trots framsteg inom teknik och många kliniska prövningar är valet av vilken revaskulariseringsstrategi som är bäst för patienter med vänster främre fallande kranskärlssjukdom (LAD) fortfarande kontroversiell. Bypass-kirurgi ger mest nytta hos patienter med proximala LAD-stenoser som får arteriell revaskularisering med en bröstartärledning.1-5 perkutan intervention har misslyckats med att matcha resultaten som erhållits med bypassoperation, främst på grund av betydande krav på upprepade revaskulariseringsförfaranden på grund av restenos.6-8 nyligen har sirolimus-eluerande stenter visat sig dramatiskt minska restenos.9,10 denna minskning av restenos kan ha minskat ”reintervention gap” tillräckligt för att eliminera den stora fördelen med bypassoperation för behandling av LAD-sjukdom. Syftet med denna studie var att bestämma det kliniska resultatet efter perkutan intervention av LAD med sirolimus-eluerande stenter.

metoder

studiedesign och Patientberättigande

denna analys bestod av patienter från en studie av Sirolimus-Eluerande Ballongutvidgbara stenter vid behandling av patienter med de novo-infödda Kranskärlskador (Sirius-studien).10 kort sagt var SIRIUS En randomiserad, dubbelblind studie utförd på 53 undersökningsplatser och följde Helsingforsdeklarationen om undersökning hos människor. Det godkändes av US Food and Drug Administration och Institutional Review Board vid varje deltagande centrum. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke.

patienter var berättigade om de hade en historia av stabil eller instabil angina och tecken på myokardiell ischemi. Dessutom var patienterna skyldiga att ha en enda de novo-målskada i en infödd kransartär med 51% till 99% diameterstenos och med 15 till 30 mm i längd (visuella angiografiska uppskattningar). Patienter uteslöts för nyligen genomgången hjärtinfarkt (inom 48 timmar), vänster ventrikulär ejektionsfraktion <25%, eller målskador på vänster Huvud -, ostial-eller bifurkationsplats. Trombotiska och allvarligt förkalkade lesioner utesluts också. Patienter kunde inte ha haft behandling av icke-target-lesioner i samma eller olika kranskärlskärl under indexproceduren.

kvalificerade patienter randomiserades på ett 1: 1 dubbelblind sätt till antingen sirolimus-eluerande eller standardstentar (Bx Velocity, Cordis Corp) med hjälp av ett interaktivt röst randomiseringssystem.

Koronarstentprocedur

alla patienter fick en laddningsdos på 300 till 375 mg klopidogrel och därefter 75 mg/d i 3 månader utöver 325 mg / d aspirin. Lesioner behandlades med användning av standardinterventionella tekniker. Ballongfördilation fick mandat före stentplacering. Stentuppdraget förblindades för både läkaren och patienten. Sirolimus-eluering och standardstentar fanns i 8-och 18 mm längder och i 2,5 -, 3,0-och 3,5 mm diametrar. De var identiska i utseende. Den sirolimus-eluerande stenten innehöll 140 CG sirolimus per kvadratcentimeter stentyta inom en 5-till 10-CGM-tjock sampolymermatris utformad för att frigöra 80% av den totala sirolimus-dosen på 30 dagar. Postdilation tilläts optimera angiografisk distribution. Under proceduren administrerades intravenösa heparinbolus. Användningen av intravenösa glykoprotein IIb/IIIa-hämmare var enligt operatörens bedömning.

datainsamling, uppföljning och Kärnlaboratorieanalyser

klinisk uppföljning erhölls hos alla patienter vid 30, 90, 180, 270 och 360 dagar. Alla data skickades till ett datakoordineringscenter (CDAC/Harvard Clinical Research Institute, Harvard Medical School). Alla kliniska slutpunkter bedömdes av en oberoende och blind Clinical Events Committee. En separat Datasäkerhetsövervakningsnämnd granskade alla data regelbundet för att identifiera potentiella säkerhetsproblem.

Koronarangiogram erhölls vid baslinjen och vid slutförandet av stentproceduren. Av patienter med LAD-lesioner fanns det 178 patienter i barmetallarmen och 175 patienter i sirolimus stentarm som tilldelades mandatangiografisk uppföljning vid 240 dagar. Angiogram analyserades vid angiografiskt kärnlaboratorium (Brigham och Women ’ s Angiographic Core Laboratory) med hjälp av ett datorbaserat system (Medis). Den proximala LAD definierades som fartyget mellan circumflex start och den första stora septal eller diagonal gren. Kvantitativa angiografiska mätningar av målskadorna gjordes vid” in-stent ” – zonen (endast det stentade segmentet) och vid ”in-segment” – zonen (det stentade segmentet såväl som marginalerna 5 mm proximala och distala till stenten). Binär restenos definierades som en>50% diameterstenos av målskadorna. Sen lumenförlust definierades som skillnaden mellan minsta lumendiameter vid slutförandet av stentproceduren och under uppföljning.

intravaskulära ultraljudsundersökningar utfördes i en undergrupp av 125 på varandra följande patienter från 17 undersökande platser under indexproceduren och igen under den 8-månaders angiografiska uppföljningen. Kvantitativa bestämningar av kärl -, stent-och lumenområden och volymer gjordes av det intravaskulära ultraljudskärnlaboratoriet (kardiovaskulärt Kärnanalyslaboratorium).

studiens slutpunkter

den primära slutpunkten var målkärlsvikt, definierat som hjärtdöd, Q-våg och icke–Q-våg myokardinfarkt eller målkärlsrevaskularisering (CABG eller upprepad PTCA) vid 360 dagar. Sekundära kliniska slutpunkter inkluderade dödlighet av alla orsaker, revaskularisering av målskador (TLR) (kliniskt driven CABG eller upprepad PTCA på grund av restenos eller stängning av målskadorna) och stenttrombos. Alla större biverkningar (MACE) bestämdes för sjukhus, utanför sjukhus och kumulativa i 360 dagar efter stentplacering. MACE definierades som dödsorsak, hjärtinfarkt och TLR.

statistisk analys

behandlingsgruppskillnaderna utvärderades med studentens t-test för kontinuerliga variabler, och audi2 eller Fishers exakta test (i förekommande fall) för binära slutpunkter. Flera linjära och logistiska regressionsanalyser utfördes också.

förekomsten av händelsefritt målfartygssvikt under 360-dagars uppföljningsperiod analyserades med användning av Kaplan-Meier-tomter med log-rank-testet. Alla statistiska analyser utfördes med SAS-systemet (version 8e) och rapporterade sannolikhetsvärden var 2-sidiga.

resultat

Mellan februari 2001 och augusti 2001 tilldelades 459 patienter med LAD-lesioner slumpmässigt för att få antingen sirolimus-eluerande stentar (234 patienter) eller standardmetallstentar (225 patienter). Kliniska och lesionsegenskaper presenteras i Tabell 1. Grupperna var väl matchade, utan signifikanta skillnader i hjärtriskfaktorer, angina klass, lesionsfördelning eller lesionskomplexitet. Totalt sett 72.3% av patienterna var män, med en medelålder på 61,3 år. Förekomsten av hyperlipidemi, hypertoni och diabetes var 71,2%, 64,4% respektive 25,1%. Majoriteten av lesionerna var tubulära typ B-lesioner (69,7%) med en genomsnittlig diameter på 2,73 mm och en genomsnittlig längd på 14,0 mm. Det fanns 29,3% av lesionerna i proximal LAD och 66,2% i mitten av LAD.

procedurella egenskaper

lesionerna i båda grupperna behandlades på liknande sätt. Stenting var framgångsrik hos alla patienter. Den genomsnittliga stentlängden var 20,7 mm, vilket gav ett stentlängd–till–lesion längdförhållande på 1,6 för båda grupperna. Glykoprotein IIb / IIIa-hämmare gavs till 64% av patienterna efter operatörens bedömning.

angiografiska resultat

angiografiska data vid 8 månader var tillgängliga för 84,0% (147/175) av patienterna i sirolimus stentarm och 83,7% (149/178) patienter i den nakna metallstentarmen som tilldelats manderad angiografisk uppföljning. Baslinjens lesionsdimensioner var likartade (Tabell 2). Postprocedure in-stent och in-segment minimal luminal diameter och procent diameter stenos var liknande vid baslinjen; men vid 8 månaders uppföljning gynnade resultaten signifikant sirolimus stent-patienterna (Figur 1). Sen förlust i stent (0,2 mot 1,04 mm) och i segment (0,26 mot 0,81 mm) var också signifikant lägre i sirolimus stentarm (P<0,001 för varje jämförelse).

univariat analys identifierade postprocedurreferensdiametern och postprocedure in-stent minimal luminal diameter som prediktorer för TLR och målfartygssvikt. Multivariat analys bekräftade att endast referenskärlets diameter efter proceduren var oberoende prediktiv för dessa kliniska slutpunkter (P=0,0005).

intravaskulär Ultraljudsutvärdering

intravaskulär ultraljudsdata vid 8 månader var tillgängliga för 79 av de 125 patienter som tilldelades den intravaskulära ultraljudskohorten (48 patienter i sirolimus-armen och 31 patienter i kontrollstentarmen). Intravaskulära ultraljudsindex vid baslinjen skilde sig inte mellan sirolimus-eluerande och kontrollstentar. Vid 8 månader var kärl-och stentvolymen likartade, men sirolimus-gruppen visade en ökning av genomsnittligt luminalområde (6, 8 mot 4, 7 mm2; P<0.001) och en minskning av området neointimal hyperplasi (0,5 mot 2,6 mm2) och volymen neointimal hyperplasi (2,8 mot 67 mm3) (P<0,001 för varje jämförelse).

kliniska resultat

även om händelser på sjukhus var likartade i båda grupperna var det en signifikant minskning av den kombinerade slutpunkten för dödsfall av alla orsaker, hjärtinfarkt och TLR (MACE) vid 1 år hos sirolimus stent-patienterna (9, 8% mot 24, 9%; relativ risk, 0, 39; 95% CI, 0, 26 till 0, 61; P<0,001; tabell 3). Minskningen i muskotblomma drevs främst av en signifikant minskning av TLR med 74% och en minskning av målkärlsvikt med 55% för patienter med sirolimus stent. Proximal LAD sirolimus-stentade patienter visade en liknande trend, med en 50% minskning av denna kombinerade slutpunkt för dödsfall av alla orsaker, hjärtinfarkt och TLR (MACE) jämfört med kontrollpatienter (10,4% mot 20,6%, P=NS). Kaplan-Meier händelsefri överlevnad visas i Figur 2.

diskussion

Vi fann att hos patienter med en enda LAD-stenos minskar implantation av sirolimus-eluerande stenter, jämfört med barmetallstentar, neointimal hyperplasi, angiografisk restenos och kliniska händelser vid 12 månader utan ytterligare biverkningar. Lesionstyperna och längderna som finns i denna studie är representativa för lesioner som finns i vardagen. Detta stöds av kontrollfri metallrestenos på 41%, vilket överensstämmer med angiografiska restenoshastigheter på 19% till 44% som finns i litteraturen om LAD-intervention.11-16 även om ostiala, multipla och bifurkationsskador uteslutits, är den 2% binära restenosfrekvensen som ses i vår studie fortfarande imponerande och kliniskt relevant.

vår studie fann också signifikant fördel i proximala LAD-lesioner, som är kända för att ha ökad risk för restenos.17-19 denna studie visade MACE-frekvenser på 9,8% för alla LAD-lesioner och 10.4% för proximala lad-lesioner trots binär restenos på 2% respektive 0%. Denna skillnad har också visats i andra läkemedelseluterande stentförsök. Även om vissa av dessa händelser kan bero på de novo-lesioner eller progressiv sjukdom, var den stora majoriteten i vår studie ett resultat av proximal restenos i segmentet, vilket sannolikt representerar en ”geografisk miss” mellan predilationsballongen och det stentade segmentet. Som sådan är det möjligt att bättre resultat kommer att uppnås i framtiden med mer exakt stentning, användning av längre stenter, användning av kortare ballonger och kanske användning av mindre predilation.

behandling av proximala LAD-stenoser är fortfarande kontroversiell. Tidigare försök som jämför isolerad bröstbypassoperation med ballongangioplastik har dokumenterat liknande överlevnadshastigheter men lägre återintervention som gynnar kirurgi.20,21 även om stentning har minskat behovet av upprepade procedurer, vilket minskar ”återinterventionsgapet” mellan perkutan och kirurgisk revaskularisering, har kirurgi fortsatt att visa ett minskat behov av upprepade procedurer.7,8

en nyligen genomförd studie randomiserade patienter med isolerad proximal LAD-stenos till barmetallstentning kontra minimalt invasiv inre bröstartärimplantation.12 rapporterade baslinjeegenskaper liknade de hos våra patienter (medelålder, 62 år; 29% diabetiker; Genomsnittlig utstötningsfraktion, 63%; och 60% typ B-lesioner). Stentpatienter fick i genomsnitt 15 mm stent och hade en referensdiameter på 3,03 mm. vid 6 månaders uppföljning hade patienter randomiserade till operation mindre behov av återintervention (8% mot 29%, P<0,003) men inga skillnader i död eller hjärtinfarkt. Deras kombinerade slutpunktshastighet för död, hjärtinfarkt och TLR på 15% för kirurgiska patienter jämförs positivt med vår sirolimus-behandlade proximala LAD-hastighet på 10,4%. Deras kirurgiskt behandlade TLR-hastighet på 8% liknar också vår TLR-hastighet på 9% (Tabell 4). Således kan sirolimus-eluerande stentar ha eliminerat ”återinterventionsgapet” mellan det kirurgiska och kateterbaserade ingreppet för isolerad proximal LAD-stenos. Huruvida dessa resultat kommer att dupliceras i randomiserade kliniska prövningar, hos patienter med multivesselsjukdom och över perioder längre än 1 år är okänt.

begränsningar

även om resultaten av denna undergruppsanalys överensstämmer med de övergripande resultaten från Sirius-studien och stöds av en hög grad av statistisk signifikans, var detta en retrospektiv studie. Användningen av mandatangiografisk uppföljning hos majoriteten av patienterna ökade sannolikt de kliniska slutpunkterna för TLR, revaskularisering av målkärl och målkärlsvikt genom att öka oddsen för revaskularisering för patienter med gränssymptom och måttlig angiografisk restenos. Generellt sett skulle denna bias påverka båda armarna i en rättegång lika. Men med tanke på att den nakna metallstentarmen hade mycket mer neointimal hyperplasi och därmed många fler borderline restenotiska lesioner, är det möjligt att det fanns mer angiografiskt driven revaskularisering i denna grupp än i sirolimus stentgruppen.

slutsatser

Vi har visat att LAD-intervention med sirolimus-eluerande stenter signifikant minskar angiografisk restenos och kliniska händelser jämfört med barmetallstenter. Den låga frekvensen av upprepad revaskularisering jämförs positivt med tidigare rapporter om patienter som genomgår bypassoperation för LAD-sjukdom. Sirolimus stentimplantation hos patienter med LAD-stenoser kan ge långsiktiga resultat som liknar dem vid bypassoperation.

fotnoter