra sekundära processer såsom fibros och lymfatisk obstruktion.23,24 extern applicering av fluocinolonacetonid, klobetasolpropionat och triamcinolonkräm kan vara till hjälp.3,6 Intralesionala multipla injektioner av en lösning av dexametason, lidokain och saltlösning rapporteras också resultera i signifikanta upplösningar.19,25 även om lokal kortikosteroidbehandling har en viss botande effekt på behandling av PTM, är den dåliga svarsfrekvensen, hög återfallsfrekvens och dess biverkningar fortfarande stora problem.19,24 därför var nyckeln till behandling av PTM hur man väljer en lämplig glukokortikoid för att öka den terapeutiska effekten och förhindra återfall. I den aktuella studien applicerades sammansatt betametason med intralesional injektion hos PTM-patienter för att certifiera remissionsfrekvensen och återfallsfrekvensen.

försökspersoner och metoder

patienter

totalt 32 patienter med PTM (12 män och 20 kvinnor) rekryterades slumpmässigt i studien. Medelåldern för patienterna var 50 år (intervall 18-70 år). GD diagnostiserades hos 20 av 32 patienter med en genomsnittlig varaktighet på 3.5 år och den genomsnittliga varaktigheten av PTM var 2,0 år; fem patienter hade efterbehandling av GD med radioaktivt jod, fyra hade HT, två hade primär hypotyreoidism och två hade eutyreoidism. Det fanns 18 fall med diffus PTM, 9 med nodulärt eller plackliknande myxedem och 13 med elefantiasis. Totalt diagnostiserades 30 av 32 patienter med GO. Hos 25 patienter bekräftades GO genom hudbiopsi. Denna studie genomfördes från januari 2008 till augusti 2016 och godkändes av institutional review board of Southwest Hospital. Alla ämnen gav skriftligt informerat samtycke.

metoder

grundbehandling

baserat på sköldkörtelfunktion administrerades patienter med hypertyreoidism med antityroidmedel (n=20), de med hypotyreoidism med oral levotyroxin (LT4) ersättning (n=8) och de med eutyreoidism utan terapi (n=1). Patienter med svampinfektion behandlades med antifungala medel för extern applicering.

topisk terapi

hudskadorna desinficerades regelbundet. Totalt blandades 1 mL sammansatt betametason (betametasonnatriumfosfat 2 mg och betametasondipropionat 5 mg, Diprospan, Schering-plog) tillräckligt i en 1:5-spädning med 5 mL 5% lidokain i en 10 mL spruta. Multipoint intralesional injektion utfördes med 0,1-0,5 mL förblandad lösning i hudskadorna med en nål 0,5 mm i diameter. Kompressionshemostas med aseptiska bomullspinnar applicerades efter injektionsbehandling. Alla hudskador utfördes med samma metod med upprepade intervall på 1 cm. Lösningen injicerades i mitten av knölar för nodulärt myxedem och fläktformad injektion utfördes i stora knölar. Det behandlade området täcktes med en steril dyna i 2 eller 3 dagar efter injektion för att undvika infektion (figurerna 1 och 2).

Figur 1 nodulär PTM-behandling med sammansatt betametason. anmärkningar: (a) nodulär PTM före behandling, (B) intralesional med sammansatt betametason, (C) nodulär PTM fullständig remission. förkortning: PTM, pretibial myxedema.

effektutvärdering och uppföljning

enligt förändringarna av PTM efter behandling definierar vi effekt baserat på följande tre ändringspunkter: 1) fullständig remission: ödemet sjönk helt; 2) effektiv: nodul minskad eller partiell remission; och 3) ineffektiv: ödemområdet minskade inte eller försämrades till och med. Ett semimonthly returbesök hände vid de första 3 månaderna och månadsvis då. Förändringarna i hudskador observerades när patienter deltog i kliniken och en repetitiv dos gavs till dem som hade ofullständig remission varje gång. Uppföljningen avslutades tills PTM var helt avtagit eller efter en behandlingsperiod på 2 år.

resultat

alla 32 fall hade fullständig remission efter olika frekvenser av läkemedelsadministration: 7 (21, 7%) fall upplevde fullständig remission och 17 (53, 1%) fall hade effektivitet efter första administreringen. Efter två gånger administrering hade 11 (34, 8%) fall fullständig remission och 7 hade effektivitet. Det fanns sex (17,4%) fall av fullständig överföring, och två fall hade effektivitet efter tre gånger administrering. Dessutom hade sex (17,4%) fall fullständig remission efter fyra gånger, en (4,3%) efter åtta gånger och en (4,3%) efter tio gånger (tabell 1). Med tanke på sjukdomsperioden upplevde 18 fall med <6 månader fullständig remission efter en 1 månaders behandling. I 12 fall vars sjukdomsvaraktighet var mellan 6 och 12 månader uppnåddes fullständig remission efter en 2-månaders behandling. Ett fall med PTM i 2 år hade en fullständig remission efter en 5-månaders behandling, och ett fall med 5 år behandlades i 7 månader (Tabell 2).

tabell 1 återhämtning av patienter efter behandling enligt administrerad frekvens OBS: ”– ” indikerar inga data tillgängliga vid tio gånger administrerad frekvens.

tabell 2 återhämtning av patienter efter behandling enligt sjukdomsdurationen

de vanligaste biverkningarna var smärta och blödning på injektionsstället under behandlingsprocessen av PTM. Dessa symtom kan lindra med komprimering av hemostas i några minuter och utan behov av ytterligare behandling. Ingen patient hade lokal infektion, ekchymos och hudatrofi i denna studie. Totalt hade 32 patienter en genomsnittlig uppföljningstid på 18 månader och 2 patienter förlorades. Totalt 25 patienter hade ingen återfall i ursprungliga hudskador och ingen systemisk biverkning inträffade. En patient med diffus PTM hade lokala hudskador återfall, medan hudskadorna försvann efter behandling två gånger igen. Två patienter med elefantiasis typ av PTM hade återfall. Deras hudskador försvann efter två och tre gånger injektion separat.

diskussion

som en av de specifika kliniska manifestationerna av dess komplikation vid autoimmun sköldkörtelsjukdom följer myxedema i nedre extremiteten vanligtvis med GD, HT och så vidare. De flesta av patienterna kan ha milda symtom, men ett allvarligt tillstånd kan allvarligt påverka livskvaliteten. Vissa patienter hade klåda och hyperpigmentering. Stor och bred spridning myxedema knöl kan påverka på foten bär och utsikter. Det kan också orsaka ett dåligt självförtroende och till och med en allvarlig psykisk sjukdom. Därför skulle en mindre skadlig terapi vara avgörande för att lindra den. Även om lokal immunregleringsterapi har rapporterats som en viktig och effektiv terapeutisk metod i myxedema nodul, var dåligt svar och hög återfallsfrekvens fortfarande stora problem. Därför var nyckeln till behandling av myxedema nodul hur man väljer glukokortikoid korrekt för att öka behandlingseffekten och förhindra återfall. Tidigare studier har visat att långverkande glukokortikoid, Dexametason och triamcinolonacetonid hade en idealisk effekt på att lindra myxedema nodul men hade ett nedslående återkommande problem. Tillvägagångssättet för behandling och läkemedel skulle direkt påverka sjukdomens effektivitet.26-28 enligt patogenes av sjukdom valde vi en kortverkande och långverkande förblandad glukokortikoidlösning i klinisk praxis och uppnådde en god klinisk nytta. Betametasondipropionat och betametasonnatriumfosfat kan ha en ”dubbel effekt” för PTM. Betametasondipropionat kan träda i kraft på kort tid efter intralesional injektion, medan betametasonnatriumfosfat absorberades långsamt med längre effektiv tid.

etiologin för PTM är fortfarande oklart hittills. Det anses allmänt som en autoimmun reaktion som dominerande orsakas av autoantikroppar.6,29 en hög koncentration av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) receptorantikroppar hittades hos patienter med PTM. Tyrotrofinreceptorn i hudskada kan attackeras av TSH-receptorantikroppen i kroppen och utlösa en autoimmun skada. Ett stort antal glykosaminoglykaner framställdes av fibroblast när det stimulerades genom aktivering av humoral immunitet och cellulärt immunitetssvar. Det regionala myxedemet utvecklades på grund av glykosaminoglykanavsättning i dermis och subkutis. Den immunsuppressiva effekten av långverkande glukokortikoid att den hade en viss botande effekt för att behandla PTM hade rapporterats, såsom lokal injektion av triamcinolonacetonid eller blockering.24,25,30 emellertid orsakade defekten av monokomponent effekten att vara långsam och instabil, liksom lätt att återfalla.30,31 därför hade föreningen betametason, en förblandad glukokortikoid av betametasonfosfatdinatrium och betametasondipropionat, använts för PTM i denna studie. Betametasonfosfatdinatrium kunde absorberas snabbt för dess goda löslighetsegenskaper, och plasmakoncentrationen skulle nå en topp vid 1 timme. Samtidigt löstes betametasondipropionat något och absorberades långsamt. Det trädde i kraft under en lång kontinuerlig tid på injektionsstället. Baserat på vår kliniska praxis visades det att sammansatt betametason med intralesional terapi hade ett snabbt effektivt, säkert och långtids verkande svar för PTM. Dessutom hade det nästan inga biverkningar och skador. De sannolika mekanismerna för sammansatt betametason är baserade på två punkter. Den första är lokal immunoregulatorisk terapi: genom att skapa en partiell hög koncentration av glukokortikoid, stannar blandningen membranets struktur, kontrollerar inflammation och minskar immunsvaret med direktkontakt och långsam infiltration. Det minskar också produktionen av hyaluronsyra och granuler i mastocyter. Således minskade avsättningen av mukopolysackarider och glykosaminaglykaner, och infiltrationen av fagocyter, plasmaceller och fibroblaster hämmades alla. Den andra är sammansatt betametason med en kortverkande och långverkande förblandad glukokortikoidlösning som har en dubbel effekt. Därför kan det snabbt ta och behålla sin botande effekt för PTM. Under tiden fann vi att klinisk effekt var relaterad till sjukdomsvaraktighet och intervall av hudskador. I denna studie återföll en patient med en sjukdomstid på 5 år och diffus typ av PTM och två patienter med elefantiasis typ av PTM. Det indikerade att PTM-patienter med kortare sjukdomsvaraktighet och mindre hudskador hade högre effektiv frekvens och lägre återfallsfrekvens. Därför är tidig diagnos och behandling mycket viktig för patientens prognos.

det finns några punkter för uppmärksamhet: först bör lösningen blandas tillräckligt före injektion. För det andra, för att undvika hudatrofi och bräcklighet, bör den totala lösningen inte vara överdriven och intervallavståndet bör räcka för varje injektion. För det tredje bör lämpliga djup av nålen införas övervägas baserat på lesionsstorlek. Absorptionen av flytande medicin skulle påverkas av om nålen var för djup eller för grund. Slutligen, som vi observerade, kan hudatrofi och hyperpigmentering förekomma i behandlade områden med atrofi av subkutan fettvävnad. Dimpling av lokala skador orsakades emellertid vanligtvis av hudbiopsi, inte genom lokal injektion.

Lokal immunoregulatorisk behandling av sammansatt betametason med intralesional injektion var en praktisk, genomförbar och säker behandlingsmetod för patienter med PTM. Det bör dock också uppmärksammas om det är nödvändigt med kombinationsterapi, eftersom PTM är en systemisk autoimmun sjukdom. Under tiden måste vissa studiebegränsningar beaktas. För det första är den aktuella studien en observationsstudie. Därför är en randomiserad kontrollerad studie nödvändig för att ytterligare verifiera klinisk nytta i framtiden. För det andra är det en fallserie studie; ett stort antal ämnen bör registreras i framtida studier. Några av nya tillvägagångssätt har rapporterats tidigare, inklusive intravenös högdos kortikosteroidbehandling, immunsuppressiva medel (såsom cyklofosfamid), immunmodulatorer (såsom immunoglobulin och oktreotid), 32 eller nya läkemedel (rituximab och plasmaferes).33 därför återstår det att certifieras den kliniska nyttan av sammansatt betametason med ytterligare kliniska och grundläggande experimentella studier i framtiden.

bekräftelse

projektet stöds av Chongqing medical program för odling av avancerade talangreserver för Wuquan deng.

Disclosure

författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.